健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)臨床研究

鐘崇，胡明利，黃俊海，吳健，李惠東，郭榮平

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院三外科，廣東 廣州 510405

2.中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽外科，廣東 廣州 510060

健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)臨床研究

鐘崇1，胡明利1，黃俊海1，吳健1，李惠東1，郭榮平2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院三外科，廣東 廣州 510405

2.中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽外科，廣東 廣州 510060

目的：觀察根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌采用健脾化瘀法中藥聯(lián)合經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）的臨床療效與安全性。方法：將根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者160例隨機(jī)分為2組，各80例，對(duì)照組予單純TACE治療，綜合治療組予健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療，觀察比較2組近期療效、生存率以及不良反應(yīng)。結(jié)果：客觀反應(yīng)率（CR+PR）綜合治療組為32.5%，對(duì)照組為27.5%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床獲益率（CR+PR+SD）綜合治療組為83.75%，對(duì)照組為71.25%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。綜合治療組患者中位生存期為21（8.0～65.0） 月，1、3、5年生存率分別為87.5%、27.5.6%和15.5%；對(duì)照組中位生存期18.0（5.0～60.0）月，1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在疼痛、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)方面，綜合治療組發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)較對(duì)照組少（P<0.05）；其他不良反應(yīng)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，可提高生存率，減輕不良反應(yīng)。

肝癌術(shù)后；復(fù)發(fā)；健脾化瘀法；TACE

肝癌在全世界范圍是第三大癌癥死因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[1]。肝癌高度惡性，易于侵襲轉(zhuǎn)移。即使接受根治性的肝切除手術(shù)，術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍然是制約肝癌療效的最重要因素。目前對(duì)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)病例，最常用的治療方法是采用經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)[2]。中醫(yī)藥是中晚期肝癌的重要治療手段之一。健脾化瘀法的理論源于《金匱要略》，“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，是臨床上治療肝癌的主要中醫(yī)治法。筆者的前期研究表明，健脾化瘀法中藥聯(lián)合手術(shù)治療肝癌優(yōu)于單純手術(shù)治療[3]。本研究擬探討對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)病例，健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE與單純TACE術(shù)對(duì)比觀察，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究納入2008年1月—2011年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及中山大學(xué)腫瘤防治中心接受肝切除術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的肝癌患者，共160例。所有患者按隨機(jī)信封法隨機(jī)分為2組各80例。綜合治療組男59例，女21例；平均年齡(45.25±10.69)歲；HBsAg(+)70例，術(shù)前AFP≥25μg/L者56例；Child-Pugh A級(jí)71例，B級(jí)9例；最大腫瘤大小(7.9±3.4)cm；腫瘤數(shù)目≤2個(gè)者45例，腫瘤數(shù)目≥3個(gè)者35例；合并門(mén)脈癌栓31例；TNM分期Ⅱ期35例，ⅢA期45例；體力狀態(tài)(PS)評(píng)分(1.24±0.41)分。對(duì)照組男68例，女12例；平均年齡(47.78±12.30)歲；HBsAg(+)72例，術(shù)前AFP≥25 μg/L者60例；Child-Pugh A級(jí)69例，B級(jí)11例；最大腫瘤大小(8.3±4.6)cm；腫瘤數(shù)目≤2個(gè)者39例，腫瘤數(shù)目≥3個(gè)者41例；合并門(mén)脈癌栓25例；TNM分期Ⅱ期32例，ⅢA期48例；PS評(píng)分(1.32±0.37)分。2組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均接受肝切除手術(shù)治療，病理診斷為肝細(xì)胞肝癌，并且術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中肝癌的脾虛肝郁證及氣滯血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70歲；②PS≤2分；③初次治療為肝切除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)者；④臨床評(píng)估適合行TACE術(shù)者；⑤中醫(yī)辨證分型為脾虛肝郁證及氣滯血瘀證者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他惡性腫瘤；②有嚴(yán)重心臟病、血液系統(tǒng)疾病以及精神病患者；③腎功能不全、肝功能?chē)?yán)重?fù)p害、肺部或其他部位嚴(yán)重感染者；④懷孕或哺乳期婦女；⑤患者不接受中醫(yī)藥治療，或依從性差者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 單純TACE治療。TACE術(shù)[5]參考本研究組前期研究的相關(guān)方法。根據(jù)腫瘤控制情況，4～6周為1療程，可行2～3次TACE。

2.2 綜合組 在TACE治療同時(shí)給予健脾化瘀法中藥治療。處方：黨參20 g，白術(shù)、茯苓、丹參、柴胡各15 g，山藥12 g，牡丹皮、郁金、莪術(shù)各10 g，甘草6 g。于TACE術(shù)后第1天開(kāi)始服用，每天1劑，水煎服，4～6周為1療程，治療周期半年。

3 觀察項(xiàng)目與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 療效指標(biāo) 按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，客觀反應(yīng)率(ORR)=CR+PR，臨床獲益率(CBR)= CR+PR+NC，比較2組患者近期病灶控制情況。Kaplan-Meier生存質(zhì)量法計(jì)算并比較2組生存率。

3.2 安全性指標(biāo) 觀察比較2組患者TACE后副作用發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。

3.3 隨訪情況 TACE術(shù)后1月返院復(fù)查血分析、肝功能、甲胎蛋白、增強(qiáng)CT(或MRI)等。隨訪至2015年6月，隨訪時(shí)間5～65月(中位時(shí)間36月)。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件選用IBM SPSS Statistics 21.0。計(jì)量資料以()表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率表示，χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)法；Log-rank法比較2組無(wú)進(jìn)展生存率及生存率。

4 治療結(jié)果

4.1 2組近期療效比較 治療2療程后評(píng)估療效。ORR綜合治療組為32.5%(26/80)，對(duì)照組為27.5% (22/80)，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。CBR綜合治療組為83.75%(67/80)，對(duì)照組為71.25% (57/80)，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.2 2組生存率比較 入組患者中位生存時(shí)間為20.0(5.0～65.0)月，1、3、5年生存率分別為78.8%、22.8%和12.1%。其中綜合治療組患者中位生存期為21(8.0～65.0)月，1、3、5年生存率分別為87.5%、27.5.6%和15.5%。對(duì)照組中位生存期18.0 (5.0～60.0)月，1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)圖1 。

圖1 2組患者生存曲線 (n＝80，P＝0.047)

4.3 2組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表1 。在疼痛、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)方面，綜合治療組發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)較對(duì)照組少，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其他不良反應(yīng)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組不良反應(yīng)比較 例

5 討論

肝細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱肝癌)的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第六位，死亡率為第3位[2]。我國(guó)是肝癌高發(fā)地區(qū)，其肝癌死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡人數(shù)50%以上。目前肝癌的根治性治療是以肝切除術(shù)為代表的外科治療[2]。但肝癌手術(shù)切除后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是制約肝癌療效進(jìn)一步提高的最主要因素[6]。研究表明影響肝癌治療的因素除了腫瘤本身因素，還有外科手術(shù)切緣、術(shù)后是否恰當(dāng)運(yùn)用輔助性治療等[2，5]。TACE是不可切除性肝癌以及復(fù)發(fā)性肝癌的主要治療方法之一[2，6]。

中醫(yī)藥治療肝癌歷史悠久，在肝癌綜合治療上發(fā)揮重要作用[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝癌病因病機(jī)主要為正氣虛損、肝郁脾虛，或氣滯血瘀，瘀毒蘊(yùn)結(jié)，或氣郁濕阻，濕毒內(nèi)蘊(yùn)等。Meta分析表明，中藥可提高TACE在不可切除性肝癌中的療效[8]。中藥與TACE的結(jié)合治療肝癌，有采用中藥成分混合碘化油進(jìn)行栓塞治療[9]，或者采用中藥口服配合TACE治療肝癌[10]。本研究所用健脾化瘀方藥組合具有健脾化瘀、益氣活血之功效。方中用黨參補(bǔ)益脾氣為君藥；白術(shù)苦溫健脾燥濕，茯苓甘淡健脾滲濕，與山藥健脾養(yǎng)胃共為臣藥；牡丹皮、丹參，郁金，莪術(shù)具有活血、化瘀、止痛功效，為佐藥；甘草及柴胡分別具有調(diào)和及引經(jīng)作用，為使藥。本次觀察結(jié)果顯示，綜合治療組ORR和CBR均較對(duì)照組有所提高，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。生存期則綜合治療組比對(duì)照組平均延長(zhǎng)3月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果一致。分析其原因，可能與健脾化瘀中藥的作用主要是“健脾”屬于扶正治法。聯(lián)合TACE有利于改善肝癌“正氣虛損、肝郁脾虛”病理機(jī)制，因此有利于提高患者的生存率。

中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌的另一個(gè)作用是減輕不良反應(yīng)。本研究綜合治療組在疼痛及白細(xì)胞減少不良反應(yīng)方面較對(duì)照組輕，體現(xiàn)了中醫(yī)藥增效減毒的優(yōu)勢(shì)所在。

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（責(zé)任編輯：馮天保）

R735.7

A

0256-7415（2016）05-0208-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.05.080

2015-11-06

國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目（81403397）；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014A030313408）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012B061700032）

鐘崇（1979-），男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事肝膽胰外科研究工作。