白癜風與自身免疫性甲狀腺疾病相關性研究進展

米吉提·吾普爾綜述，熱孜萬古麗·烏買爾審校（新疆醫(yī)科大學，新疆烏魯木齊830011）

白癜風與自身免疫性甲狀腺疾病相關性研究進展

米吉提·吾普爾綜述，熱孜萬古麗·烏買爾審校（新疆醫(yī)科大學，新疆烏魯木齊830011）

白癜風；甲狀腺疾??；自身抗體；自身免疫性疾?。痪C述

白癜風是一種后天性黑色素特發(fā)性損害而色素減少性皮膚病，表現(xiàn)為局限型或泛發(fā)型色素脫失。白癜風世界平均患病率為0.5%～1.0%［1］，但確切發(fā)病率很難估計。白癜風在小兒和青年人中的發(fā)病率較高［2］，發(fā)病平均年齡0～20歲［3］。目前白癜風確切病因及發(fā)病機制尚未完全闡明。有文獻報道，白癜風的發(fā)病與自身免疫、黑色素自身破壞、神經(jīng)化學因子、遺傳因素、微量元素、環(huán)境因素等有關［4-5］，其中自身免疫學說最為認可。白癜風常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺疾病、惡性貧血、炎癥性腸炎、多腺體綜合征、Ⅰ型糖尿病、斑禿等，發(fā)病率為15%～25%［6］，其中自身免疫性甲狀腺疾病多見。自身免疫性甲狀腺疾病包括橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT），彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。?、原發(fā)性黏液性水腫、淋巴細胞性甲狀腺炎等，其中HT和Graves病最常見。本文從易感基因、甲狀腺功能、CD4+CD25+調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）、氧化應激等方面探討白癜風和自身免疫性甲狀腺疾病的相關性。

1　易感基因

白癜風是一種自身免疫性疾病，常并發(fā)其他自身免疫性疾病，最常見的是自身免疫性甲狀腺疾病。Spritz等［7］研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺疾病和白癜風存在基因上的關聯(lián)［7］，指出人類白細胞抗原基因（HLA）、細胞毒性T淋巴細胞抗原基因（CTLA-4）、造血特異性蛋白酪氨酸磷酸酶基因（the protein tyrosine phosphatase nonreceptor type，PTPN22）等是自身免疫性甲狀腺疾病和白癜風共同的易感基因。中國人群全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）表明，白癜風的易感基因定位于人類染色體6q27上，包括RNASET2、FGFR1OP和CCR6 這3個基因及主要組織相容性復合體（MHC）區(qū)域，還包括以往報道過的 HLA-A*3001、HLA-C*0602、HLADRB1*0701等位基因和以往未報道過的rs9468925未知的HLA易感等位基因。王斐等［8］研究發(fā)現(xiàn)，HLADQA1*0301、DR9等位基因是HT和Graves病共同的易感基因。辛寧等［9］檢測300例維吾爾族白癜風患者HLA-DQAI*0302、DQBI*0303等位基因，結果發(fā)現(xiàn)，HLA-DQAI*0302、DQBI*0303基因頻率明顯高于對照組。汪繼云等［10］檢測187例白癜風患者等位基因并與273例無血緣關系的健康人對照，結果白癜風患者HLA-DQAI* 0302、DQBI*0303、DQBI*0503等位基因頻率顯著升高。

CTLA-4是激活的T淋巴細胞表達的一種膜蛋白，對T淋巴細胞的活化和凋亡具有調節(jié)作用，CTLA-4基因發(fā)生突變或表達異常時，可誘發(fā)T淋巴細胞有關的自身免疫性疾病。Itirli等［11］研究了36例土耳其白癜風患者（其中9例伴發(fā)其他自身免疫性疾?。?，并與100例健康人比較發(fā)現(xiàn)，病例組CTLA-4等位基因的頻率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）。CTLA-4基因的微衛(wèi)星多態(tài)性位于其106 bp處的等位基因上，并且CTLA-4基因多態(tài)性與Graves病、Addison病和其他自身免疫性疾病密切相關。Hou等［12］對CTLA-4等位基因多態(tài)性和自身免疫性甲狀腺疾病的關系meta分析發(fā)現(xiàn)，CTLA-4基因（A49G和CT60）多態(tài)性與HT、Graves病的發(fā)生密切相關。

PTPN22基因位于人類1號染色體上（1p13.2），編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶（lymph specific protein tyrosine phosphatase，LYP）。有文獻報道，PTPN22基因與白癜風及其他自身免疫性疾病的發(fā)生有關聯(lián)，其中與自身免疫性甲狀腺疾病的關系密切［13］。LaBerge等［14］研究126例高加索白癜風患者及其家屬并與對照組比較發(fā)現(xiàn)，PTPN22 1858T等位基因在白癜風患者和伴發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病患者身上出現(xiàn)頻率明顯高于對照組。袁鋒等［15］檢測1 123例白癜風患者PTPN22基因的5個SNP位點時，白癜風患者和對照組PTPN22基因頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Alkhateeb等［16］檢測55例約旦阿拉伯白癜風患者等位基因發(fā)現(xiàn)，病例組與對照組PTPN22 1858C/T比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示PTPN22 1858C/T等位基因可能不是約旦阿拉伯白癜風患者的易感基因。PTPN22 1858C/T可能由于種族差異而不同，但是不是白癜風或其他自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生相關易感基因需要進一步研究。

近10年來，在很多關于白癜風遺傳因素研究的基礎上，遺傳因素已經(jīng)成為白癜風最重要的病因。雖然相關研究報告很多，但白癜風遺傳模式很復雜，這為白癜風易感基因的識別帶來困難。到目前為止，發(fā)現(xiàn)的研究結果只是試探性的，白癜風及自身免疫性甲狀腺疾病相關易感基因還未完全確定。隨著白癜風遺傳學研究的深入，白癜風和自身免疫性甲狀腺疾病共同的易感基因可能被找到。目前的研究結果已證實，白癜風和自身免疫性甲狀腺疾病在基因上具有共同的交叉點，這支持了遺傳變異可能導致免疫失調和自身免疫易感的學說［7］。

2　甲狀腺激素

甲狀腺激素是甲狀腺所分泌的激素，主要包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺激素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）等。T4的釋放受下丘腦、垂體及甲狀腺自身的調控，具有促進代謝和發(fā)育，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性等作用。甲狀腺素和黑色素的合成均以酪氨酸為原料，在黑色素合成的過程中，酪氨酸在黑色素細胞內被氧化成多巴，通過一系列反應最后形成黑色素。在甲狀腺腺泡細胞內，酪氨酸被碘化生成一碘酪氨酸殘基和二碘酪氨酸殘基，最終偶聯(lián)成四碘甲腺原氨酸（即甲狀腺素）和T3。由此推斷，由于白癜風患者體內色素代謝障礙，酪氨酸氧化形成黑色素的途徑被受阻，過多的酪氨酸經(jīng)過其他途徑合成甲狀腺素進行代謝，所以可能白癜風患者T4水平出現(xiàn)異常。但是白癜風與T4之間到底有沒有直接或間接的關系尚有爭論，并且二者關聯(lián)的免疫機制尚未闡明。

Afsar等［17］報道，小兒白癜風患者血清FT3和FT4正常，但血清TSH比對照組明顯升高。古麗斯坦·艾買提等［18］檢測新疆地區(qū)白癜風患者T4水平時，白癜風患者血清FT3和FT4明顯降低，血清TSH明顯升高，這在女性白癜風患者身上較突出。楊蕓等［19］報道指出，納入研究的363例兒童白癜風患者中有43例有不同程度的FT3、FT4、TSH等甲狀腺功能指標異常，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Zettinig等［20］報道了白癜風患者T4水平與健康對照比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3　甲狀腺自身抗體

甲狀腺自身抗體是甲狀腺損傷后出現(xiàn)的敏感標志物，其中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAB）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAB）是導致甲狀腺損傷和抑制功能的主要自身抗體，在自身免疫性甲狀腺疾病的診斷和療效評價中參考價值較高，均屬于多克隆抗體。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者血清中甲狀腺自身抗體的陽性率明顯高于健康人［21］。Kasumagic-Halilovic等［21］報道33例白癜風患者中TPOAB和TgAB的陽性率分別占24.24%和27.27%。Daneshpazhooh等［22］檢測94例白癜風患者和96例對照組的甲狀腺自身抗體，病例組有17例TPOAB陽性，對照組只有7例。李連喜等［23］報道甲狀腺自身抗體在健康人血清中的陽性率也占一定的比例，但抗體的滴度較低，基本上無致病作用。楊西群等［24］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性的白癜風患者并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的風險明顯高于甲狀腺自身抗體陰性的白癜風患者。Iacovelli等［25］也證實，TPOAB和TgAB陽性兒童白癜風患者容易并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病。

總之，患者血清中TPOAB的陽性標志著甲狀腺慢性炎癥的持續(xù)存在，炎癥可能影響酪氨酸酶的活性，抑制酪氨酸的氧化而導致白癜風，但確切的發(fā)病機制需要更進一步的研究。

4　氧化應激

機體在正常代謝情況下，各種氧化還原反應中可產生活性氧物質和氮物質等代謝產物，這些物質統(tǒng)稱為自由基。一般情況下這些代謝物質被細胞清除掉，對機體不會產生太大損害，但是當機體受到內源性或外源性有害刺激時，可以產生大量的活性自由基，超出機體的清除能力，細胞無法清除這些活性自由基。于是機體的氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡被破壞，氧化應激發(fā)生，引起DNA的氧化損傷和蛋白質的表達異常，使組織細胞處于易損傷狀態(tài)，導致疾病。

近年來研究報道，氧化應激在黑色素細胞的變性中有重要作用［26］，白癜風患者表皮內過氧化氫（H2O2）和過氧亞硝基等大量聚積，過氧化氫酶（CAT）活性降低，局部和系統(tǒng)地抑制黑色素合成［27］。氧化應激干擾表皮細胞生物蝶呤代謝，引起高水平的四氫生物蝶呤（6BH4）和其異構體7BH4，導致白癜風表皮損傷［28］。劉志軍等［29］報道，白癜風患者血漿中CAT的含量明顯降低。高濃度的H2O2改變鈣離子的內穩(wěn)態(tài)，從而影響黑色素的前體酪氨酸吸收，引發(fā)白癜風［30］。Denat等［31］研究證實，活性氧的積累也誘導脂質過氧化反應，引起DNA損傷，增加產生抗黑素形成細胞因子并損失黑素原生成功能酶。Rostami等［32］認為，氧化應激在白癜風和其他自身免疫性疾病的發(fā)生中起著重要作用，包括自身免疫性甲狀腺疾病。自身免疫性甲狀腺疾病患者血漿高濃度的活性氧可能有助于改變酪氨酸酶或其他黑色素蛋白的新抗原，導致白癜風。T4和黑色素的底物同樣是酪氨酸，所以氧化應激在甲狀腺和白癜風的自身免疫過程中創(chuàng)建一個惡性循環(huán)，在白癜風和自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

5　CD4+CD25+Treg

到目前為止，白癜風伴發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的確切機制尚不明確，但研究表明CD4+CD25+Treg在二者發(fā)病中均有作用。Treg細胞是一種胸腺來源的功能特異的T細胞亞群，在維持機體免疫功能的穩(wěn)定性和耐受性方面起重大作用［33］。Foxp3基因是Treg細胞的發(fā)育和功能維持的重要調節(jié)基因，也是個特異性標志。

李廷慧等［34］研究發(fā)現(xiàn)，進展期白癜風患者外周血CD4+CD25+Treg細胞數(shù)量均低于健康人，但治療后白癜風患者外周血CD4+CD25+Treg細胞的數(shù)量比治療前明顯升高，而且CD4+CD25+Treg中Foxp3mRNA的表達也明顯增加，說明白癜風的發(fā)生與Treg細胞密切相關。Treg細胞對自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生起抑制作用，患者外周血中Treg細胞數(shù)量的減少或功能降低均可以誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病［35］。Nakano等［36］證實，HT患者甲狀腺內CD4+CD25+Treg細胞的數(shù)量比自身外周血和健康人明顯減少。高書濤等［37］研究也證實，HT患者外周血中Treg的數(shù)量和功能明顯降低，Graves病和HT患者外周血單核細胞中TGF-β1、Foxp3mRNA表達水平也明顯降低。CD4+CD25+Treg細胞的發(fā)病機制可能是通過分泌IL-10、TGF-β1等抑制性免疫因子抑制免疫細胞的效應而實現(xiàn)，也可能是激活自身反應性T細胞的同時活化，增殖B細胞，使機體免疫功能紊亂而實現(xiàn)的，這需要更進一步的研究。

總的來說，白癜風和自身免疫性甲狀腺疾病無論在易感基因、氧化應激、自身免疫等致病因素上有著共同的交叉點，近年來這方面的研究取得了很大進步，但是二者發(fā)病機制的關聯(lián)尚不明確。

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