TGF-β-Smad通路及相關(guān)因子在肺纖維化中的“串話”現(xiàn)象*

張　秀綜述，胡　靜審校（.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海20203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院溫病教研室，上海20203）

·綜述·

TGF-β-Smad通路及相關(guān)因子在肺纖維化中的“串話”現(xiàn)象*

張秀1綜述，胡靜2△審校（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院溫病教研室，上海201203）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；肺纖維化；信號(hào)傳導(dǎo)；綜述

肺纖維化也稱為間質(zhì)性肺疾病（ILD）或彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD），包括200多個(gè)臨床病種［1］，雖然每一種疾病都有其自身的特點(diǎn)和基本機(jī)制，但存在一個(gè)共同的定律，即在肺部損傷修復(fù)過(guò)程中，纖維原性和抗纖維原性兩大類細(xì)胞因子作用失衡，進(jìn)而導(dǎo)致肺纖維化的形成。因此，研究導(dǎo)致肺纖維化的有效因子及通路成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。肺纖維化最主要的效應(yīng)細(xì)胞是肺成纖維細(xì)胞，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）介導(dǎo)下的Smad通路與非Smad通路激活調(diào)控下發(fā)揮作用［2-3］。現(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于TGF-β1下游信號(hào)傳導(dǎo)通路與相關(guān)因子的對(duì)話聯(lián)系作一綜述。

1　TGF-β1與肺纖維化

TGF-β1主要分布于支氣管上皮細(xì)胞、增生的肺泡上皮細(xì)胞（Ⅱ型）、巨噬細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，在肺纖維化中充當(dāng)重要的刺激信號(hào)［4-5］。其以無(wú)活性前體形式存在，需經(jīng)活化才具有生物學(xué)活性，而活性的發(fā)揮又有賴于正常的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。研究表明，TGF-β1可引起成纖維細(xì)胞活化，膠原合成、沉積并致纖維化，在多數(shù)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、創(chuàng)傷修復(fù)、胚胎發(fā)生、細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮不同的功能，特別是損傷部位的TGF-β1能夠從損傷部位周圍募集成纖維細(xì)胞，刺激未成熟的成纖維細(xì)胞增生和分化，直接導(dǎo)致纖維化后期的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)量沉積［6-7］。而肌成纖維細(xì)胞（MFB）構(gòu)成成纖維細(xì)胞灶，其合成膠原纖維的能力是成纖維細(xì)胞的4～5倍，是造成ECM異常沉積的主要細(xì)胞。因此，對(duì)α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)水平的檢測(cè)可以間接反映MFB的增殖［8-9］。

TGF-β1作為關(guān)鍵的致纖維化因子，可導(dǎo)致多臟器如肝腎纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化等。成纖維細(xì)胞受刺激后合成膠原蛋白纖維連接蛋白等成分，以此來(lái)抑制和降解蛋白酶的產(chǎn)生。Mi等［10］研究指出，依賴于TGF-β1的機(jī)制來(lái)增加肺泡上皮膠原蛋白的合成和分泌，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；同時(shí)，這種依賴性和非依賴性機(jī)制通過(guò)阻斷白介素（IL）-17A來(lái)消除肺部炎癥和纖維化，以保持細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的平衡。

膠原代謝失衡是ECM過(guò)度沉積的主要標(biāo)志，其中起主要作用的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原，Ⅲ型膠原過(guò)度沉積尚可逆轉(zhuǎn)，Ⅰ型膠原過(guò)度沉積導(dǎo)致的肺纖維化則不可逆轉(zhuǎn)。目前在膠原合成中最有效的刺激劑是TGF-β1，其也是修復(fù)肺間質(zhì)的關(guān)鍵因子，可刺激MFB的生成與凋亡，標(biāo)志著活動(dòng)性肺纖維化的出現(xiàn)［11-12］。

研究表明，自身肺成纖維細(xì)胞的增殖，肺泡上皮的間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化及骨髓來(lái)源的纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化構(gòu)成了肺成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源［13］。其中循環(huán)中的纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白介導(dǎo)了心、肝、肺等多器官的纖維化，但其遷移、收縮和形成能力遠(yuǎn)大于成纖維細(xì)胞，是該過(guò)程中的作用細(xì)胞。以往的實(shí)驗(yàn)研究也證明，靶器官間質(zhì)細(xì)胞的分化可以通過(guò)TGF-β1與Smads蛋白、蛋白激酶A、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等通路實(shí)現(xiàn)［14］。

2　TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β與其他信號(hào)途徑具有以下交互作用：TGF-β的多條傳導(dǎo)通路（主要是Smads）與其他蛋白質(zhì)作出直接和動(dòng)態(tài)的接觸；TGF-β有很多目標(biāo)基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄活動(dòng)［15-16］。但TGF-β1需要通過(guò)其受體介導(dǎo)才能激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。受體共分為3型，其中Ⅰ型受體廣泛分布于間質(zhì)成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)，在間質(zhì)纖維化區(qū)域有較多表達(dá)。TGF-β1首先與Ⅱ型受體結(jié)合，被活化的Ⅱ型受體使Ⅰ型受體的絲甘氨酸（GS）序列結(jié)構(gòu)域磷酸化后，與Ⅰ型受體形成異源三聚體復(fù)合物，激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［17-18］?？傊?，TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可分為Smads蛋白通路和非Smads蛋白通路，其中非Smads蛋白通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路與TGF-β1的關(guān)系密切［19］。

2.1非Smads蛋白通路MAPKs屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，胞外信號(hào)的不同會(huì)引起多條信號(hào)通路的活化。三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)（即MAPKKK-MAPKK-MAPK）是一種不斷激活的信號(hào)傳遞反應(yīng)，細(xì)胞外刺激通過(guò)某些環(huán)節(jié)使MAPK激酶的激酶（MAPKKK）激活，轉(zhuǎn)而激活MAPK激酶（MAPKK）；然后通過(guò)對(duì)蘇氨酸和酪氨酸雙位點(diǎn)的磷酸化，激活MAPK將外界信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)，并激活其細(xì)胞骨架蛋白酶類及下游轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡，并與炎癥、癌癥等多種疾病密切相關(guān)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)至少發(fā)現(xiàn)了4種MAPK家族成員，即ERK、JNK、p38和大絲裂原活化蛋白激酶1/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶5（BMK1/ERK5），這些通路之間形成一個(gè)復(fù)雜的轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)［20］。

2.1.1ERK通路ERK1/2是一種脯氨酸導(dǎo)向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，能被生長(zhǎng)因子刺激激活。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肺上皮細(xì)胞及乳腺上皮細(xì)胞中，ERK MAPK磷酸化Smad2和Smad3的DNA結(jié)合域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域可以活化致癌性的Ras來(lái)達(dá)到抑制TGF-β1的抗增殖作用；相反，通路的串話能夠促進(jìn)TGF-β1作用的發(fā)揮［21］。如在NIH/3T3細(xì)胞中，ERK2可以促進(jìn)TGF-β1合成膠原纖維，但其實(shí)現(xiàn)需要部分活化Smad2連接區(qū)，同時(shí)干擾ERK2后，降低了Smad2的活性，相應(yīng)的TGF-β1誘導(dǎo)的膠原表達(dá)也會(huì)大幅減少；重要的是，纖維化時(shí)大鼠肺的α-SMA和ERK磷酸化（p-ERK）蛋白水平明顯升高，Rasp21表達(dá)水平也上調(diào)，且Rasp/ERK通路在TGF-β1型受體的誘導(dǎo)下促進(jìn)膠原合成，提示Smad和ERK通路之間在合成膠原上也存在著聯(lián)合作用［22］。

2.1.2c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路在受到刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的JNK發(fā)生磷酸化而被激活，可部分由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移位后進(jìn)一步磷酸化下游底物核內(nèi)原癌基因（cjun），使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，形成c-jun轉(zhuǎn)錄因子蛋白，并與亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)結(jié)合形成異源或同源二聚體，形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控激活蛋白-1（AP-1），細(xì)胞信號(hào)被傳遞，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程［23］。Wu等［24］在LMNA基因插入小鼠（Lmna H222P/H222P）模擬人家族性擴(kuò)張性心肌病模型中，給予JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑（SP600125）干預(yù)，發(fā)現(xiàn)SP600125能夠下調(diào)磷酸化-JNK蛋白和Ⅰ型膠原基因的表達(dá)，減輕心肌間質(zhì)的纖維化和心臟的擴(kuò)張程度，同時(shí)增強(qiáng)了心臟的收縮功能。Galuppo等［25］也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)用MAPK通路抑制劑（PD98059）干預(yù)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠時(shí)，PD98059減少了磷酸化-ERK和磷酸化-JNK蛋白炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-1β）等表達(dá)，減輕了肺的炎性反應(yīng)和間質(zhì)纖維化程度，對(duì)博來(lái)霉素導(dǎo)致的肺損傷具有保護(hù)作用。

2.1.3P38通路TGF-β1通過(guò)受體介導(dǎo)促使磷酸化P38蛋白表達(dá)增加并發(fā)生由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，激活P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)和刺激肺成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白。當(dāng)應(yīng)用TGF-β1受體特異性阻斷劑干預(yù)后，肺成纖維細(xì)胞的TGF-β1Ⅰ型受體和Ⅱ型受體的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯下降，磷酸化的P38蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的分布與表達(dá)減少，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的分布與表達(dá)增高，核質(zhì)比值下降，而Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)水平也被下調(diào)，可以說(shuō)TGF-β1受體阻斷劑在有效阻斷受體活性和表達(dá)的同時(shí)，通過(guò)抑制P38MAPK蛋白的核轉(zhuǎn)位，阻抑了P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，并使肺成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成與表達(dá)減少，也進(jìn)一步證實(shí)了TGF-β1受體的介導(dǎo)在激活P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其在肺纖維化形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

2.2Smads蛋白依賴型通路Smad信號(hào)作為TGF-β1下游的一條重要通路，是通過(guò)細(xì)胞膜上的特異性受體將信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)的中樞性傳遞分子，保守的氨基端MH1區(qū)、羧基端MH2區(qū)和多變的連接區(qū)構(gòu)成了其的主要功能區(qū)域。富含脯氨酸的鏈接區(qū)上有多個(gè)磷酸化的位點(diǎn)，包括ERK磷酸化位點(diǎn)和MAPK磷酸化位點(diǎn)，可以導(dǎo)致多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化。同時(shí)，更多的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)在相互串話平行和（或）交叉的多條信號(hào)通路之間發(fā)生［26］。

目前共發(fā)現(xiàn)9種Smad蛋白，根據(jù)不同功能分為：抑制性Smad（I-Smads）、通用型Smad（Co-Smad）和受體激活型Smad（R-Smads）。TGF-β1首先與Ⅱ型受體結(jié)合并將其激活，再通過(guò)磷酸化途徑激活受體，活化的受體進(jìn)一步磷酸化來(lái)激活Smad2、3。此時(shí)的Smad2、3形成二聚體，與Smad4連接形成三聚體，共同遷移到細(xì)胞核，間接或直接與靶基因結(jié)合以調(diào)節(jié)TGF-β1因子的轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)，激活核內(nèi)ECM成分如纖維黏連蛋白、膠原等啟動(dòng)子的活性，從而促進(jìn)ECM成分的合成。這一復(fù)合物也可以引起抑制性Smad7蛋白的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄增加，并且Smad7可競(jìng)爭(zhēng)性地與TGF-β1受體結(jié)合，反饋性地抑制Smad2，3磷酸化而起到調(diào)節(jié)作用［27］。

Smad7通過(guò)負(fù)性反饋并調(diào)控TGF-β1信號(hào)通路對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄作用主要表現(xiàn)在：Smad7通過(guò)與Smad2/3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而活化TGF-β1RI受體以抑制Smad2/3磷酸化，從而阻礙TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究指出，Smad7參與了TGF-β1對(duì)ERK通路的活化，同時(shí)拮抗TGF-β1對(duì)JNK通路的活化，在交互的信號(hào)通路間發(fā)揮平衡作用［28］。此外，Smad4缺失也可以抑制TGF-β1對(duì)ERK/ MAPK通路的活化，在此基礎(chǔ)上，提出了TGF-β1活化ERK/MAPK通路同樣需要Smad4存在的假設(shè)［29］。

在 TGF-β/Smads形成與逆轉(zhuǎn)纖維化的過(guò)程中，Smads分子之間緊密協(xié)作，共同參與病理及生理狀態(tài)下TGF-β的生物學(xué)效應(yīng)，且MAPK通路之間存在一定的串話。在不同的培養(yǎng)條件下，不同的細(xì)胞類型，其信號(hào)途徑之間可能會(huì)表現(xiàn)出不同的聯(lián)絡(luò)，這也證明了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的縱橫交錯(cuò)。目前還沒(méi)有找到能防范肺成纖維細(xì)胞向MFB轉(zhuǎn)化這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的負(fù)調(diào)控因素［30］，如果能中止其分化，或是逆轉(zhuǎn)膠原合成，就有可能阻截纖維化的發(fā)展，以維持促纖維化細(xì)胞因子和抗纖維化細(xì)胞因子之間的平衡。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)通路的研究已取得了大幅度進(jìn)展，明確了抑制MFB募集和增殖分化方案可以成為治療肺間質(zhì)纖維化的途徑之一，但對(duì)該通路下游基因的調(diào)控情況尚未完全清楚。鑒于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和多樣性，應(yīng)綜合多因素來(lái)評(píng)價(jià)TGF-β與其他信號(hào)（如骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Wnt等信號(hào)）的級(jí)聯(lián)交互作用。隨著更多細(xì)胞因子的不斷研究，TGF-β與血小板源生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、TNF-α、γ-干擾素等已交織成龐大的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，需要以此為基點(diǎn)，探索TGF-β功能和調(diào)節(jié)的最新領(lǐng)域。

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讀者·作者·編者

論文前言的撰寫方法

論文前言（亦稱引言）是論文的開場(chǎng)白，要求開門見山，簡(jiǎn)明扼要，介紹論文的寫作目的、范圍和相關(guān)領(lǐng)域研究概況，說(shuō)明目前研究的熱點(diǎn)及存在的問(wèn)題，引出本文主題給讀者以引導(dǎo)?？珊?jiǎn)述本研究?jī)?nèi)容、結(jié)果、意義及前景，但切忌寫成討論、綜述和回顧，一般要求在200個(gè)漢字以內(nèi)。

本刊編輯部

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.018

A

1009-5519（2016）01-0054-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81001491）；上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（15ZR1441100）；上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床基礎(chǔ)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（12ZLJ06）；上海中醫(yī)藥大學(xué)教師學(xué)術(shù)共同體建設(shè)項(xiàng)目（P304030105）。

△，E-mail：h6enter@hotmail.com。

（2015-09-09）