乳腺癌P53和Ki—67表達(dá)的相關(guān)性及臨床意義

賈志勇 王家宏 閆斌 王瑩

[摘要] 目的 探討突變型P53和核蛋白抗原Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)及其相互之間的關(guān)系，為乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后提供可靠的依據(jù)。 方法 隨機(jī)收集2012年3月—2015年8月期間于包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的100例女性原發(fā)性乳腺癌患者，術(shù)后行病理及免疫組化檢測(cè)乳腺癌組織中P53和Ki-67的表達(dá)。結(jié)果 100例乳腺癌腫塊其P53和Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率分別為56.0%、41.0 %。P53和Ki-67間有一定的關(guān)聯(lián)性， P53與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 P53和Ki-67在乳腺癌中的表達(dá)既相互獨(dú)立又相互關(guān)聯(lián)，通過(guò)多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，會(huì)更準(zhǔn)確地判斷乳腺癌的預(yù)后，同時(shí)可以為靶向藥物的個(gè)體化治療提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；突變型P53基因；核蛋白抗原Ki-67

[中圖分類號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）12（b）-0052-03

乳腺癌已成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，全球每年約有130余萬(wàn)婦女患乳腺癌，其中約50萬(wàn)患者死于乳腺癌[1]。在乳腺癌侵襲、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，細(xì)胞分子生物學(xué)因素直接決定了腫塊的生物學(xué)行為。突變型P53和核蛋白抗原Ki-67是乳腺癌重要的分子生物學(xué)標(biāo)記物，它們的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)均有著密切的相關(guān)性，隨機(jī)選擇2012年3月—2015年8月間在包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院的女性乳腺疾病患者100例為研究對(duì)象，該研究旨在探討乳腺癌P53和Ki-67表達(dá)及其相關(guān)性，為腫瘤的預(yù)后評(píng)估和臨床治療方案的選擇提供更全面可靠的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取在包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院的女性乳腺疾病患者100例，年齡在30～70歲之間，平均年齡（45.6±4.8）歲，術(shù)前均未接受過(guò)任何放、化療和內(nèi)分泌治療，手術(shù)切除病灶及腋窩淋巴結(jié)，病理結(jié)果確診為原發(fā)性乳腺癌，再行免疫組化檢測(cè)P53和Ki-67的表達(dá)情況。

1.2 病理學(xué)方法

腫瘤切片均經(jīng)過(guò)常規(guī)病理標(biāo)準(zhǔn)取材，經(jīng)過(guò)10 %的甲酸固定、石蠟包埋和HE染色后，評(píng)估指標(biāo)為腫瘤的大小、形態(tài)、病理類型、是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化染色使用SP法檢測(cè)試劑盒，切片脫蠟水化，沖洗，修復(fù)抗原，滴加抗體，充分沖洗；用DAB顯色劑顯色，蘇木素復(fù)染，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹(shù)膠封片后顯微鏡下觀察。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

病理分型根據(jù)《世界衛(wèi)生組織（2003）乳腺腫瘤組織學(xué)新分類》把乳腺癌分為：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、其它特殊類型癌。Ki-67和P53陽(yáng)性細(xì)胞為核著色，呈棕黃色或棕褐色顆粒。根據(jù)切片在高倍鏡下所選視野中，陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)占全部細(xì)胞比例數(shù)將其分為：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10 %表達(dá)為（-）；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>10 %表達(dá)為（+）。HER-2陽(yáng)性細(xì)胞為膜著色顯示為棕黃色顆粒，判斷標(biāo)準(zhǔn)：陰性為（-～++），是沒(méi)有染色或<30 %細(xì)胞的細(xì)胞膜染色或≥30 %細(xì)胞部分細(xì)胞膜輕度染色；陽(yáng)性為（++～+++），即≥30 %細(xì)胞輕度至中度或重度全細(xì)胞膜染色。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算和分析，比較相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)法。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

腫瘤位置：右乳63個(gè)，左乳37個(gè)。腫塊的最大直徑0.6～5.4 cm，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌85例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，特殊類型癌9例（髓樣癌4例，黏液腺癌2例，乳頭狀癌3例）。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例，無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例。

2.2 乳腺癌患者P53和Ki-67的表達(dá)

100例乳腺癌腫塊其P53和Ki-67表達(dá)的陽(yáng)性率分別為56.0 %、41.0 %。見(jiàn)表1。

2.3 乳腺癌患者P53和Ki-67表達(dá)的相互關(guān)系

P53和Ki-67之間的關(guān)系經(jīng)Spearman相關(guān)系數(shù)分析得出P53、Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（rs=0.352，P<0.05）。

3 討論

隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，臨床上可通過(guò)腫瘤分子生物學(xué)因子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)來(lái)評(píng)估腫瘤的生物學(xué)特征，從而進(jìn)一步指導(dǎo)腫瘤的臨床治療。P53和Ki-67具有指導(dǎo)乳腺癌臨床內(nèi)分泌治療和評(píng)估預(yù)后的作用。P53是一種腫瘤抑制基因，在所有惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變。P53基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡受阻可能是乳腺癌發(fā)生的原因之一。突變型P53表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、惡性度高、預(yù)后差。野生型的P53半衰期短含量低，用免疫組化方法幾乎測(cè)不到，檢測(cè)到的多為突變型P53。

據(jù)報(bào)道乳腺癌中P53（突變型）的陽(yáng)性表達(dá)率為20%～60%。王玉等[2]研究結(jié)果顯示，P53表達(dá)的陽(yáng)性率為54.8%。該組100例乳腺癌腫塊中P53陽(yáng)性56例，陽(yáng)性表達(dá)率56.0%，與文獻(xiàn)中的報(bào)道基本一致。

Ki-67能準(zhǔn)確地反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，并與多種腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)[3-6]。Ki-67和其他的腫瘤分子標(biāo)記物相結(jié)合，能較好的反映腫瘤增殖活性、對(duì)判斷腫瘤的惡性程度、預(yù)后和指導(dǎo)腫瘤的術(shù)后輔助治療有著凋亡和增殖的有價(jià)值的標(biāo)記物。Ki-67在多種惡性腫瘤如乳腺癌中的表達(dá)均高于相應(yīng)的正常組織，Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)說(shuō)明了腫瘤細(xì)胞增殖活躍、惡性程度高、容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。Ki-67表達(dá)陽(yáng)性說(shuō)明腫瘤對(duì)化療敏感。因此，Ki-67可作為乳腺癌的治療靶標(biāo)和預(yù)后指標(biāo)。該研究100例乳腺癌腫塊中Ki-67陽(yáng)性41例，陽(yáng)性表達(dá)率41.0%，其中Ki-67與P53表達(dá)呈正相關(guān)（P<0.05），徐婷等[7]研究三陰性乳腺癌Ki67表達(dá)高于非三陰性乳腺癌（P<0.05），且Ki67陽(yáng)性表達(dá)的三陰性乳腺癌患者總體生存率低于Ki67陰性表達(dá)的三陰性乳腺癌患者（P=0.000<0.05），Ki67的表達(dá)水平可能與三陰性乳腺癌的預(yù)后有關(guān)。俸瑞發(fā)等[8]釆用免疫組織化學(xué)檢測(cè)Ki67在乳腺癌中表達(dá)，結(jié)果乳腺癌組織中Ki67表達(dá)陽(yáng)性率為48.6%，其表達(dá)水平高于癌旁及正常乳腺組織（P<0.01），此結(jié)果與我們的結(jié)果基本一致。

綜上所述，乳腺惡性腫瘤是一個(gè)多因素、多步驟作用的結(jié)果，其發(fā)生要經(jīng)過(guò)一系列基因表達(dá)變化的共同作用。P53和Ki-67在乳腺癌組織中有很高的陽(yáng)性表達(dá)率，且它們之間在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著復(fù)雜的相互關(guān)系。因此，通過(guò)多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)，能更準(zhǔn)確和客觀地判斷乳腺癌的預(yù)后，同時(shí)可以為靶向藥物的個(gè)體化治療提供參考和療效預(yù)測(cè)因子。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 韓靜綺，王豐梅，冶俊玲.乳腺癌中的ER、PR、P53、c-erbB-2和PCNA的表達(dá)及臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（7）：663-665.

[2] 王玉，王晉芬.ER、PR、Ki67、P53在乳腺癌中表達(dá)的相關(guān)分析及臨床意義[J].山西醫(yī)藥雜志，2008，37（4）：320-321.

[3] Ferguson NL，Bell J，Heidel R，et al. Prognostic value of breast cancer subtypes，Ki-67 proliferation index，age，and pathologic tumor characteristics on breast cancer survival in Caucasian women[J].Breast J，2013，19（1） ： 22-30.

[4] Kontzoglou K， Palla V， Karaolanis Q，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J].Oncology，2013，84（4）：219-225.

[5] 劉廣舒，高云，郭鵬，等.C-erbB-2、Ki67、nm23基因表達(dá)與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，20（3）：340-342.

[6] 張同先，王亞紅，張巍，等.Ki67作為ER+和（或）PR+乳腺癌進(jìn)一步分型指標(biāo)的研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（3）：374-377.

[7] 徐婷，何奇，吳克瑾，等.三陰性乳腺癌中p53和Ki67表達(dá)的相關(guān)研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，33（6）：833-837.

[8] 俸瑞發(fā)，柏璐，鄭默然，等.乳腺癌組織H1F-1 α、Ki67及VEGF表達(dá)的臨床意義[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2013，7（2）：93-97.

（收稿日期：2015-09-09）