血液和系統(tǒng)炎癥指標(biāo)在泌尿系腫瘤中的應(yīng)用

晁　凡 綜述，張桂銘，孫立江 校審

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院，山東青島　266071；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，山東青島　266003)

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血液和系統(tǒng)炎癥指標(biāo)在泌尿系腫瘤中的應(yīng)用

晁凡1綜述，張桂銘2，孫立江2校審

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院，山東青島266071；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，山東青島266003)

近年來，炎癥與腫瘤的關(guān)系受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。外周血象及血清C反應(yīng)蛋白、白蛋白水平可作為全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，用于評價泌尿系統(tǒng)腫瘤的治療、預(yù)后等，其檢測方法簡單易行，應(yīng)用前景廣闊。本文就血液和系統(tǒng)炎癥指標(biāo)在泌尿系腫瘤診治中應(yīng)用的最新進(jìn)展做一綜述。

淋巴細(xì)胞；中性粒細(xì)胞；單核細(xì)胞；血小板；腎細(xì)胞癌；尿路上皮癌；前列腺癌

越來越多的證據(jù)顯示全身性炎性反應(yīng)與多種人體病理狀態(tài)有關(guān)聯(lián)，其中包括腫瘤。1863年，RUDOLFVIRCHOW發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中存在炎癥細(xì)胞，并提出炎癥和腫瘤存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)，腫瘤與炎癥反應(yīng)的聯(lián)系逐漸成為人們研究的熱點。慢性炎癥通過兩種途徑刺激腫瘤生長：一是外來刺激可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生，二是與炎癥相關(guān)的原癌基因激活，維持腫瘤生長[1]。持續(xù)的炎癥微環(huán)境提供大量改變細(xì)胞正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的炎性介質(zhì)，其引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，趨化炎性細(xì)胞進(jìn)一步聚集，導(dǎo)致DNA氧化損傷，這些基因突變的增殖細(xì)胞在炎性微環(huán)境中繼續(xù)失控性增殖，修復(fù)程序混亂，最終癌變[2]。炎癥反應(yīng)可以由人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)導(dǎo)致，但更重要的是，炎癥可以刺激惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、血管形成、轉(zhuǎn)移和耐藥性[3]。在腫瘤組織中，惡性腫瘤細(xì)胞生長在一個類似于慢性炎癥的微環(huán)境中，除了腫瘤細(xì)胞外，還包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及作為媒介的一些細(xì)胞因子、化學(xué)因子等，從而反映了一個持續(xù)的炎癥期。癌細(xì)胞與炎癥相互促進(jìn)，影響此微環(huán)境：一方面，微環(huán)境通過誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定性、外成性的改變及不適當(dāng)?shù)幕虮磉_(dá)，導(dǎo)致了癌細(xì)胞的異常增生、凋亡抑制及血管新生、癌細(xì)胞的擴(kuò)散等，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；相應(yīng)地，癌細(xì)胞通過釋放促炎癥介質(zhì)如環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、前列腺素、一氧化氮(nitricoxide,NO)等來上調(diào)炎癥通路[4]。全身性炎性反應(yīng)可以通過測定C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein,CRP)、外周血象、血清白蛋白(albumin,ALB)水平等指標(biāo)來評估[3,5]。本文就近年來血液和系統(tǒng)炎癥指標(biāo)在泌尿系腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1　中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)在泌尿系腫瘤診治中的作用

惡性腫瘤與局部或全身炎癥關(guān)系密切，而炎癥導(dǎo)致白細(xì)胞分類計數(shù)的改變常表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增多伴淋巴細(xì)胞減少，故NLR作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)、多種炎癥疾病及惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)，近來受到大量關(guān)注。血液循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1,白細(xì)胞介素-6)和血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而低淋巴細(xì)胞血癥時CD4+的T輔助淋巴細(xì)胞水平降低可減弱其抗腫瘤免疫反應(yīng)，所以聯(lián)合兩者的NLR能最大程度地提高腫瘤預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性[6]。NLR代表了炎癥激活因子中性粒細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，NLR越高則表明這種狀態(tài)失衡越明顯，即炎癥越嚴(yán)重[7]。一項最新的系統(tǒng)回顧和Meta分析的匯總結(jié)果表明，NLR作為一項生物標(biāo)記物在泌尿系腫瘤的預(yù)后判斷中具有重要作用[8]。

炎癥指標(biāo)NLR中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在腎細(xì)胞癌的診治中具有重要作用，可作為透明細(xì)胞癌、非透明細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因子指導(dǎo)臨床診治[9]，并且可以反映腎細(xì)胞癌患者發(fā)生心血管并發(fā)癥和其他并發(fā)癥危險性[10]。對于采用手術(shù)治療的腎細(xì)胞癌患者，研究表明NLR具有多種提示作用。與腫瘤大小、病理分期一樣，術(shù)前術(shù)后NLR的變化對腎透明細(xì)胞癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)[5]、評估預(yù)后[11]有提示作用。對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，較低的NLR和FasL表達(dá)提示更長的總生存期(overallsurvival,OS)，NLR可作為已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因子[12-13]；此類患者進(jìn)行減瘤手術(shù)時，較高的NLR提示預(yù)后較差、手術(shù)效果不佳[14]。

對于進(jìn)行分子靶向治療的腎細(xì)胞癌患者，NLR亦可作為預(yù)后因子指導(dǎo)臨床診治。靶向治療前的NLR水平與無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival,PFS)和OS有關(guān)，并且可以反映后續(xù)的治療效果[15]，具有較高NLR的患者預(yù)后較差[16-19]。聯(lián)合血小板計數(shù)的NLR-PLT評分(NLR>3并且血小板大于300×109/L為2分，僅有1項為1分，其余為0分)具有預(yù)測價值，能夠準(zhǔn)確判斷舒尼替尼靶向治療效果[20]。另外，NLR還可以作為評價二線或三線用藥依維莫司治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因子，但仍需要前瞻性研究來進(jìn)一步確認(rèn)其可靠性[21]。

術(shù)前NLR水平對評價膀胱癌患者的預(yù)后具有指導(dǎo)意義，與具有較低NLR的患者相比，具有較高NLR的肌層浸潤膀胱癌患者[22-23]和非肌層浸潤膀胱癌患者[23-24]均預(yù)后較差，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[25]。根治性膀胱切除術(shù)前具有較高NLR的患者更容易發(fā)生腫瘤的局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)、更高的腫瘤相關(guān)死亡率和全死因死亡率[26]，也同樣預(yù)示著根治性膀胱切除術(shù)后容易發(fā)現(xiàn)腫瘤具有更高的病理分級，這些患者也更容易從新輔助化療中受益[27-30]。對于接受根治性腎-輸尿管切除術(shù)的上尿路尿路上皮癌(upperurinarytracturothelialcarcinoma,UUT-UC)患者，術(shù)前NLR能夠獨立預(yù)測根治性腎-輸尿管切除術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)情況和腫瘤相關(guān)死亡率[31]，并且可以反映腫瘤相關(guān)死亡率，較高的術(shù)前NLR提示切除標(biāo)本具有較差病理特點，比如高級別尿路上皮癌、較高的pT分級、淋巴管轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[32]，將其納入T3期腫瘤局限性UUT-UC患者的亞型分類標(biāo)準(zhǔn)中對臨床決斷、治療方法的選取具有指導(dǎo)意義。目前尚無NLR在UUT-UC患者生存時間預(yù)后中應(yīng)用的研究。

NLR在前列腺癌的診治中同樣具有重要作用。有研究表明，對于接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者，術(shù)前NLR與病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，NLR較高者比NLR較低者的術(shù)后生化復(fù)發(fā)率高[33]。國內(nèi)有研究表明，NLR是影響接受多西他賽化療的去勢難治性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)患者總生存的獨立危險因素,可作為對接受多西他賽化療的CRPC患者的預(yù)后進(jìn)行評估的有效指標(biāo)[34]。前列腺炎癥可以引起前列腺特異性抗原(prostatespecificantigen，PSA)升高，從而導(dǎo)致不必要的前列腺穿刺活檢，有研究表明，前列腺穿刺活檢術(shù)前較高的外周血中性粒細(xì)胞水平與前列腺癌檢出率呈負(fù)相關(guān)，因此，外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)較低而PSA較高的男性更應(yīng)考慮行前列腺穿刺活檢[35]。

2　淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)與血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在泌尿系腫瘤診治中的應(yīng)用

惡性腫瘤患者在臨床上常表現(xiàn)血小板增多，血小板在腫瘤預(yù)后、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色，具體作用機(jī)制與增多的血小板引起的腫瘤宿主的高凝狀態(tài)和通過活化多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[36]。有文獻(xiàn)報道，單核細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤生成的作用，其機(jī)制包括局部免疫抑制和促進(jìn)腫瘤血管生成；由單核細(xì)胞分化而來的巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤相關(guān)的血管生成和腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，并且能夠抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[37]。與NLR相同，LMR和PLR可通過外周血象反應(yīng)，其檢測方法簡單易行，在泌尿系腫瘤的診治中的意義受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

LMR在膀胱癌患者的診治中有重要作用，LMR較低的患者具有更差的OS和因復(fù)發(fā)再次治療的時間(timetotreatmentrecurrence,TTR)，而臨床分期是唯一與LMR有關(guān)的臨床病理因素[37]。一項基于124名根治性膀胱切除術(shù)后的膀胱癌患者的研究顯示，相比NLR和PLR，LMR是膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后更好的獨立預(yù)后因子[38]。另有一項針對LMR在腎細(xì)胞癌的診治中作用的研究表明，對于接受根治性腎切除術(shù)或腎部分切除術(shù)的非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，LMR是腫瘤特異性生存(cancerspecificsurvival,CSS)的獨立預(yù)后因子，較低的LMR提示預(yù)后較差[39]。

血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyteratio，PLR)被認(rèn)為是反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。一項國內(nèi)研究表明，在上尿路尿路上皮癌中,術(shù)前PLR是判斷非器官局限性腫瘤的潛在因素,高PLR組更易發(fā)生器官非局限性腫瘤[40]。

3　血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)檢測在泌尿系腫瘤診治中的應(yīng)用

CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，是臨床上常用的急性時相反映指標(biāo)，后被證實在多數(shù)腫瘤患者的血清中呈高水平表達(dá)，其濃度與腫瘤的侵襲和患者的生存率有關(guān)[4]。腫瘤患者血清CRP水平的升高很可能是繼發(fā)于腫瘤壞死、局部組織損傷及炎癥的一個反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，尤其IL-6隨血液循環(huán)到達(dá)肝臟，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP及其他急性時相反應(yīng)蛋白，CRP又通過循環(huán)返回到腫瘤微環(huán)境中，繼發(fā)性作用于腫瘤細(xì)胞[4]。因此，血清CRP的檢測對惡性疾病的評估有重要的臨床價值。

最新的系統(tǒng)回顧和Meta分析對匯總結(jié)果表明，對于泌尿系惡性腫瘤患者(包括腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌)，升高的血清CRP水平與更短的OS相關(guān)聯(lián)，同時，各疾病亞群的分析也表明，升高的血清CRP水平提示預(yù)后較差[41]。SAITO等[42]的綜述提到，泌尿系惡性腫瘤(包括腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌)患者升高的CRP水平反映惡性腫瘤導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)，與更短的生存期相關(guān)。

國內(nèi)外大量文獻(xiàn)和研究表明，血清CRP的檢測在前列腺癌的診治中有重要的臨床參考價值[42-43]。高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivityC-reactiveprotein,hs-CRP)升高明顯增加前列腺穿刺活檢患者高危性前列腺癌檢出率，hs-CRP是影響高危性前列腺癌患病率的獨立危險因素[44](hs-CRP并不是一種新的CRP，主要是指CRP在10mg/L以下低濃度的狀況下檢測方法學(xué)的敏感性)；另外，CRP升高、血紅蛋白降低及血清白蛋白降低是激素難治性前列腺癌患者的獨立預(yù)后因素，患者具備不良預(yù)后因素的數(shù)目越多，預(yù)后越差[45]。最新的系統(tǒng)回顧和Meta分析的匯總結(jié)果表明，前列腺癌患者的CRP水平在評價預(yù)后方面具有重要價值，具有較高CRP水平的前列腺癌患者OS、PFS、CSS較短，預(yù)后較差[46-49]，近年的系統(tǒng)回顧和Meta分析有與上相似的結(jié)論[50]。有研究表明，對于接受放療的前列腺癌患者[51]和去勢抵抗性前列腺癌患者[52-53]，較高的血清CRP水平均提示預(yù)后差。然而，血清CRP水平與前列腺癌的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)[54-55]。有對前列腺癌的組織學(xué)研究表明，腫瘤CRP水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)[56]。另有對CRP變異基因的研究表明，CRP基因的單核苷酸多態(tài)性位點(singlenucleotidepolymorphsims,SNPs)與前列腺癌沒有關(guān)聯(lián)，CRPrs1800947的多態(tài)性可能和高級別前列腺癌有關(guān)，但需要其他隊列和研究進(jìn)一步的證實[57]。

血清CRP水平在腎細(xì)胞癌的診治中具有重要作用，對于局限性腎細(xì)胞癌患者，該指標(biāo)可以用于判斷腎切除術(shù)后復(fù)發(fā)危險性和死亡率[58]，并且與腫瘤的臨床分期、病理分級相關(guān)聯(lián)[59-60]，根據(jù)患者生活方式(包括吸煙、肥胖)調(diào)整的CRP水平可以更加準(zhǔn)確地用于判斷患者預(yù)后[61]。術(shù)前血清CRP水平還可納入腎靜脈-下腔靜脈癌栓的腎細(xì)胞癌患者危險度分層中[62]。術(shù)后的CRP水平也是判斷復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要指標(biāo)[63]，在判斷根治性腎切除術(shù)后的轉(zhuǎn)移和死亡率方面，術(shù)后CRP水平比術(shù)前CRP水平更具參考價值，應(yīng)引起廣大研究者和臨床醫(yī)師的注意[64]。對于接受分子靶向治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，血清CRP水平同樣與預(yù)后相關(guān)[65-66]。YOSHINAGA等[67]曾報道1例應(yīng)用索拉非尼靶向治療的腎細(xì)胞癌術(shù)后9個月局部復(fù)發(fā)的病例，在接受索拉菲尼靶向治療后，該患者出現(xiàn)一過性的CRP水平升高，增強(qiáng)CT顯示瘤內(nèi)血管減少，37個月后腫瘤消失，獲得完全緩解。另外，透明細(xì)胞癌患者腫瘤內(nèi)CRP的表達(dá)與腫瘤相關(guān)生存期有關(guān)，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)[68-69]。

血清CRP水平在尿路上皮腫瘤診治同樣具有重要作用。對于接受根治性膀胱切除術(shù)的患者，CRP水平是腫瘤特異生存的獨立預(yù)后因子，術(shù)前具有較高CRP水平者更有可能出現(xiàn)切緣陽性、較高的臨床分期(pT3-4)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[70]；對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌患者，化療前的CRP水平與預(yù)后相關(guān)，CRP水平高者預(yù)后較差[71-72]，進(jìn)一步利用計算圖表可以增加預(yù)測的精確度[73]。一項回顧性研究對265例接受根治性腎-輸尿管切除術(shù)的上尿路上皮癌的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的血清CRP水平與較強(qiáng)的腫瘤侵襲性有關(guān)，是較短的生存期的獨立預(yù)后因子[74]。

4　血清白蛋白(albumin, ALB)檢測在泌尿系腫瘤診治中的應(yīng)用

白蛋白(又稱清蛋白，albumin,ALB)是由肝實質(zhì)細(xì)胞合成，在血漿中的半壽期約為15～19d，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的40%～60%。低蛋白血癥可使血管內(nèi)膠體滲透壓降低，從而使創(chuàng)面及各組織器官水腫，不但影響創(chuàng)傷的愈合，而且會增加肺水腫、切口不愈合、感染等并發(fā)癥的風(fēng)險。近年來有研究表明，較低的白蛋白水平與圍手術(shù)期的不良事件有關(guān)，有關(guān)該領(lǐng)域的研究較少，仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實[75]。

行保留腎單位手術(shù)或根治性腎切除術(shù)的腎細(xì)胞癌患者術(shù)前營養(yǎng)不良狀態(tài)可以由BMI、血清白蛋白水平、血膽固醇水平評估，可以預(yù)測患者術(shù)后的預(yù)后，營養(yǎng)不良狀態(tài)提示預(yù)后較差[76-77]。全身炎癥對進(jìn)展期腎細(xì)胞癌的預(yù)后具有一定的影響，其中，血清白蛋白水平對OS、PFS具有預(yù)后意義：在使用抗血管生成靶向藥物的患者中，具有較低血清白蛋白水平的患者PFS更短，然而CRP水平對PFS沒有顯著的影響[78]。另有一項對轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌精神心理狀態(tài)的研究顯示，白蛋白水平與積極情緒(r=0.22)、社會支持呈正相關(guān)(r=0.20)，與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)(r=-0.19)[79]。

對于行根治性膀胱切除術(shù)的患者，較低的血清白蛋白水平與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和總生存時間有著獨立的關(guān)聯(lián)，該指標(biāo)對膀胱術(shù)后患者預(yù)后的評價具有指導(dǎo)意義[75,80]，也是患者出院后生活狀態(tài)(自理能力、死亡率等)的預(yù)測因子[81]。一項多中心研究表明，對于根治性腎-輸尿管切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的上尿路尿路上皮癌的患者，較低的血清白蛋白水平與腫瘤相關(guān)死亡有著顯著的關(guān)聯(lián)[82]。目前尚無血清白蛋白在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethralresectionofbladdertumor,TUR-BT)術(shù)后病情評估中應(yīng)用的文獻(xiàn)。

5　結(jié)　語

近年來，大量研究表明血液和系統(tǒng)炎癥指標(biāo)泌尿系腫瘤的預(yù)后、復(fù)發(fā)、判斷療效等諸多領(lǐng)域中具有重要價值，其檢測方法簡單易行且經(jīng)濟(jì)實用、更易被患者所接受，受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。目前，有學(xué)者將這些檢驗指標(biāo)納入疾病預(yù)后模型中[17,28,73]，將為泌尿系腫瘤的治療和判斷預(yù)后提供新的思路。

然而，這些炎癥指標(biāo)為非特異性的，其影響因素很多，往往會受到檢測時間點、并存疾病、圍手術(shù)期藥物治療等多因素的影響。另外，近年來的研究多是基于臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，尚需要通過動物實驗或分子生物學(xué)實驗闡明機(jī)制、排除混雜因素的影響，為本研究領(lǐng)域提供更進(jìn)一步的的證據(jù)支持。

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(編輯何宏靈)

2015-12-17

2016-03-03

國家自然科學(xué)基金(No.81502195)

孫立江，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師.

E-mail：slijiang999@126.com

晁凡(1991-)，男(漢族)，碩士在讀. 研究方向：泌尿系疾病的手術(shù)治療.E-mail:jnchaof@foxmail.com

R691.9

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.018