細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

漆　勇綜述，王文軍審校（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川瀘州646000）

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

漆勇綜述，王文軍△審校（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川瀘州646000）

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)MAP激酶類；肺疾病，慢性阻塞性；氣道重塑；綜述

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧（CS）等有害顆粒的異常慢性炎性反應(yīng)有關(guān)的疾病，其以持續(xù)氣流受限為特征，呈進(jìn)行性發(fā)展。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ertracellular-signal regulated kinase，ERK）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中體內(nèi)多條信號(hào)途徑的匯集點(diǎn)，與細(xì)胞增殖、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡等調(diào)控密切相關(guān)。有研究表明，ERK在COPD支氣管、肺泡上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞的表達(dá)增高，參與COPD的炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶增加、細(xì)胞凋亡和氣道重塑的發(fā)生、發(fā)展，提示ERK可能為COPD的治療提供新的思路［1］。本文就ERK信號(hào)通路與COPD的關(guān)系作一綜述。

1　ERK家族

ERK是20世紀(jì)80年代末期發(fā)現(xiàn)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的一員，也是傳遞絲裂原信號(hào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白?，F(xiàn)已知ERK家族有5個(gè)亞族，包括ERK1～5。ERK1和ERK2是將信號(hào)從表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的關(guān)鍵激酶，相對(duì)分子質(zhì)量分別為44×103和42×103。ERK正常定位于細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)受多種刺激因子如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、病毒、G蛋白偶聯(lián)受體的配體及癌基因等激活后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。

ERK信號(hào)傳遞遵循MAPKs的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK［2］。在ERKs的傳遞途徑中Ras作為上游激活蛋白，Raf作為MAPKKK，MAPK/ ERK激酶（MEK）作為MAPKK，ERK作為MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途徑。當(dāng)細(xì)胞外信號(hào)與受體結(jié)合后，生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2）作為接頭分子與激活的受體結(jié)合，再與鳥(niǎo)苷酸釋放因子（son ofseven-less，SOS）的C端富于脯氨酸的序列相互作用形成受體-Grb2-SOS復(fù)合物。SOS與受體或受體底物蛋白上的Tyr磷酸化位點(diǎn)結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)蛋白SOS向膜轉(zhuǎn)位，并在Ras附近形成高濃度的SOS，SOS促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras活化?；罨腞as利用高親和力和Raf-1 N-端的2個(gè)區(qū)域（RBD、CRD）結(jié)合后，將Raf從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，在胞膜上Raf被激活。Raf被激活后，其C端催化區(qū)能與MEK結(jié)合，并使其催化區(qū)第Ⅷ亞區(qū)中2個(gè)Ser磷酸化，從而使MEK激活?；罨腗EK通過(guò)其N端區(qū)域與ERKs直接連接，催化ERK的亞功能區(qū)8“TEY盒”中的Tyr和Thr殘基雙特異性磷酸化，激活ERK。激活的ERK由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而介導(dǎo)Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun的轉(zhuǎn)錄活化，參與細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞骨架的構(gòu)建、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞的惡變等多種生物學(xué)反應(yīng)［3］。

2　ERK在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1ERK與炎癥支氣管肺組織的炎性損傷是COPD的特征性改變，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞均參與其病理過(guò)程。激活的炎癥細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，它們可以破壞肺的結(jié)構(gòu)和觸發(fā)COPD的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。ERK的活化與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量及CD8+T細(xì)胞功能密切相關(guān)。Shin等［4］通過(guò)CS和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)建立小鼠COPD模型，發(fā)現(xiàn)褪黑激素通過(guò)抑制ERK的磷酸化，可顯著降低支氣管肺泡灌洗液內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及炎癥介質(zhì)。而在LPS誘導(dǎo)小鼠肺損傷模擬COPD的炎癥損傷中，經(jīng)過(guò)U0126（ERK1/2抑制劑）預(yù)處理下調(diào)ERK磷酸化后能顯著降低肺內(nèi)中性粒細(xì)胞增多和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）。MIP-2的降低能減少其對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化和髓過(guò)氧化物酶等酶（MPO）類的釋放，減少對(duì)肺組織的損傷［5］。在CS引起小鼠肺部炎癥中，水飛薊賓能顯著減少支氣管周圍巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，這與ERK活性受抑制是密切相關(guān)的［6］。Ohnishi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在致敏小鼠接受二次過(guò)敏原攻擊前，在U0126 對(duì)CD8+T細(xì)胞預(yù)處理后，小鼠氣道高反應(yīng)性、嗜酸性炎癥和IL-5、IL-13水平在支氣管肺泡灌洗液中顯著降低，而積聚在支氣管肺泡灌洗液或肺的CD8+T細(xì)胞數(shù)量卻不受影響，表明ERK1/2信號(hào)通路對(duì)氣道CD8+T細(xì)胞發(fā)揮功能必不可少，包括Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，過(guò)敏性炎癥和氣道高反應(yīng)發(fā)展。

ERK信號(hào)通路在體內(nèi)外均可影響TNF-α的水平。Schuh等［5］研究發(fā)現(xiàn)，新鮮分離的人外周血單核細(xì)胞TNF-α的釋放能被U0126阻斷并呈劑量依賴性，而在體內(nèi)用LPS誘導(dǎo)小鼠肺損傷，經(jīng)過(guò)U0126預(yù)處理也可以顯著降低肺內(nèi)TNF-α水平。IL-8是趨化性細(xì)胞因子，主要是趨化并激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活性和吞噬作用，導(dǎo)致機(jī)體局部炎性反應(yīng)。ERK1/2的活性與IL-8在氣道的表達(dá)和釋放密切相關(guān)。Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)，給予原代培養(yǎng)的人類氣道上皮細(xì)胞不同時(shí)間的LPS刺激后，通過(guò)Western blotting測(cè)得ERK1/2磷酸化水平在氣道上皮細(xì)胞明顯提高，而活化后的ERK1/2可激活下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致氣道的上皮細(xì)胞IL-8的mRNA表達(dá)水平也顯著提高，并在刺激2 h后達(dá)峰值。然而，通過(guò)蛋白激酶A（PKA）對(duì)ERK活性的抑制又可以減少香煙煙霧提取物（CSE）誘導(dǎo)人類氣道平滑肌細(xì)胞對(duì)IL-8的表達(dá)和釋放［9］。MUC18是在COPD的氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)上調(diào)的跨膜糖蛋白，其過(guò)表達(dá)能促進(jìn)IL-8產(chǎn)生，而抑制ERK活性可降低MUC18絲氨酸磷酸化而減少氣道平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-8［10］。以上研究表明，ERK活化與抑制對(duì)支氣管肺組織的炎癥細(xì)胞數(shù)量、功能和炎癥介質(zhì)的釋放有著明顯影響，從而參與COPD的炎性反應(yīng)。

2.2ERK與氧化應(yīng)激活性氧增多和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)與COPD病情嚴(yán)重度一致，氧化物可以直接損傷肺泡壁的實(shí)質(zhì)細(xì)胞和結(jié)締組織，使蛋白酶更容易與肺泡壁的彈力蛋白起作用，同時(shí)使α抗胰蛋白酶的活性大大降低，促進(jìn)肺氣腫的發(fā)生、發(fā)展。另外，脂質(zhì)過(guò)氧化可增加花生四烯酸代謝合成產(chǎn)物的釋放，加重炎癥?？寡趸溉鏜PO、超氧化物歧化酶（SOD）活性和脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量可間接反映體內(nèi)氧自由基的生成速率和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)程度。ERK的活化可引起氧化與抗氧化應(yīng)激失衡，而在COPD發(fā)病中起作用。研究表明，抑制ERK磷酸化可以阻止CSE誘導(dǎo)小鼠支氣管肺組織中MDA含量的增加和MPO、SOD活性的降低［6］。同時(shí)，在吸煙和高氧引起的大鼠肺損傷中，肺組織中活性氧的產(chǎn)生明顯增加，分別給予P物質(zhì)、硫化氫干預(yù)，發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷ERK信號(hào)通路可以減低活性氧及還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶的產(chǎn)生。而NADPH氧化酶參與氧化呼吸鏈，催化O2還原為O2-，是介導(dǎo)機(jī)體活性氧簇（ROS）生成的主要來(lái)源［11-12］。

2.3ERK與蛋白酶蛋白酶過(guò)量導(dǎo)致與抗蛋白酶失衡，引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞、氣腔擴(kuò)大是COPD肺氣腫主要發(fā)病機(jī)制之一?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和mRNA 在COPD患者表達(dá)明顯增加，MMP-9可由肺內(nèi)上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，能降解呼吸道和肺的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，參與肺氣腫的形成。研究證實(shí)，通過(guò)阻斷有Raf-MEK-ERK、PI3K/Akt、AP-1和IκB-NF-κB參與的RAS信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異戊烯化，可抑制CSE誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9［13］。另外，ERK信號(hào)通路還可通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)氣道上皮產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、血小板衍生因子（PDGF）等生長(zhǎng)因子，而促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞對(duì)MMP-1和MMP-2的mRNA表達(dá)和分泌［14］。Kim等［15］研究表明，CSE通過(guò)激活ERK1/2的信號(hào)通路促進(jìn)人胎兒肺成纖維細(xì)胞（HFL-1）分泌MMP-1，導(dǎo)致過(guò)量的肺組織破壞，并有助于肺氣腫的發(fā)展。而ERK-MAPK的特異性抑制劑（PD98059）能顯著阻斷CSE引起的ERK1/2磷酸化，抑制成纖維細(xì)胞MMP-1的產(chǎn)生和mRNA的表達(dá)。這與MMP-1啟動(dòng)子是在肺上皮細(xì)胞中CS的直接靶標(biāo)，而這個(gè)靶標(biāo)能被PD98059通過(guò)抑制ERK1/2磷酸化而封鎖有關(guān)［16］。說(shuō)明ERK信號(hào)通路的活化可增加MMP分泌，引起COPD肺氣腫的發(fā)生、發(fā)展。

2.4ERK與細(xì)胞凋亡研究表明，COPD患者中性粒細(xì)胞凋亡率明顯低于健康對(duì)照組，且急性發(fā)作期明顯低于緩解期，吸煙者較不吸煙者凋亡減少，在一定程度上表明，COPD患者肺內(nèi)中性粒細(xì)胞凋亡水平減低；而凋亡水平過(guò)低可引起肺內(nèi)炎癥細(xì)胞異常浸潤(rùn)，導(dǎo)致免疫損傷，如中性粒細(xì)胞釋放的蛋白酶對(duì)肺泡組織具有較大的破壞作用，可以導(dǎo)致肺氣腫的形成，而中性粒細(xì)胞的凋亡延緩可能與ERK途徑的激活有關(guān)［17］。研究顯示，α-防御素、人β防御素及抗菌肽（LL-37）抑制中性粒細(xì)胞的凋亡伴有ERK1/2的磷酸化及促凋亡蛋白tBid的進(jìn)一步下調(diào)和抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-XL的上調(diào)［18］。Jiang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在體外對(duì)結(jié)核病患者中性粒細(xì)胞凋亡具有雙重調(diào)控作用，在高濃度時(shí)促進(jìn)凋亡，在低濃度時(shí)抑制凋亡，在低濃度組加入U(xiǎn)0126后IL-17對(duì)結(jié)核病患者中性粒細(xì)胞凋亡的抑制作用有所減弱，說(shuō)明中性粒細(xì)胞凋亡的抑制可能與ERK活化有關(guān)。上述研究表明，抑制ERK磷酸化可增加中性粒細(xì)胞凋亡；反之，則可減少中性粒細(xì)胞的凋亡，增加COPD肺氣腫的發(fā)生。同時(shí)，PD98059可使大鼠氣道平滑肌細(xì)胞DNA合成量減少，細(xì)胞凋亡指數(shù)、早期凋亡細(xì)胞百分比均增高，ERK1/2表達(dá)和ERK活化率均降低，表明ERK1/2活性的提高能減少氣道平滑肌的凋亡，與氣道平滑肌增厚可能有關(guān)，而ERK對(duì)大鼠氣道平滑肌凋亡有調(diào)控作用與半胱天冬酶-3酶原（procaspase-3）有關(guān)［20］。

2.5ERK與氣道重塑氣道重塑是COPD患者氣道發(fā)生氣流受限的主要原因，而氣道平滑肌增厚、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積是其主要的病理變化［21］。氣道平滑肌細(xì)胞數(shù)的增殖，有一部分可能是由ERK 1/2介導(dǎo)的。Pera等［22］研究了CSE和LPS對(duì)培養(yǎng)的牛氣管平滑肌細(xì)胞增殖影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSE及LPS使牛氣管平滑肌細(xì)胞數(shù)顯著增加依賴于ERK 1/2和p38MAP的活化；ERK1/2活化后通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白（cyclinD1）和周期蛋白依賴性激酶（CDK2）蛋白高表達(dá)，使細(xì)胞從G1期向S期發(fā)展，引起細(xì)胞增殖。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖，使得氣管壁的厚度較模型組低，而氣道平滑肌細(xì)胞增殖的減少是通過(guò)降低PDGF對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞ERK1/2磷酸化的誘導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)［23］。ERK1/2的活化可引起COPD氣道膠原蛋白沉積增加［24］。Britt等［25］發(fā)現(xiàn)將人胎兒氣道平滑肌細(xì)胞（FASM）暴露于TNF-α或TGF-β長(zhǎng)達(dá)72 h能誘導(dǎo)膠原蛋白Ⅲ表達(dá)和沉積明顯增加，骨化三醇能減弱TNF-α和TGF-β誘導(dǎo)的膠原蛋白Ⅲ表達(dá)沉積和抑制FASM細(xì)胞的增殖，而對(duì)于信號(hào)通路的分析表明這一過(guò)程涉及ERK信號(hào)通路，而不是其他主要炎癥相關(guān)信號(hào)通路。同時(shí)，CSE通過(guò)激活FASM的ERK 和p38通路，可促進(jìn)其細(xì)胞外基質(zhì)，膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ型和粘連蛋白的分泌，而只有抑制ERK活化能減弱CSE介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加［26］。研究已證實(shí)，人類抗菌肽LL-37在COPD患者小氣道上皮細(xì)胞有高表達(dá)。Sun等［24］研究發(fā)現(xiàn)，LL-37在氣道上皮細(xì)胞的表達(dá)與氣道壁厚度和膠原面積呈正相關(guān)，而這與LL-37能結(jié)合上皮下肺成纖維細(xì)胞表面的甲酰肽樣受體（FPRL-1）并激活ERK信號(hào)通路促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)密切相關(guān)；在MAPK阻斷劑和PI3K阻斷劑預(yù)處理后，只有ERK阻斷劑PD98059能顯著抑制膠原的分泌，其他通路抑制劑對(duì)膠原分泌無(wú)顯著影響［27］。以上研究表明，ERK磷酸化的提高可引起氣道平滑肌細(xì)胞的增殖、膠原蛋白沉積的增加，引起氣道重塑。而抑制ERK磷酸化可能抑制氣道重塑的發(fā)生、發(fā)展。

3　小　結(jié)

多種刺激因素均可誘導(dǎo)ERK通路的激活，而活化后的ERK通路參與了COPD炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶增加、細(xì)胞凋亡及氣道重塑的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，ERK信號(hào)通路的相關(guān)阻斷劑可顯著影響COPD的病理表現(xiàn)，但ERK信號(hào)通路在COPD發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

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