華法林抗凝時(shí)不同的INR區(qū)間對(duì)預(yù)防血液透析患者長(zhǎng)期導(dǎo)管栓塞的臨床觀察

范汪洋，陳潔，施翎，陳其軍，唐莉，呂敏，姜繼光

華法林抗凝時(shí)不同的INR區(qū)間對(duì)預(yù)防血液透析患者長(zhǎng)期導(dǎo)管栓塞的臨床觀察

范汪洋，陳潔，施翎，陳其軍，唐莉，呂敏，姜繼光

目的探討使用華法林抗凝時(shí)，不同的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）區(qū)間對(duì)保持血液透析患者長(zhǎng)期導(dǎo)管通暢的療效和安全性。方法將血液透析留置長(zhǎng)期透析導(dǎo)管的72例患者分為低INR組（24例），高INR組（25例），對(duì)照組（23例）。留置長(zhǎng)期導(dǎo)管后第3天開(kāi)始抗凝治療，低INR組和高INR組口服華法林，并調(diào)整劑量使INR分別維持在1.5～2.0和2.1～3.0，對(duì)照組口服阿司匹林片，觀察18個(gè)月。記錄每組導(dǎo)管的通暢率及出血相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果低INR組、高INR組與對(duì)照組導(dǎo)管通暢率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），高、低INR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；所有病例均無(wú)消化道大出血及腦出血等嚴(yán)重出血情況發(fā)生。結(jié)論推薦使用華法林預(yù)防血液透析長(zhǎng)期導(dǎo)管血栓栓塞，并建議INR維持在1.5～2.0。

血液透析；長(zhǎng)期導(dǎo)管；華法林；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；預(yù)防血栓

血液透析長(zhǎng)期留置的中心靜脈導(dǎo)管（TCC）95%左右的導(dǎo)管功能喪失于血栓和纖維鞘形成［1］，華法林在心血管方面的抗凝療效已得到公認(rèn)，但目前針對(duì)預(yù)防TCC血栓仍無(wú)統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。華法林的抗凝效果與其使用劑量相關(guān)，使用后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）越大抗凝效果越佳，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)也更高［2］。調(diào)整合適的INR值對(duì)于TCC維持性血液透析患者至關(guān)重要。本研究通過(guò)臨床觀察進(jìn)一步探討不同的INR區(qū)間對(duì)預(yù)防血液透析患者長(zhǎng)期導(dǎo)管栓塞的療效及安全性，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取寧波市泌尿腎病醫(yī)院2012年1月至2013年6月新置右頸內(nèi)靜脈長(zhǎng)期透析導(dǎo)管開(kāi)始血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者72例，均排除：（1）年齡＜20歲或＞70歲；（2）凝血功能異常、血小板計(jì)數(shù)＜ 10×109/L；（3）有嚴(yán)重消化系潰瘍、消化道出血等；（4）伴肝功能損傷、肝硬化者；（5）存在大面積腦出血病史。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低INR（1.5～2.0）組24例，高INR（2.1～3.0）組25例和對(duì)照組23例?；A(chǔ)疾?。禾悄虿∧I病23例，慢性腎炎41例，多囊腎5例，移植腎失功3例。低INR組男14例，女10例；年齡38～67歲，平均（57.32±4.89）歲。高INR男14例，女11例；年齡39～66歲，平均（57.53±4.77）歲。對(duì)照組男12例，女11例；年齡35～70歲，平均（58.71±6.63）歲。3組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

1.2導(dǎo)管留置及封管方法應(yīng)用帶滌綸套的雙腔透析導(dǎo)管（美國(guó)KENDALL公司），長(zhǎng)度為36 cm。置管在B超定位下均置于右頸內(nèi)靜脈內(nèi)，采用Seldinger技術(shù)撕脫型擴(kuò)張導(dǎo)管置管法，術(shù)后胸部X線(xiàn)攝片均顯示導(dǎo)管尖端在第7至8胸椎水平，置管當(dāng)日及每次透析結(jié)束后均用肝素液（5mg/ml）正壓封管，封管用液量導(dǎo)管紅藍(lán)端分別為1.4 ml和1.5ml。

1.3抗凝治療方法留置長(zhǎng)期導(dǎo)管第3天檢測(cè)凝血功能后開(kāi)始抗凝治療，華法林片起始劑量2.5 mg，后根據(jù)INR值調(diào)整華法林劑量。如所監(jiān)測(cè)INR低于區(qū)間則華法林加量0.625 mg/d，高于區(qū)間則華法林減少0.625 mg/d，直至INR值達(dá)標(biāo)。對(duì)照組口服阿司匹林片100 mg，1 次/d。尿激酶溶栓方法：當(dāng)患者發(fā)生導(dǎo)管功能不良或?qū)Ч芩ㄈ麜r(shí)，予以尿激酶溶栓。具體方法：將尿激酶20萬(wàn)U溶于40 ml0.9%氯化鈉注射液中，分別經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)靜脈端以10ml/h速度微泵注射，1次/d。隨訪(fǎng)18個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)治療組分別于用藥前、用藥后3、7、14、21、28 d復(fù)查凝血功能，INR值達(dá)標(biāo)、穩(wěn)定后每個(gè)月復(fù)查凝血功能、血常規(guī)，3個(gè)月復(fù)查1次生化指標(biāo)。對(duì)照組每月復(fù)查血常規(guī)，3個(gè)月復(fù)查1次凝血功能和生化指標(biāo)。記錄導(dǎo)管留置相關(guān)并發(fā)癥、血流量、導(dǎo)管栓塞發(fā)生日期和治療情況及結(jié)果。比較3組患者血液透析導(dǎo)管功能不良發(fā)生數(shù)及出血并發(fā)癥發(fā)生情況。導(dǎo)管功能不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)：透析前動(dòng)脈端和/或靜脈端回抽不暢或無(wú)法回抽；透析時(shí)平均血流量＜200 ml/min（包括反接時(shí)血流量達(dá)200 ml/min以上者）。以上兩種情況經(jīng)尿激酶溶栓后≤5次，透析時(shí)再次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良則記為導(dǎo)管功能不良發(fā)生。血液透析導(dǎo)管功能不良發(fā)生率=透析導(dǎo)管功能不良發(fā)生例數(shù)/本組總例次×100%。

1.5終點(diǎn)事件 （1）主要終點(diǎn)：出現(xiàn)導(dǎo)管栓塞尿激酶溶栓5次后仍無(wú)法繼續(xù)使用；患者出現(xiàn)出血性并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥處理后效果不佳。（2）次要終點(diǎn)：導(dǎo)管相關(guān)性感染等其他原因而拔管，導(dǎo)管意外脫出，患者死亡。（3）研究終點(diǎn)：隨訪(fǎng)期滿(mǎn)。

1.6統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1導(dǎo)管留置手術(shù)及導(dǎo)管使用情況患者均采用右頸內(nèi)靜脈入路，置管成功率100%。術(shù)后攝胸片提示導(dǎo)管位置符合要求。INR組2例、對(duì)照組1例局部小血腫，隧道處無(wú)滲血血腫，均壓迫止血好轉(zhuǎn)。導(dǎo)管留置過(guò)程中無(wú)一例發(fā)生縱隔血腫、血?dú)庑丶吧铎o脈撕裂等嚴(yán)重外科并發(fā)癥。72例導(dǎo)管首次使用血流量均≥250 ml/min。低INR組導(dǎo)管通暢率91.7%，高INR組導(dǎo)管通暢率92.0%，對(duì)照組通暢率65.2%，高、低INR組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=4.930，＜0.05），高、低INR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.2并發(fā)癥低INR組并發(fā)糞隱血陽(yáng)性1例，皮膚瘀斑2例；高INR組并發(fā)糞隱血陽(yáng)性2例，皮膚瘀3例，牙齦出血1例；對(duì)照組并發(fā)糞隱血陽(yáng)性1例和皮膚瘀斑2例。各并發(fā)癥均在制酸護(hù)胃、改善毛細(xì)血管壁通透性等對(duì)癥處理、及時(shí)調(diào)整華法林劑量后好轉(zhuǎn)。所有病例均無(wú)消化道大出血及腦出血等嚴(yán)重出血性疾病。

3　討論

功能良好、持久的血管通路是保證血液透析的重要前提，近年來(lái)TCC導(dǎo)管已廣泛應(yīng)用于糖尿病、高血壓、肥胖及高齡等難以建立動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的透析患者，而導(dǎo)管血栓和纖維鞘的形成是常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，不但影響導(dǎo)管使用壽命及透析效果，且缺乏有效的治療手段，使用尿激酶封管或經(jīng)導(dǎo)管緩慢注射尿激酶溶故栓遠(yuǎn)期效果并不顯著［3］。臨床上常使用抗凝劑預(yù)防TCC血栓形成，本研究使用華法林抗凝，效果明顯優(yōu)于阿司匹林片，且發(fā)出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)相仿。

華法林抗凝效果的評(píng)估主要通過(guò)檢測(cè)INR判斷，歐美國(guó)家心房顫動(dòng)患者將INR控制在2.0～3.0可以獲得最佳臨床收益［4］，但傳統(tǒng)歐美的華法林抗凝強(qiáng)度并不適用于亞洲人群，有報(bào)道稱(chēng)與西方人比較，亞洲人華法令肝臟代謝酶存在較大差異，較高強(qiáng)度的抗凝治療會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加［5］，因此針對(duì)亞洲人群INR范圍應(yīng)適度降低。其次，透析患者使用華法林抗凝時(shí)更具出血風(fēng)險(xiǎn)，如Pilkey等［6］報(bào)道，29%的血液透析患者血清維生素K水平低或缺乏，且透析患者多數(shù)攝入蛋白不足，低白蛋白血癥可以導(dǎo)致華法林血漿結(jié)合蛋白水平降低，血漿中游離藥物濃度增加，以上兩者都可使華法林的抗凝作用相對(duì)增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。故對(duì)于血液透析患者來(lái)說(shuō)，華法林的使用劑量應(yīng)低于一般患者。在本研究中INR維持在1.5～2.0與2.1～3.0兩組導(dǎo)管通暢率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低INR組并發(fā)糞隱血陽(yáng)性及牙齦出血例數(shù)更少，從而提示亞洲透析患者使用華法林抗凝，INR維持1.5～2.0可達(dá)到滿(mǎn)意的療效且相對(duì)安全性較高，更適用于透析患者長(zhǎng)期導(dǎo)管預(yù)防血栓的抗凝治療。

［1］National Kidney Foundation.III.NKF-K/ DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access:update 2000［J］.Am J Kidney Dis，2001，37（Suppl 1）:S137-S181.

［2］岳林峰.抗凝藥物華法林的安全應(yīng)用［J］.藥學(xué)與臨床研究，2009，5（5）:397-399.

［3］龍春姣，李遠(yuǎn)明，孫永超，等.透析間期抗凝對(duì)血液透析長(zhǎng)期留置導(dǎo)管生存壽命的影響［J］.中國(guó)血液凈化，2011，10（10）:535-537.

［4］Harry R，Giancarlo A，Russel D，et a1. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease.The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy［J］.Chest，2004，126（3）: 401-428.

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.005

R459.5

A

1671-0800（2016）04-0431-02

2015-10-10

（本文編輯：孫海兒）

315100寧波，寧波市泌尿腎病醫(yī)院

施翎，Email:932485396@ qq.com