妊娠合并肺癌的診治現(xiàn)狀

高 潘綜述，郭述良審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，重慶400016）

妊娠合并肺癌的診治現(xiàn)狀

高 潘綜述，郭述良△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，重慶400016）

妊娠并發(fā)癥； 肺腫瘤； 預(yù)后； 綜述

肺癌是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命，并帶來巨大社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共健康疾病。據(jù)2012年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)，男性和女性的肺癌發(fā)病率分別為惡性腫瘤發(fā)病率的第1位和第3位，且肺癌死亡率分別是男性和女性惡性腫瘤死亡率的第1位和第2位［1］。中國在過去30年內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢［2］。而妊娠合并惡性腫瘤的發(fā)病率較低，但其臨床癥狀不典型，早期誤診率較高，確診時(shí)多數(shù)已為晚期。此外，在妊娠合并肺癌的診治過程中需要同時(shí)顧及母兒的安危，臨床診治難度大、預(yù)后差。目前，國內(nèi)外臨床醫(yī)生對于妊娠合并肺癌的重視程度已逐漸提高，本研究就妊娠合并肺癌的診治現(xiàn)狀作一綜述。

1 妊娠合并肺癌的發(fā)病情況和危險(xiǎn)因素

妊娠合并惡性腫瘤的發(fā)病率約為1/1 000，其中以合并乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、白血病、卵巢癌較為常見［3］。盡管肺癌的發(fā)病率高，但其合并妊娠的病例仍較罕見。既往妊娠合并肺癌的文獻(xiàn)多以病例報(bào)道為主，暫無大樣本研究和相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查。2008、2010年統(tǒng)計(jì)的妊娠合并肺癌的病例分別為30例和44例［3-4］。

女性吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是男性吸煙者的2倍［5］。2008～2010年全球成人煙草調(diào)查發(fā)現(xiàn)，育齡期女性吸煙率為0.4%～30.8%，我國為1.5%，而14個(gè)國家的女性的二手煙暴露率為17.8%～72.3%，我國為65.1%［6］。年齡是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展，女性生育年齡推遲可能增加妊娠期肺癌的發(fā)病率。育齡期婦女的孕前檢查有一定的意義，而對于確診肺癌的婦女要明確是否懷孕。由于肺癌在治療期及治療結(jié)束后1～2年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，此期間應(yīng)避免妊娠。

2 妊娠合并肺癌的臨床癥狀

妊娠期女性處于特殊的生理狀態(tài)，可能掩蓋一部分肺癌的早期癥狀和體征。由于妊娠期導(dǎo)致機(jī)體耗氧量增加、膈肌抬高、肺通氣量增大等因素，約70%的女性在妊娠期感到不同程度的生理性呼吸困難［7］。此外，臨床醫(yī)生和患者往往更加關(guān)注胎兒而忽視了患者妊娠合并腫瘤的可能性。故將肺癌的早期癥狀如呼吸困難、咳嗽、胸痛、痰中帶血等歸因于感染［8］，而肺外癥狀如乏力、骨骼和肌肉關(guān)節(jié)疼痛、盜汗等則常常被認(rèn)為與妊娠期特殊的病理生理改變相關(guān)［4］。因而對于有呼吸道癥狀但對癥治療效果不佳的孕婦，若合并難以解釋的全身癥狀時(shí)，針對肺癌的篩查是需要考慮的。

3 妊娠合并肺癌的診斷

影像學(xué)的應(yīng)用在妊娠期受到了一定的限制，電離輻射可能造成流產(chǎn)、死產(chǎn)、先天畸形、生長發(fā)育遲緩并有潛在致癌作用。國際放射防護(hù)委員會認(rèn)為，放射診斷檢查如單張胸部X線片（＜0.01 mGy）、胸部CT（＜0.96 mGy）、腦部CT（＜0.005 mGy）的胎兒劑量最大值均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于妊娠期胎兒可以接受的電離輻射劑量（0.05 Gy）［9］。此外，在予以腹部輻射保護(hù)的前提下，遠(yuǎn)離胎兒的部位如胸部和頭部可以在妊娠期的任何時(shí)候進(jìn)行放射照相或者透視［9］。MRI和超聲檢查簡便安全、無輻射污染，可用于孕婦。對于評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查，如骨掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT檢查過程中使用的放射性物質(zhì)容易通過胎盤，故不能保證胎兒的相對安全。肺癌確診需要組織病理學(xué)檢查，包括CT/超聲引導(dǎo)下穿刺活檢、支氣管鏡檢查、淺表淋巴結(jié)活檢，基本可以安全進(jìn)行［10］。因此，上述檢查并不是妊娠期的禁忌證，對疑似肺癌的孕婦應(yīng)當(dāng)選擇相應(yīng)的診斷手段。

4 妊娠合并肺癌的治療

妊娠合并肺癌患者（包括母親和胎兒）治療的主要目標(biāo)是控制腫瘤進(jìn)展、延長生存期，并盡可能地保證胎兒生長發(fā)育成熟。具體方案的選擇應(yīng)當(dāng)在患者及其家屬知情同意的前提下，依據(jù)患者病理類型、臨床分期、胎兒孕周等情況制訂個(gè)體化的全身綜合性治療措施。

4.1 手術(shù)治療 胸部手術(shù)在妊娠期是相對安全的，Mazze等［11］在5 405例妊娠期全身麻醉下非產(chǎn)科手術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)并沒有增加先天畸形及死產(chǎn)的發(fā)生率，但低體質(zhì)量兒、早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩的發(fā)生率增加。Kim等［12］在1例ⅡB期孕婦妊娠24周時(shí)，成功行胸腔鏡右肺下葉切除術(shù)，術(shù)后隨訪10個(gè)月，腫瘤無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但是，據(jù)Azim等［4］統(tǒng)計(jì)，妊娠合并肺癌確診時(shí)為Ⅰ、Ⅱ期者不足5%。臨床上大多數(shù)孕婦因顧忌對胎兒的影響而將手術(shù)推遲至產(chǎn)后，繼而導(dǎo)致病情惡化甚至錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，對于少數(shù)有手術(shù)指征的病例，妊娠期手術(shù)是值得考慮的。

4.2 全身化療 化療藥物可通過胎盤并有潛在誘導(dǎo)突變和（或）致畸性，其毒性主要發(fā)生在影響胚胎形成的孕早期，而在孕中晚期化療是相對安全的［13］。多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案［3-4］，卡鉑的胎兒毒性較順鉑?。?4］，但順鉑有較低的血小板減少風(fēng)險(xiǎn)，可避免出血發(fā)生［15］。微管蛋白結(jié)合藥物如長春堿類和紫杉烷類在乳腺癌的妊娠期使用未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［16］?？勾x藥物及其類似物如吉西他濱和培美曲塞有高致畸風(fēng)險(xiǎn)性，不推薦妊娠期使用［17］。目前認(rèn)為，卡鉑聯(lián)合紫杉烷類或長春堿類是較為安全的方案。值得注意的是，孕期婦女藥物動力學(xué)改變可能導(dǎo)致化療藥物反應(yīng)不佳。Van Calsteren等［18］的臨床病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對于非妊娠組，妊娠組藥物曲線下面積、最大血漿濃度下降，藥物清除率和分布容積上升，提示妊娠婦女需要的治療劑量可能高于標(biāo)準(zhǔn)劑量。

4.3 放射治療 妊娠期放療對胎兒的危險(xiǎn)性的決定因素主要是妊娠階段和距照射野邊緣的距離［9，19］。妊娠早期的輻射危險(xiǎn)度最大，中晚期稍小。遠(yuǎn)離骨盆的病灶如腦、遠(yuǎn)端骨和頸區(qū)等的放療是相對安全的［19-20］。關(guān)于放療的安全性可借鑒妊娠合并霍奇金淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)，41例病例未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形或惡性腫瘤［19］。放療前需要仔細(xì)估算胎兒劑量，妊娠期電離輻射的殺細(xì)胞效應(yīng)閾值為0.1～0.2 Gy或以上，＜0.1 Gy的胎兒劑量，不作為終止妊娠的指征［9］。

4.4 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI） EGFR-TKI在妊娠期的使用存在一定爭議，EGFR-TKI相對于化療可明顯提高無進(jìn)展生存期且有較少不良反應(yīng)［21］，但其可能抑制表皮生長因子的促胚胎發(fā)育和器官成熟作用。國內(nèi)尚缺乏相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)，國外2例EGFR-TKI的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，EGFR-TKI的胎盤通過率低，且沒有在胎兒體內(nèi)聚集，胎兒暴露藥物劑量小且相應(yīng)劑量不足以造成不良影響［22-23］。

5 預(yù) 后

妊娠合并肺癌預(yù)后差，2008年報(bào)道的30例患者的中位生存期為4.5個(gè)月［3］。目前沒有證據(jù)表明終止妊娠可以提高母親生存期。值得注意的是，多數(shù)孕婦在妊娠最后1個(gè)月，尤其是剖宮產(chǎn)后迅速出現(xiàn)呼吸功能惡化，推測腫瘤快速進(jìn)展的原因可能與妊娠期激素和細(xì)胞因子等的生理水平升高有關(guān)［24-25］。Chlebowski等［26］通過16 608例病例對照研究證實(shí)，雌激素和孕酮可增加絕經(jīng)后期女性肺癌的死亡率，但對發(fā)病率無影響。

胎兒預(yù)后與早產(chǎn)的關(guān)系更為密切，而非化療或EGFRTKI的直接不良反應(yīng)［20，27］，目前尚未見胎兒畸形方面報(bào)道。妊娠合并肺癌患者的分娩應(yīng)該在32～35周，以保障胎兒成熟及生長發(fā)育達(dá)標(biāo)，保障在化療后至少3周［20］。早期治療以緩解孕婦呼吸道癥狀與新生兒救治水平的發(fā)展，是提高活胎分娩率、降低圍生兒并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。惡性腫瘤垂直傳播至胎盤或胎兒少見［4］。但是臨床醫(yī)生仍要常規(guī)對妊娠合并肺癌分娩后胎盤進(jìn)行組織病理學(xué)檢查及臍帶的細(xì)胞學(xué)檢查，若出現(xiàn)胎盤轉(zhuǎn)移，建議每6個(gè)月隨訪1次直至2年［28］。

綜上所述，妊娠合并肺癌的臨床治療棘手、預(yù)后不佳，早期診斷可有助于改善母親和患兒的預(yù)后。臨床醫(yī)生需要緊跟國內(nèi)外研究進(jìn)展，加強(qiáng)對妊娠合并肺癌的重視，并協(xié)助轉(zhuǎn)變?nèi)焉锲谀[瘤診治是建立在犧牲胎兒利益的錯(cuò)誤認(rèn)識。目前妊娠合并肺癌的報(bào)道樣本量小、病例資料缺乏、診治經(jīng)驗(yàn)不足、隨訪時(shí)間短，國內(nèi)尤其明顯。隨著妊娠合并肺癌的受關(guān)注度增加，未來的大樣本、前瞻性研究必然將不斷推進(jìn)妊娠合并肺癌臨床診治的進(jìn)一步進(jìn)展。

［1］Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

［2］Chen W，Zheng R，Zeng H，et al.Epidemiology of lung cancer in China［J］.Thorac Cancer，2015，6（2）：209-215.

［3］Pavlidis N.Lung cancer during pregnancy：an emerging issue［J］.Lung Cancer，2008，59（3）：279-281.

［4］Azim HA，Peccatori FA，Pavlidis N.Lung cancer in the pregnant woman：to treat or not to treat，that is the question［J］.Lung Cancer，2010，67（3）：251-256.

［5］International Early Lung Cancer Action Program Investigators，Henschke CI，Yip R，et al.Women′s susceptibility to tobacco carcinogens and survival after diagnosis of lung cancer［J］.JAMA，2006，296（2）：180-184.

［6］Centers for Disease Control and Prevention.Current tobacco use and secondhand smoke exposure among women of reproductive age——14 countries，2008-2010［J］.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2012，61（43）：877-882.

［7］Hegewald MJ，Crapo RO.Respiratory physiology in pregnancy［J］.Clin Chest Med，2011，32（1）：1-13.

［8］Pavlidis N.Coexistence of pregnancy and malignancy［J］.Oncologist，2002，7（4）：279-287.

［9］International Commission on Radiological Protection.Pregnancy and medical radiation［J］.Ann ICRP，2000，30（1）：1-43.

［10］J?nne PA，Rodriguez-Thompson D，Metcalf DR，et al.Chemotherapy for a patient with advanced non-small-cell lung cancer during pregnancy：a case report and a review of chemotherapy treatment during pregnancy［J］.Oncology，2001，61（3）：175-183.

［11］Mazze RI，K?llén B.Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy：A registry study of 5，405 cases［J］.Am J Obstet Gynecol，1989，161（5）：1178-1185.

［12］Kim JW，Kim JS，Cho JY，et al.Successful video-assisted thoracoscopic lobectomy in a pregnant woman with lung cancer［J］.Lung Cancer，2014，85（2）：331-334.

［13］Amant F，Van Calsteren K，Halaska MJ，et al.Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older：an observational study［J］.Lancet Oncol，2012，13（3）：256-264.

［14］Mir O，Berveiller P，Ropert S，et al.Use of platinum derivatives during pregnancy［J］.Cancer，2008，113（11）：3069-3074.

［15］García-González J，Cueva J，Lamas MJ，et al.Paclitaxel and cisplatin in the treatment of metastatic non-small-cell lung cancer during pregnancy［J］.Clin Transl Oncol，2008，10（6）：375-376.

［16］Mir O，Berveiller P，Ropert S，et al.Emerging therapeutic options for breastcancer chemotherapy during pregnancy［J］.Ann Oncol，2008，19（4）：607-613.

［17］Pentheroudakis G，Pavlidis N.Cancer and pregnancy：poena magna，not anymore［J］.Eur J cancer，2006，42（2）：126-140.

［18］Van Calsteren K，Verbesselt R，Ottevanger N，et al.Pharmacokinetics of chemotherapeutic agents in pregnancy：a preclinical and clinical study［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2010，89（10）：1338-1345.

［19］Kal HB，Sruikmans H.Radiotherapy during pregnancy：fact and fiction［J］.Lancet Oncol，2005，6（5）：328-333.

［20］Boussios S，Han SN，F(xiàn)ruscio R，et al.Lung cancer in pregnancy：report of nine cases from an international collaborative study［J］.Lung Cancer，2013，82（3）：499-505.

［21］Remon J，Morán T，Reguart N，et al.Beyond EGFR TKI in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients：main challenges still to be overcome［J］.Cancer Treat Rev，2014，40（6）：723-729.

［22］Gil S，Goetgheluck J，Paci A，et al.Efficacy and safety of gefitinib during pregnancy：case report and literature review［J］.Lung Cancer，2014，85（3）：481-484.

［23］Ji Y，Schwartz J，Hartford A，et al.Successful treatment of non-small cell lung cancer with erlotinib throughout pregnancy［J］.JAMA Oncol，2015， 1（6）：838-840.

［24］Stabile LP，Davis AL，Gunish CT，et al.Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor alpha and beta and show biological responses to estrogen［J］.Cancer Res，2002，62（7）：2141-2150.

［25］Forbes K，Westwood M.Maternal growth factor regulation of human placental development and fetal growth［J］.J Endocrinol，2010，207（1）：1-16.

［26］Chlebowski RT，Schwartz AG，Wakelee H，et al.Oestrogen plus progestin andlungcancerinpostmenopausalwomen（Women′sHealthInitiativetrial）：a post-hoc analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，374（9697）：1243-1251.

［27］Abdel-Hady el-S，Hemida RA，Gamal A，et al.Cancer during pregnancy：perinatal outcome after in utero exposure to chemotherapy［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，286（2）：283-286.

［28］Pavlidis N，Pentheroudakis G.Metastatic involvement of placenta and foetus in pregnant women with cancer［J］.Recent Results Cancer Res，2008，178：183-194.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.030

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