細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在胰腺癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

楊中秋綜述，付文廣，雷正明審校（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在胰腺癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

楊中秋綜述，付文廣，雷正明△審校（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰腺腫瘤；上皮細(xì)胞；生物轉(zhuǎn)化；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；綜述

胰腺癌占全部惡性腫瘤的2%，是導(dǎo)致死亡第4位的腫瘤性疾病，其平均5年生存率小于5%，具有惡性度高、早期診斷率低、療效欠佳、預(yù)后差等特點(diǎn)［1］。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指在特定條件下，上皮細(xì)胞喪失其極性轉(zhuǎn)變成間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，這些間質(zhì)細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)移、自由移動(dòng)于細(xì)胞基質(zhì)，其生物學(xué)特點(diǎn)為細(xì)胞間黏著性降低或徹底消失，極性缺失，而細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力和侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)參與EMT過(guò)程的多種生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子等也參與了腫瘤發(fā)生的相關(guān)過(guò)程，如腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)、永生化及耐藥性等，其中包括胰腺癌。胰腺癌是一種典型的來(lái)源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。在胰腺癌細(xì)胞（PANC-1）、胰腺癌組織中已發(fā)現(xiàn)存在EMT現(xiàn)象。近年來(lái)，EMT被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的重要病理過(guò)程。目前，對(duì)胰腺癌的研究多注重于PANC-1的相關(guān)生物學(xué)特性上，對(duì)于細(xì)胞EMT在促進(jìn)胰腺癌發(fā)生機(jī)制中的研究較少。本文就EMT過(guò)程中相關(guān)生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子等在胰腺癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

1　生長(zhǎng)因子

1.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）TGF-β多在大多數(shù)癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，其具有多種細(xì)胞生物學(xué)活性，主要通過(guò)調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)物對(duì)組織器官的形成及分化起作用。TGF-β能誘導(dǎo)生物體多種器官組織發(fā)生纖維化，也是誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生EMT的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Ellenrieder等［2］發(fā)現(xiàn)，以TGF-β持續(xù)刺激PANC-1，可促進(jìn)EMT發(fā)生，同時(shí)PANC-1侵襲能力增強(qiáng)，這與Kabashima等［3］的結(jié)果一致：以TGF-β刺激具有胰腺癌干細(xì)胞特性并具有發(fā)生EMT潛能的側(cè)群（side population，SP）細(xì)胞后，同樣促進(jìn)SP細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程，同時(shí)SP細(xì)胞的侵襲能力明顯增強(qiáng)。綜合目前的相關(guān)研究結(jié)果，TGF-β主要通過(guò)Smad依賴(lài)性及Smad非依賴(lài)性信號(hào)通路誘導(dǎo)并促進(jìn)腫瘤發(fā)生EMT過(guò)程［4］。相關(guān)機(jī)制為在Smad依賴(lài)性通路中，TGF-β與TGF-βⅡ型受體（細(xì)胞膜受體）結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)TGF-βⅠ型受體磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑得以啟動(dòng)。同時(shí)受體與Smad2/Smad3結(jié)合形成復(fù)合物，而被磷酸化的Smad2/Smad3進(jìn)入細(xì)胞核，并與Smad4結(jié)合，同時(shí)與轉(zhuǎn)錄因子等相互作用，從而調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因的表達(dá)［5］。Smad4基因也稱(chēng)為DPC4基因（deleted in pancreatic carcinoma，locus4），位于TGF-β下游，在調(diào)節(jié)Smad依賴(lài)性通路中起重要作用，也是一種重要的抑癌因子［6-7］。已有研究表明，隨著胰腺癌中Smad4蛋白表達(dá)增強(qiáng)，TGF-β誘導(dǎo)的EMT過(guò)程也隨之增強(qiáng)［7-8］；據(jù)另一項(xiàng)研究表明，阻斷 Smad4基因表達(dá)，以TGF-β誘導(dǎo)刺激PANC-1，則受誘導(dǎo)刺激的PANC-1的遷移運(yùn)動(dòng)及其相關(guān)細(xì)胞周期停滯作用被全部阻斷，而該P(yáng)ANC-1的EMT過(guò)程卻沒(méi)有被完全阻斷，這表明胰腺癌中可能還存在Smad非依賴(lài)性途徑參與TGF-β誘導(dǎo)的EMT過(guò)程，予以TGF-β持續(xù)刺激可誘導(dǎo)BxPC-3細(xì)胞（Smad4純合子缺失型PANC-1）發(fā)生EMT過(guò)程，這也提示PANC-1發(fā)生EMT可不依賴(lài)于Smad通路［7］。經(jīng)TGF-β刺激后，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)，而Snail、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞侵襲能力顯著增強(qiáng)。

1.2E-鈣黏素（E-cadherin）E-cadherin屬于Ⅰ型鈣黏素，在維持上皮細(xì)胞極性與穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。作為粘連蛋白家族成員，E-cadherin在維持細(xì)胞間的黏附及正常組織結(jié)構(gòu)的相對(duì)穩(wěn)定等方面有著獨(dú)特的作用，也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的重要標(biāo)志分子之一［9］。在生理情況下，E-cadherin與連接蛋白β-catenin相結(jié)合形成大分子復(fù)合物而維持組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞極性；當(dāng)E-cadherin的表達(dá)下降或結(jié)構(gòu)異常時(shí)（如發(fā)生基因突變等），腫瘤細(xì)胞間的相互黏著能力下降，連接松散，極性缺失，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9］。有報(bào)道顯示，當(dāng)E-cadherin-β-catenin復(fù)合物的結(jié)構(gòu)突變或相關(guān)功能異常時(shí)，PANC-1黏附能力減弱或喪失，并出現(xiàn)胰腺癌的侵襲性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［10-11］。

1.3血小板衍生因子（PDGF）PDGF作為sis原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，最初由血小板中分離提取，主要由巨核細(xì)胞合成。生理狀態(tài)下，PDGF主要儲(chǔ)存于血小板α顆粒中，可被膠原、凝血酶等激活并釋放入血。在慢性胰腺炎、胰腺癌等病理過(guò)程中，巨噬細(xì)胞、血小板、激活的胰腺星狀細(xì)胞（PSC）等均可合成 PDGF。目前認(rèn)為，PANC-1主要通過(guò)分泌PDGF誘導(dǎo)EMT，并通過(guò)分泌TGF-β和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）等促進(jìn)PSC分泌產(chǎn)生ECM；一方面，PSC通過(guò)自分泌及旁分泌等產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)PANC-1生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)分泌產(chǎn)生ECM為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供“溫室”；此外，ECM金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（Emmprin）也由PANC-1分泌并作用于PSC，其產(chǎn)物——MMP和絲氨酸蛋白酶，通過(guò)分解ECM蛋白，也同時(shí)促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移［12］。

Notch信號(hào)通路通過(guò)活化、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)及功能上表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞特征，即EMT。在Notch通路的調(diào)節(jié)過(guò)程中，PDGF參與其中，并在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著舉足輕重的作用。Matthaios等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PDGF參與了腫瘤細(xì)胞的EMT過(guò)程，具有促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及促血管生成的作用；高表達(dá)PDGF可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，使細(xì)胞呈間質(zhì)樣改變，表現(xiàn)為E-cadherin和Z0-1表達(dá)的下調(diào)，及viminten表達(dá)的增加［14］。

1.4骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）BMPs是指具有誘導(dǎo)成骨作用的一系列生長(zhǎng)因子，具有較強(qiáng)的促成骨活性，可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞等不可逆地分化為骨或軟骨組織等。研究證明，BMP-2、BMP-4、BMP-7可誘導(dǎo)PANC-1發(fā)生EMT：細(xì)胞呈梭形改變，E-cadherin和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βⅢ型受體（TβR-Ⅲ）表達(dá)降低，MMP-2表達(dá)上升，細(xì)胞遷移和侵襲能力增強(qiáng)［14］。利用分子生物技術(shù)使TβR-Ⅲ持續(xù)表達(dá)，則可通過(guò)抑制BMP表達(dá)最終使PANC-1侵襲轉(zhuǎn)移能力降低，同時(shí)抑制Smad1的激活。這也說(shuō)明TβR-Ⅲ和BMP在胰腺癌EMT發(fā)生過(guò)程中具有相互作用。

2　轉(zhuǎn)錄因子

2.1SnailSnail1和Snail2等是具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白，這些蛋白與細(xì)胞黏附有關(guān)的基因表達(dá)的啟動(dòng)子相結(jié)合，并開(kāi)啟調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，而這些過(guò)程又與EMT的起始過(guò)程密切相關(guān)［15-16］。Snail家族的轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控EMT過(guò)程中扮演著重要角色。Snail1、Snail2與啟動(dòng)子CDH1相結(jié)合，通過(guò)編碼E-cadherin而抑制其轉(zhuǎn)錄過(guò)程［17-18］。在乳腺癌中，Snail1在細(xì)胞核中的積累會(huì)導(dǎo)致E-cad的減少及轉(zhuǎn)移腫瘤表型的變化［19］；而在轉(zhuǎn)移型胰腺癌的細(xì)胞株內(nèi)，Snail1是非轉(zhuǎn)移型PANC-1的20倍［20］。Snail2在腫瘤轉(zhuǎn)移，原腸胚與神經(jīng)嵴的遷移所介導(dǎo)EMT的發(fā)生中仍扮演著重要角色［21-23］。在歐洲信息學(xué)中心（EBI）的協(xié)助下發(fā)現(xiàn)，果蠅的原腸胚中，Snail與共抑制因子CtBP（C端結(jié)合蛋白）共同構(gòu)建了完整的組蛋白去乙酰化酶復(fù)合物（HDAC3）。與此同時(shí)，這些蛋白誘導(dǎo)E-cadherin轉(zhuǎn)變?yōu)镹-鈣黏蛋白［22］。過(guò)表達(dá)Snail1或Snail2會(huì)誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，并在活體實(shí)驗(yàn)中與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.2TwistTwist1和Twist2屬于bHLH轉(zhuǎn)錄因子家族，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用［24］。在人體乳腺細(xì)胞，Twist1與Snail2啟動(dòng)子相結(jié)合，激活其表達(dá)而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。與此同時(shí)，易轉(zhuǎn)移型乳腺癌細(xì)胞中，Twist1含量較非轉(zhuǎn)移型乳腺癌明顯增多，這在小鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得以證實(shí)［17］。另外，在胰腺癌早期 EMT中［25］，Twist1與多種mRNA的表達(dá)密切相關(guān)，這些mRNA可以調(diào)節(jié)抑制HOXD1及下游目的基因的表達(dá)。

2.3核因子-κB（NF-κB）NF-κB廣泛存在于機(jī)體內(nèi)，參與生物體的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程，在胰腺癌組織及PANC-1中，NF-κB均被廣泛激活［26］，抑制其活性則可使PANC-1增殖能力減弱，促進(jìn)PANC-1凋亡［27］。近期研究表明，阻斷NF-κB可以拮抗TGF-β對(duì)PANC-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的EMT過(guò)程［28］。相反，腫瘤壞死因子-α通過(guò)刺激或表達(dá)有活性的IKK2激活NF-κB則可產(chǎn)生EMT表型，表現(xiàn)為波形蛋白和E盒結(jié)合鋅指蛋白1 （ZEB1）表達(dá)增加，E-cadherin表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，激活或抑制NF-κB活性使腫瘤細(xì)胞的侵襲能力得到相應(yīng)的增強(qiáng)或減弱。

2.4ZEB1ZEB家族作為轉(zhuǎn)錄抑制因子在神經(jīng)嵴的發(fā)育、調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生等過(guò)程中起著重要作用［29］。ZEB1對(duì)于細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程起著至關(guān)重要的作用。通過(guò)免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中ZEB1的表達(dá)越高，腫瘤的分級(jí)則越高，而患者的預(yù)后則較差，且ZEB1與鈣黏蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。干擾PANC-1中ZEB1的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)鈣黏蛋白表達(dá)增加，同時(shí)細(xì)胞上皮表型得到一定程度恢復(fù)［30］。在原發(fā)性胰頭癌中，ZEB1和ZEB2的高表達(dá)及E-鈣黏蛋白的表達(dá)下調(diào)與患者預(yù)后不良相關(guān)［31-32］。同樣，ZEB家族也可以通過(guò)促進(jìn)基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞MMPs的產(chǎn)生，這預(yù)示著ZEB1、ZEB2通過(guò)調(diào)節(jié)ECM的重塑從而與EMT發(fā)生聯(lián)系。

2.5轉(zhuǎn)錄激活因子（Slug）Slug等也可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)胰腺癌EMT過(guò)程，同時(shí)對(duì)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力起著重要作用。Kurahara等［33］、Zhang等［34］研究發(fā)現(xiàn)，在PANC-1及動(dòng)物模型中，Slug、MMP-9和F-actin表達(dá)水平顯著升高，且胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)，說(shuō)明Slug等蛋白可促進(jìn)PANC-1的侵襲轉(zhuǎn)移能力，其作用靶點(diǎn)位于MMP-9 和F-actin骨架蛋白的結(jié)構(gòu)域與其結(jié)構(gòu)重組密切相關(guān)。

3　小　結(jié)

EMT是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的過(guò)程，其對(duì)于胚胎時(shí)期器官組織的分化、成年期器官纖維化等具有重要作用，同時(shí)也與胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制與多種細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等相互作用。闡明這些問(wèn)題可能將有助于更好地理解胰腺癌EMT的發(fā)生機(jī)制，從而為臨床尋找更有效的干預(yù)靶點(diǎn)及新的治療策略提供指導(dǎo)。

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2015-10-10）