兒童多發(fā)性硬化研究進展

王　琳綜述，蔣　莉?qū)徯＃ㄖ貞c醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，400014）

兒童多發(fā)性硬化研究進展

王琳綜述，蔣莉?qū)徯＃ㄖ貞c醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，400014）

兒童；多發(fā)性硬化；脫髓鞘疾??；綜述

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervous system，CNS）慢性脫髓鞘性疾病，病變具有空間和（或）時間多發(fā)性臨床特點。該病常見于成年人，也可累及兒童，其具體病因及發(fā)病機制尚不明確，因兒童MS具有不典型的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，首次發(fā)病確診率低。該病目前無兒童統(tǒng)一治療方案，多參照成年人。近十余年內(nèi)，兒童MS受到越來越多的關(guān)注，研究主要集中在病因、發(fā)病機制、診斷及鑒別診斷、治療、預(yù)后等方面，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1　流行病學(xué)特征

1.1發(fā)病率與患病率目前全球范圍內(nèi)的兒童MS發(fā)病率及患病率不確切。個別國家或MS研究中心數(shù)據(jù)表明，兒童期或青春期起病患者占所有MS患者的2.2%～4.4%［1-3］，＜10歲患兒占0.2%～0.7%［4］。

1.2性別比例與成人MS相似，兒童MS仍以女性多發(fā)，但性別比例因年齡不同而不同，＜6歲起病者男女比例約為1∶0.8；6～10歲比例為1∶1.6；＞10歲比例為1∶2.1；成年后比例為1∶3［5］。

2　病因及發(fā)病機制

MS的病因及發(fā)病機制迄今還不明確，目前比較一致認(rèn)為，MS是遺傳易患基因與環(huán)境因素共同作用而產(chǎn)生的CNS自身免疫性疾病。

2.1免疫因素目前兒童MS免疫病理學(xué)相關(guān)研究較少。在成人MS研究中，普遍認(rèn)為患者感染的病毒與CNS中的髓鞘蛋白存在共同抗原，活化的T淋巴細胞在干擾素-γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子趨化作用下遷移至CNS，進而引起髓鞘破壞。一項小型研究發(fā)現(xiàn)，兒童MS與成人MS患者的T細胞對于CNS髓鞘蛋白及少突膠質(zhì)細胞糖蛋白的多肽鏈具有類似反應(yīng)［6］。

2.2環(huán)境因素

2.2.1病毒感染病毒感染被認(rèn)為是最主要的環(huán)境因素。病毒感染誘發(fā)MS的機制主要有分子模擬學(xué)說、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡及病毒直接損傷學(xué)說等。兒童MS患者中EB病毒血清抗體陽性率較對照組有明顯差異，兒童期感染EB病毒的患者在青年及成人期發(fā)生MS概率比未感染者高出8倍［7］，且EB病毒感染患者抗體水平與發(fā)生MS危險性呈正相關(guān)［8］。兒童MS患者中EB病毒血清抗體陽性率明顯高于對照組，而巨細胞病毒、單純皰疹病毒-1型、水痘帶狀皰疹病毒、微小病毒19型血清抗體間陽性率無差異［9］。

雖有乙型肝炎疫苗增加MS病例的報道，但目前已有研究證實，乙型肝炎疫苗接種與多發(fā)性硬化的發(fā)生之間無因果關(guān)系，與多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)也無相關(guān)性。

巨細胞病毒感染可能降低MS易感性。對于具有HLA-DRB1等位基因患者，單純皰疹病毒-1能降低MS易感性，反之，則增加。

2.2.2其他環(huán)境因素與MS相關(guān)的其他環(huán)境因素包括吸煙和維生素D水平等。Wingerchuk［10］研究表明，吸煙已經(jīng)作為MS疾病易感性的一個危險因素，其相對危險度約為1.5，且吸煙很可能加速病程進展及致殘。另研究發(fā)現(xiàn)，大劑量維生素D可以降低兒童MS復(fù)發(fā)率，尚無確切證據(jù)表明維生素D水平與兒童MS易感性的相關(guān)性［11］。

2.3遺傳因素目前認(rèn)為該病可能為多基因遺傳病。同卵雙生子的共同患病率約為25%，而同性別的異卵雙生子的共同患病率僅為2.4%［12］。O′Connor等［13］發(fā)現(xiàn)，MS一級親屬的發(fā)病率較同一地域人群提高25倍。成年人研究中，與MS易感性相關(guān)性最大的基因為組織相容性復(fù)合體（MHC），在人類為白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）。兒童時期起病的MS患者更易有HLA-DRB等位基因。一項兒童隊列研究發(fā)現(xiàn)，在CNS脫髓鞘性疾病中，MS患兒較其他診斷為單相性脫髓鞘性疾病患兒容易具備HLA-DRB1*15等位基因［14］。目前，MS關(guān)聯(lián)基因研究熱點為HLA。通過對HLA-DRB1*15、EB病毒感染、維生素D水平等多種病因多變量分析發(fā)現(xiàn)，1個HLA-DRB1*15等位基因使MS易感性提高2倍［15］。

3　臨床特點及鑒別診斷

Yeh等［16］通過對4項回顧性及21項前瞻性研究對比分析發(fā)現(xiàn)，兒童MS首發(fā)癥狀表現(xiàn)多樣。在回顧性研究中，腦干受累占28%，感覺障礙占27%，明顯高于前瞻性研究中的11%、15%，而運動障礙、視覺障礙、小腦共濟失調(diào)在2種研究中比例基本相同，分別為27%、20% 和19%。兒童MS首發(fā)表現(xiàn)常為多灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

兒童MS（尤其是小年齡起病者）首發(fā)癥狀可以出現(xiàn)腦病癥狀（意識障礙、行為異常等），且常伴發(fā)熱，難以與急性播散性腦脊髓炎（ADEM）鑒別。國際兒童MS研究學(xué)組對MS及ADEM的典型表現(xiàn)進行比較，ADEM多累及10歲以下患兒，無明顯性別差異，而MS青春期常見，女性多于男性。ADEM常有前驅(qū)感染或疫苗接種，而MS起病前無明顯誘發(fā)因素。ADEM必須存在腦病癥狀，而MS早期少見腦病癥狀。ADEM常在一次病程內(nèi)反復(fù)波動發(fā)作，而MS間隔至少4周再發(fā)作。

許多首次發(fā)作類似ADEM的兒童MS患者在隨訪過程中多出現(xiàn)不伴腦病癥狀的CNS脫髓鞘性發(fā)作［1］。對于首次發(fā)作表現(xiàn)類似于ADEM的兒童MS，目前國際上的共識是需要大于或等于2次非ADEM樣的發(fā)作，或者1次非ADEM樣發(fā)作并伴增加的無臨床癥狀病灶來診斷［17］，目前尚缺乏有效生物學(xué)標(biāo)記協(xié)助鑒別診斷。

4　輔助檢查

4.1MRI檢查目前，兒童MS的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照成人2010版McDonald中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。越來越多的研究表明，兒童MS較成人MS具有數(shù)量相當(dāng)甚至更多的T2病灶［18］，且容易出現(xiàn)在腦干及小腦部位［19］，而不同于成人為對稱性、單灶性病變，且病變常波及脊髓。起病年齡小于11歲患兒相對于青少年及成人，MRI顱內(nèi)病變范圍較大、邊界不清且易融合，且復(fù)查時原病灶容易消失［20］。

兒童MS（尤其是兒童早期起病，發(fā)病年齡小于11歲）患兒的首次發(fā)作與ADEM臨床表現(xiàn)常難以鑒別，二者MRI表現(xiàn)也有相似之處。相同點為多發(fā)性的白質(zhì)病變，均可見強化影，ADEM病變也可累及近皮層白質(zhì)、幕下、脊髓等典型MS部位。然而Chitnis等［21］研究發(fā)現(xiàn)，ADEM患者較MS患者常有大于或等于2 cm的病變，病灶多彌漫性對稱存在，側(cè)腦室旁病變常小于2個，無T1“黑洞”。

因兒童MS與ADEM在MRI表現(xiàn)有相似之處，國際MS專家小組認(rèn)為對于進行首次MRI掃描的患者直接應(yīng)用2010版MRI空間多發(fā)性診斷標(biāo)準(zhǔn)并不合理，還需要進一步隨訪臨床及MRI變化［17］。

此外，在兒童復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）患兒中，緩解期病情穩(wěn)定時MRI常表現(xiàn)為原有病灶的縮小或消失，提示MRI不僅用于臨床診斷，也可作為檢測MS患者病情及評價治療效果的指標(biāo)［16］。

4.2腦脊液（CSF）檢查在MS診斷過程中，CSF檢查是排除感染性疾病的重要途徑。Chabas等［22］研究發(fā)現(xiàn)兒童MS的腦脊液白細胞計數(shù)及蛋白定量多表現(xiàn)為正常或輕度升高；兒童早期起?。ㄆ鸩∧挲g小于11歲）患者中CSF白細胞總數(shù)較兒童晚期起?。ㄆ鸩∧挲g大于10歲）高，更少見免疫球蛋白G（IgG）指數(shù)增高。隨著年齡增長，兒童早期起病者CSF上述表現(xiàn)逐漸消失，分析原因考慮可能與不成熟的CNS及免疫系統(tǒng)有關(guān)。

腦脊液寡克隆區(qū)帶（oligoclonal bands，OB）測定是檢測鞘內(nèi)Ig合成的重要方法，也是診斷MS的重要手段之一。歐美國家報道的MS患者OB陽性率達92%以上［23］，而日本報道CSFOB陽性率為36%［24］，差別原因考慮可能為種族差異。另外，兒童MS患兒陽性率明顯高于ADEM患者陽性率（約29%），有利于疾病鑒別斷［16］。

4.3眼科檢查目前VEP檢查已普遍用于兒童MS診斷。MacAllister等［25］研究發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)兒童MS患兒視覺誘發(fā)電位（VEP）檢查異常出現(xiàn)在復(fù)發(fā)的CNS脫髓鞘性事件前，提示VEP異常較臨床發(fā)作出現(xiàn)早，能夠幫助預(yù)測疾病進展。目前用于MS診斷的其他眼科檢查包括視力檢查及光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)，尚缺乏關(guān)于上述2種檢查方案對于診斷及判斷病情進展方面的特異性及敏感性研究。

5　治　療

迄今尚沒有任何一種藥物被批準(zhǔn)用于治療兒童MS，也缺乏關(guān)于已批準(zhǔn)用于成人MS的藥物用于兒童的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前臨床工作者仍主要根據(jù)成人MS治療研究證據(jù)及參考專家共識來制訂兒科用藥方案。目前MS治療分為急性期治療、緩解期治療及對癥治療。

5.1急性期治療MS急性期治療主要目標(biāo)為減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。根據(jù)成人多項研究表明，急性期治療短期內(nèi)能促進急性發(fā)病的MS患者神經(jīng)功能恢復(fù)［26］。目前缺乏對兒童MS急性期治療的前瞻性研究，僅有少數(shù)回顧性研究及專家共識推薦首選治療方案為大劑量短療程甲基潑尼松龍沖擊治療，劑量為20～30mg/（kg·d），每天最大量不超過1 g，療程3～5 d；對病情嚴(yán)重者或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療無效者也可試用靜脈大劑量丙種球蛋白（總量為2 g/kg，療程2～5 d）或者血漿置換，但3種治療方案對MS急性期有效性尚待進一步研究［27］。

5.2緩解期治療MS緩解期治療通過減低復(fù)發(fā)頻率、縮短復(fù)發(fā)的持續(xù)時間、減輕病殘程度來控制疾病進展。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)如下藥物用于成人MS緩解期治療，一線藥物：醋酸格列默（glatiramer acetate，GA）、β-干擾素（β-interferon，β-IFN）、芬戈莫德（fingolimod）、特立氟胺（teriflunomide）；二線藥物：米托蒽醌（mitoxantrone）、那他珠單抗（natalizumab）。

5.2.1β-IFNβ-IFN通過調(diào)節(jié)細胞因子、抑制T細胞活化及遷移等多重機制來治療RRMS。一項回顧性、非隨機的病例對照隊列研究中，197例確診MS中24例使用β-IFN，其余患者使用安慰劑治療，觀察隨訪至再次臨床發(fā)作或出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾，發(fā)現(xiàn)在治療后第1、2年治療組復(fù)發(fā)率較非治療組下降，但第4年二者無明顯差別，提示β-IFN治療兒童MS患者早期能降低復(fù)發(fā)率，遠期療效不確切［28］。因兒童MS患者相對較少，且缺乏相關(guān)隨機雙盲對照試驗，故未能準(zhǔn)確評價上述藥物應(yīng)用于兒童群體的有效性及安全性，需進一步研究。

5.2.2GAGA是由L-谷氨酸、L-賴氨酸、L-丙氨酸和L-酪氨酸以特定摩爾比人工合成的多肽鏈，其作用機制主要為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［16］。已有多項研究證實，GA可以降低成人RRMS患者的復(fù)發(fā)率。目前，少數(shù)關(guān)于兒童群體的回顧性研究表明，除了注射部位不良反應(yīng)和罕見短暫性胸痛外，兒童能較好接受該藥。

5.2.3芬戈莫德和特立氟胺芬戈莫德和特立氟胺是最近通過FDA批準(zhǔn)用于MS患者DMT治療的口服一線藥物。芬戈莫德是1-磷酸-鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，作用機制為通過防止淋巴細胞從淋巴結(jié)中移出作用于CNS造成損害。特立氟胺是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用機制為抑制二氫乳清酸脫氫酶進而阻止淋巴細胞中嘧啶的從頭合成及干擾酪氨酸激酶活性。二者均能降低成人MS患者的復(fù)發(fā)率，延緩殘疾進展。但目前尚鮮有兒童臨床試驗報道。

5.2.4其他免疫調(diào)節(jié)及細胞毒性藥物當(dāng)成人患者一線藥物治療欠佳或失敗情況時可考慮使用如米托蒽醌、那他珠單抗、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、達利珠單抗等其他免疫調(diào)節(jié)及細胞毒性藥物。目前米托蒽醌及那他珠單抗已作為緩解期的二線藥物，而利妥昔單抗、達利珠單抗和環(huán)磷酰胺等藥物正在進行成人群體Ⅱ期臨床試驗。兒童使用上述藥物的報道研究較少，其安全性及耐受性尚需進一步研究。

5.3對癥治療對癥治療為通過藥物、康復(fù)、心理輔導(dǎo)等多種手段治療來改善癲癇發(fā)作、痙攣狀態(tài)、疲勞、震顫、認(rèn)知障礙、膀胱直腸功能障礙等多種持續(xù)癥狀或減輕后遺癥，進而優(yōu)化生存質(zhì)量。

6　預(yù)　后

MS是導(dǎo)致年輕患者非創(chuàng)傷性致殘的最常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)功能障礙主要包括疲勞、認(rèn)知障礙、情感障礙、運動障礙等方面問題。

一項為期2年的兒童MS病例隨訪研究顯示，30.5% 的MS患兒有情感障礙，包括抑郁癥、焦慮障礙、雙相情感障礙、適應(yīng)障礙等；73%的MS患兒有疲勞癥狀；70% 的MS患兒有認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)在記憶力、復(fù)雜注意力、語言表達能力、執(zhí)行力，其中30%～40%的MS患兒因為認(rèn)知功能障礙影響到日常學(xué)習(xí)及生活。同一項研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，智商分?jǐn)?shù)越低［29］。研究表明，盡管自首次MS發(fā)病至出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的病程兒童較成人長約10年，但兒童MS出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的平均年齡卻比成人提前約10歲［30］。

7　小　結(jié)

雖然目前有關(guān)兒童MS研究已取得一定的進展，但同時仍有較多問題需進一步研究，如通過免疫學(xué)、遺傳學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)等多方研究進一步闡述兒童MS病理生理特點，目前尚缺乏對于首次CNS脫髓鞘性疾病明確診斷及判斷預(yù)后情況的生物學(xué)標(biāo)記，兒童MS緩解期疾病調(diào)節(jié)治療缺乏隨機雙盲對照試驗，其有效性及安全性有待進一步研究評估。

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