乳腺增生性病變的研究進(jìn)展*

楊 煒，冉立峰綜述，朱 輝△審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶40006；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤治療中心，重慶40006）

·綜 述·

乳腺增生性病變的研究進(jìn)展*

楊 煒1，冉立峰2綜述，朱 輝2△審校
（1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤治療中心，重慶400016）

乳腺疾??； 乳腺纖維囊性變； 綜述

自古以來，乳腺增生在我國(guó)醫(yī)療文獻(xiàn)中就有記載，稱之為“乳癖”，對(duì)于其發(fā)病特點(diǎn)和治療也有記載。隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快、環(huán)境的惡化，因乳腺包塊和疼痛在醫(yī)院就診的患者也越來越多［1］，任何一例曾經(jīng)哺乳婦女的乳腺組織都會(huì)有不同程度的增生，女性的月經(jīng)期乳腺組織也會(huì)發(fā)生周期性的增生與回縮，這是生理性的正常變化，大多數(shù)是不需要治療的。但是，由于雌激素分泌失調(diào)所造成乳腺組織增生與復(fù)舊不全，已成為一種困擾廣大女性的疾病。

1 病因和病理

關(guān)于乳腺增生的病因有多種學(xué)說，但都共同認(rèn)為其是由多種因素或原因所致，同時(shí)也包括種族、地理環(huán)境、生活方式、月經(jīng)史、年齡、母乳喂養(yǎng)史、肥胖等因素的影響［2］。而多種激素的分泌水平及其相互間的平衡是影響該病的重要因素。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和乳腺增生之間無密切關(guān)系。一項(xiàng)涉及482例乳腺增生患者的加拿大研究表明，既不抽煙，也不飲酒，并未降低乳腺增生的患病概率［3］。內(nèi)分泌功能障礙是導(dǎo)致該病的主要原因，雌激素與孕激素的不平衡會(huì)影響到乳腺組織的數(shù)量［4-6］。雌激素能擴(kuò)張與延伸乳腺導(dǎo)管，促進(jìn)蛋白質(zhì)和糖的使用，增加毛細(xì)血管的通透性；而孕激素能使乳腺雌激素活性進(jìn)一步發(fā)展成小葉，降低毛細(xì)血管的透明性。催乳素能促進(jìn)乳腺上皮生長(zhǎng)。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平絕對(duì)或相對(duì)增加，或孕激素水平絕對(duì)或相對(duì)降低，或激素受體的數(shù)量和質(zhì)量是不對(duì)等的，這些都會(huì)引起激素內(nèi)環(huán)境失衡，導(dǎo)致乳腺結(jié)構(gòu)呈無序地增生。雌激素受體（ER）存在于乳腺組織，有2個(gè)亞單位：ERa和ERb，二者的結(jié)構(gòu)基本類似，排卵前期促黃體生成素和雌二醇分泌不足，以及黃體期雌二醇水平絕對(duì)或相對(duì)增加，孕酮水平分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，失去制約雌二醇與保護(hù)乳腺組織的作用，使乳腺組織處于雌二醇的不斷刺激之中，不能由增殖轉(zhuǎn)入復(fù)舊或復(fù)舊不全，久而久之，引起乳腺組織增生［5-6］。因此，下丘腦-垂體-卵巢軸-乳腺軸的綜合調(diào)控功能失常是導(dǎo)致該病的關(guān)鍵［7-8］。

1.1 乳腺纖維囊性變

1.1.1 非增生性纖維囊性變 肉眼觀察，該病常為雙側(cè)，多灶小結(jié)節(jié)性分布、邊界不清，囊腫大小不一、多少不等，相互聚集的小囊腫和增生的間質(zhì)纖維組織相間交錯(cuò)。大的囊腫因含有半透明的渾濁液體，外表呈藍(lán)色，故稱為藍(lán)頂囊腫。高倍顯微鏡下，囊腫被覆蓋的上皮可為立方或柱狀上皮，但多數(shù)為扁平上皮，也有上皮完全缺失，僅見纖維性囊壁。腔內(nèi)偶見鈣化，如囊腫破裂，內(nèi)容物外溢進(jìn)入周圍的間質(zhì)，可致炎性反應(yīng)和間質(zhì)纖維組織增生，纖維化的間質(zhì)進(jìn)一步發(fā)生玻璃樣變。囊腫上皮常?？梢姶蠛瓜倩?，細(xì)胞體積較大，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，細(xì)胞質(zhì)的頂部可見典型的頂漿分泌小突起，形態(tài)和大汗腺的上皮相似。

1.1.2 增生性纖維囊性變 除了囊腫形成和間質(zhì)纖維增生外，增生性纖維囊性變往往伴末梢導(dǎo)管和腺泡上皮的增生。上皮增生可使層次增多，并形成乳頭突入囊內(nèi)，乳頭頂部相互吻合，構(gòu)成篩狀結(jié)構(gòu)。囊腫伴上皮增生，尤其是有上皮異型增生時(shí)，有演化為乳腺癌的可能，應(yīng)視為癌前病變。依據(jù)上皮增生程度的輕重不同分為：（1）無或輕度增生（沒有發(fā)生浸潤(rùn)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)）；（2）中度或旺熾性增生（后來的浸潤(rùn)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.0倍）；（3）不典型導(dǎo)管和小葉增生（后來的浸潤(rùn)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加5倍）；（4）導(dǎo)管和小葉原位癌（后來的浸潤(rùn)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加8～10倍）［8-10］。

乳腺纖維囊性變無論是臨床、放射線影像，還是病理變化均與乳腺癌有某些相似之處，與癌的發(fā)生有一定關(guān)系，但是否發(fā)展為乳腺癌主要取決于導(dǎo)管和腺泡上皮增生的程度和有無非典型性增生。

1.2 硬化性腺病 硬化性腺病是增生性纖維囊性變的一少見類型，主要特征為尺寸小，細(xì)胞非常扁平，多結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，小葉末梢導(dǎo)管上皮、肌上皮和間質(zhì)纖維組織增生，小葉中央或小葉間的纖維組織增生使小葉腺泡受壓而扭曲變形，一般無囊腫形成。肉眼觀察，灰白質(zhì)硬，與周圍乳腺界限不清。高倍顯微鏡下，每一終末導(dǎo)管的腺泡數(shù)目增加，小葉體積增大，輪廓尚存。病灶中央部位纖維組織呈程度不等的增生，腺泡受壓而扭曲，病灶周圍的腺泡擴(kuò)張。腺泡外層的肌上皮細(xì)胞明顯可見。在偶然情況下，腺泡明顯受擠壓，管腔消失，成為細(xì)胞條索，組織圖像和浸潤(rùn)性小葉癌很相似。

2 臨床表現(xiàn)

患者就診的原因主要是疼痛和乳腺腫塊，少數(shù)患者會(huì)有乳頭溢液或月經(jīng)失調(diào)等，伴或不伴口干、胸悶、心悸等其他癥狀。

乳房疼痛主要表現(xiàn)為乳腺的脹痛或刺痛，通常與月經(jīng)周期關(guān)系密切。月經(jīng)來潮時(shí)，疼痛明顯加重，月經(jīng)結(jié)束后疼痛明顯減輕或消失。參照現(xiàn)行的診療標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)如下：0級(jí)為無乳房疼痛；1級(jí)為輕度疼痛，不注意時(shí)無感覺，不影響工作、生活；2級(jí)為經(jīng)常感覺到有疼痛，呈陣發(fā)性，尚可忍受，對(duì)工作、生活略有影響；3級(jí)為乳房疼痛明顯，呈持續(xù)性，較難忍受，對(duì)工作、生活有較大影響；4級(jí)為乳房疼痛嚴(yán)重，穿衣可感到疼痛，甚至影響上肢活動(dòng)，難以忍受，嚴(yán)重影響工作和生活。

乳房腫塊沒有一定的規(guī)律，可見于單側(cè)或雙側(cè)乳房，但多見于外上象限，可能與靠近肩關(guān)節(jié)的活動(dòng)有一定關(guān)系，腫塊的表現(xiàn)形式多種多樣，結(jié)節(jié)狀、條索狀、包塊等，彩色多普勒超聲是檢查乳腺包塊的最常用方式，可以準(zhǔn)確地檢測(cè)乳腺增生結(jié)節(jié)變化情況及乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分級(jí)情況等［11］，還可以采用鉬靶、增強(qiáng)MRI等以明確診斷，對(duì)于難以鑒別的患者采取活檢的方式明確其病理學(xué)診斷。

3 治療方式

乳腺增生的治療方式很多，簡(jiǎn)單歸類包括西藥、中藥、手術(shù)及其他物理治療。

3.1 西藥 包括激素類藥物或非激素類藥物，非激素類藥物主要是維生素A、E、B及碘化劑等，激素類藥物包括三苯氧胺［12-13］、托瑞米芬［14］、黃體酮、雄激素等。其中三苯氧胺作為一線抗雌激素藥物，可在下丘腦雌激素拮抗中發(fā)揮作用，他莫昔芬扮演2個(gè)角色：雌激素樣作用和抗雌激素作用，均可作為治療的作用。當(dāng)血清三苯氧胺達(dá)到一定濃度，其將結(jié)合ER，ER被大量占用，從而阻斷雌激素結(jié)合ER，有效地抑制對(duì)乳腺組織雌激素的生物效應(yīng)，以避免周期性乳房疼痛和硬化結(jié)節(jié)出現(xiàn)。控制癥狀快速有效。谷建軍等［13］報(bào)道了用三苯氧胺治療420例患者，治愈率為84.1%，總有效率為91.0%，三苯氧胺治療乳腺增生病有較好的近期療效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高；由于其也對(duì)其他雌激素靶器官的不良影響。托瑞米芬是新一代的抗雌激素藥物，與三苯氧胺具有相同的抗雌激素作用機(jī)制，但雌激素樣作用僅相當(dāng)于1/40的三苯氧胺。而雌二醇誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜增生，不良反應(yīng)較少，但是治療費(fèi)用較高［14］。

3.2 中藥 中醫(yī)藥治療乳腺增生歷史悠久，講究辨證論治，辨證分型一般為肝郁滯、脾虛痰結(jié)證［15］；肝腎不足、沖任失調(diào)證；氣滯血瘀證。針對(duì)不同的分型選擇不同湯劑或中成藥。對(duì)于治療的療效一般參考如下標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床治愈。結(jié)節(jié)、乳房疼痛消失，停止治療3個(gè)月無復(fù)發(fā)。（2）有效。最大的結(jié)節(jié)縮小1/2以上，乳房疼痛消失。（3）緩解。最大結(jié)節(jié)縮小量小于1/2，乳房疼痛減輕或結(jié)節(jié)縮小1/2，乳房疼痛不緩解。（4）無效。結(jié)節(jié)不消失，或乳房疼痛增加。

中醫(yī)治療分為中醫(yī)內(nèi)治和中醫(yī)外治［16］。中醫(yī)內(nèi)治包括辨證施治和月經(jīng)周期治療，辨證施治一般從肝或腎入手，選擇不同的藥物，疏肝理氣或調(diào)理沖任；月經(jīng)周期治療則類似西醫(yī)的激素內(nèi)分泌治療原則，緩解乳房疼痛，但也增加孕酮和FSH水平［17］，根據(jù)月經(jīng)前后的不同變化，選擇月經(jīng)前期方藥治療或增殖期方藥治療。中醫(yī)外治是根據(jù)患者以局部癥狀為主，采用外用藥物方式，例如貼劑或針灸直接局部治療，優(yōu)點(diǎn)是局部給藥濃度高，吸收好，但是存在皮膚易受到影響等相關(guān)問題。

3.3 手術(shù) 手術(shù)方式分為常規(guī)手術(shù)或微創(chuàng)手術(shù)。手術(shù)的適應(yīng)證：（1）乳腺結(jié)節(jié)的大小和數(shù)目與月經(jīng)無關(guān)，短期內(nèi)有所增加；（2）絕經(jīng)后突然出現(xiàn)的乳腺增生；（3）患者長(zhǎng)時(shí)間用藥期間，出現(xiàn)癌癥恐慌情緒；（4）伴乳腺纖維瘤，如結(jié)節(jié)或乳頭有血性液體分泌；（5）非典型增生與乳腺癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如有乳腺癌家族史、絕經(jīng)年齡過早等；（6）乳腺鉬靶或超聲圖像可疑，重度以上的不典型增生等。

手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是做病理檢查［18-19］，消除癌前病變和迅速緩解癥狀；缺點(diǎn)是出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，需要住院治療，相對(duì)成本較高，術(shù)后易復(fù)發(fā)。由于該病是彌漫性乳腺手術(shù)，不能解決根本問題。常規(guī)手術(shù)無法達(dá)到良好的美容效果，微創(chuàng)手術(shù)是指內(nèi)窺鏡手術(shù)，如彩色多普勒超聲引導(dǎo)Mammotome微創(chuàng)旋切系統(tǒng)［20-22］對(duì)良性乳腺腫塊患者的效果顯著，其尤其擅長(zhǎng)于位于較深或較多的腫塊，盡管治療費(fèi)非常昂貴，但很多女性患者愿意選擇這種治療方式。

3.4 物理治療 物理治療方式和儀器有美迪克治療儀、光治療儀［23］、乳腺消炎磁貼、超短波與紅外線。這些物理治療的共同特點(diǎn)：短期內(nèi)可緩解一定的癥狀，但總的治療周期較長(zhǎng)，缺乏長(zhǎng)期隨訪和相關(guān)療效的臨床資料。低功率聚焦超聲［24］偶見報(bào)道，對(duì)緩解患者的疼痛是非常有效的，但目前用于臨床時(shí)間較短，其臨床效果需要進(jìn)一步的觀察。

4 小 結(jié)

乳腺增生主要是由內(nèi)分泌失調(diào)引起，藥物治療的目的是糾正激素分泌失調(diào)和恢復(fù)平衡體內(nèi)各種激素，這類藥物能迅速緩解疼痛和消除結(jié)節(jié)，有較好的近期療效，但由于不良反應(yīng)明顯，不會(huì)從根本上調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能［25］，甚至對(duì)內(nèi)分泌失調(diào)有促進(jìn)作用。中藥有較好的臨床療效，但由于乳腺增生病程長(zhǎng)，患者停藥后容易復(fù)發(fā)，到目前為止該病尚無特效藥。許多患者需要長(zhǎng)期藥物的治療，影響其依從性，因此進(jìn)一步研究和發(fā)展簡(jiǎn)單有效的新型藥物制劑是必要的。手術(shù)可以緩解癥狀，并且可以做到快速病理檢查，但其缺點(diǎn)是術(shù)后復(fù)發(fā)及影響審美。因此，需要尋找一種快速緩解乳腺增生癥狀、維持治療效果的辦法是非常必要的。

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A

1009-5519（2016）16-2508-03

重慶市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（cstc2012jjA10083）。

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2016-03-01）