參芪復方治療糖尿病及其并發(fā)癥的動物實驗研究*

劉雪輝，富曉旭，謝春光

1 成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川 成都 610075；2 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

參芪復方治療糖尿病及其并發(fā)癥的動物實驗研究*

劉雪輝1，2，富曉旭1，謝春光2

1 成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川 成都 610075；2 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

從改善糖尿病脂代謝紊亂以及治療糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌病變及其機制6方面入手對參芪復方治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的動物實驗研究進行綜述，指出大量動物實驗研究已證明參芪復方除了具有降糖、降脂作用外，在防治糖尿病相關并發(fā)癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌等方面具有多重作用，其機制不僅限于血糖、血脂的下降，減輕糖脂毒性，也包括抑制氧化應激、抑制細胞凋亡、抗炎、抗纖維化等多重作用。

糖尿??；參芪復方；動物實驗；綜述

糖尿病是當前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達3.7億，其中80%在發(fā)展中國家，估計到2030年全球將有近5.5億糖尿病患者。糖尿病在中國和其他發(fā)展中國家中的快速增長已給這些國家的社會和經濟發(fā)展帶來了沉重負擔［1］。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥臨床效果顯著，但其藥理作用機制尚不清楚。筆者認為消渴病發(fā)展過程中氣陰兩虛是主要病機，而瘀血貫穿于病程始末。以此為出發(fā)點，在長期的臨床實踐中總結前人經驗而擬定益氣養(yǎng)陰活血方參芪復方，該方在臨床使用多年，臨床療效顯著?，F(xiàn)就參芪復方治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的動物實驗研究進行綜述。

1 調節(jié)病因血糖，改善糖代謝

1.1 促進胰島素分泌改善糖代謝馬暉等［2］研究發(fā)現(xiàn)，參芪復方治療組較二甲雙胍對照組能改善四氧嘧啶所致糖尿病大鼠糖代謝紊亂狀態(tài)，提高血清胰島素、C肽、GLP-Ⅰ水平，通過促進胰島素分泌、GLP-Ⅰ分泌發(fā)揮降血糖作用。

1.2 修復胰島β細胞，抑制胰島β細胞凋亡馬暉等［2］研究認為，參芪復方治療組能促進糖尿病大鼠胰島細胞增殖和修復，發(fā)揮降血糖作用；李輝等［3］研究證實參芪復方可能通過減少胰島β細胞Caspase-3表達顯著抑制 GK大鼠胰島β細胞凋亡，細胞凋亡是基因控制的細胞的自然死亡。細胞凋亡是一系列高度調控的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)級聯(lián)反應事件的結果，Caspase-3被證實處于該級聯(lián)反應的下游，它通過降解細胞內相應底物使細胞死亡［4］。外界信號分子通過線粒體途徑或死亡受體途經激活Caspasae家族導致凋亡的發(fā)生，Caspase-3的活化是兩條途經的關鍵環(huán)節(jié)。參芪復方能減少胰腺一氧化氮合酶表達，抗胰島β細胞凋亡。

1.3 改善胰島素抵抗參芪復方可能通過上調骨骼肌GLUT4水平途徑改善胰島素抵抗［5］，上調和激活白色脂肪組織中PPARγ基因，激活PPARγ改善胰島素抵抗［6］。

2 改善糖尿病脂代謝紊亂

王芬等［7］研究證實參芪復方能夠降低GK大鼠血清FFA水平，能夠改善各種脂蛋白異常的程度，降低CHOL-c、TG、LDL-c的水平，降低血清ox-LDL水平。

3 治療糖尿病大血管病變及其機制

糖尿病大血管病變主要為動脈粥樣硬化(AS)，包括心、腦及外周血管的AS，參芪復方能減少主動脈中膜膠原組織沉積，降低主動脈僵硬度指數(shù)，有效改善糖尿病主動脈纖維化，改善大血管功能，逆轉糖尿病主動脈重構進程，具有保護糖尿病血管病變的作用［8］。其可能機制如下：

3.1 改善糖脂代謝改善糖脂代謝可因減輕糖毒脂毒性對大血管病變的影響，高糖可削弱eNOS表達，或降低Serl177位點的磷酸化水平，導致NO生成減少，這與DM狀態(tài)下內皮功能紊亂及AS有關［9］。此外高血糖可引起細胞線粒體產生大量氧自由基，還可抑制抗氧化酶，氧自由基不能被及時清除，可激活幾乎所有與糖尿病血管并發(fā)癥有關的通路，包括多元醇通路激活、糖基化終末產物形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑及氨基己糖途徑激活等，引起細胞功能紊亂，最終導致糖尿病血管并發(fā)癥的形成［10］。LDL在動脈內膜的沉積是動脈粥樣硬化的始動因素，在血管細胞分泌的ROS作用下，LDL氧化為ox-LDL，刺激內皮細胞分泌多種炎性因子，誘導單核細胞黏附、遷移進入動脈內膜，轉化成巨噬細胞。ox-LDL還能誘導巨噬細胞表達清道夫受體，促進其攝取脂蛋白形成泡沫細胞。同時ox-LDL是NADPH氧化酶激活物，能增強其活性、促進ROS產生，更利于LDL氧化為ox-LDL［11］。謝毅強等［12］研究發(fā)現(xiàn)參芪復方能明顯下調GK大鼠內皮細胞損傷CD36mRNA的表達，抑制CD36生成，阻斷 CD36對ox-LDL的攝取。通過改善糖、脂代謝改善血管內皮功能紊亂，抑制血管內皮氧化應激反應，減輕血管內皮損傷，預防糖尿病大血管病變發(fā)生、發(fā)展。

3.2 改善胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)及其繼發(fā)的相關代謝紊亂是AS發(fā)生發(fā)展的危險因素，胰島素抵抗狀態(tài)下，2型糖尿病患者通常有內源性高胰島素血癥，超生理劑量胰島素可刺激動脈壁中層平滑肌增生，加強膽固醇及脂肪合成而沉積于動脈管壁，還抑制脂肪、膽固醇酯分解，形成高脂血癥，促進動脈硬化形成［13］。參芪復方可能通過上調骨骼肌GLUT4水平途徑改善胰島素抵抗［4］，通過上調和激活白色脂肪組織中PPARγ基因，激活PPARγ改善胰島素抵抗［5］。

3.3 內皮保護作用內皮細胞凋亡是糖尿病大血管病變的始發(fā)事件［14］，高血糖是誘導糖尿病大血管內皮細胞發(fā)生凋亡的重要因素，內皮細胞凋亡不僅造成血管內皮結構的損害，還嚴重影響內皮細胞的正常功能，促進血管病變的發(fā)生。參芪復方可顯著減少模型組大鼠主動脈Caspase-3的表達，抑制血管內皮細胞凋亡［15］。內皮細胞功能紊亂是糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要始動和關鍵因素。其中VEGF與ICAM-1是反映內皮功能的重要指標。參芪復方能下調GK大鼠內皮細胞損傷的ICAM-1mRNA的表達，抑制ICAM-1蛋白表達，降低主動脈VEGF含量，保護血管內皮［16-17］。參芪復方通過抑制RAS激活保護血管內皮。AngⅡ主要通過作用于ATIR而作用于VEC、VSMC、成纖維細胞、單核/巨噬細胞等，通過VEC功能損傷，VSMC增殖和遷移，影響纖溶系統(tǒng)并促進血栓的形成，促進炎癥因子的釋放和改變ECM的構成等途徑來損害大血管［18］。參芪復方可降低血清AngⅡ以降低主動脈組織中AT1R基因的表達和蛋白的合成，從而抑制RAS系統(tǒng)活性，保護血管內皮，減少動脈粥樣斑塊形成［19］。

3.4 抗炎作用炎癥因子引起的血管炎癥反應在糖尿病尤其是大血管病變的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。多種前炎癥標志物及炎癥因子如CRP、IL、TNF-α、COX-2、VCAM-1、ICAM-1、MCP-1等參與了糖尿病及其血管并發(fā)癥的形成［20-22］。參芪復方通過抑制主動脈NF-κB的表達，減少了其活化基礎，抑制其活化，部分阻斷NF-κB下游靶基因的轉錄，減少血清TNF-α、CRP水平［23］。參芪復方可降低GK大鼠主動脈COX-2 mRNA含量［24］。PPARγ通過對抗主要促炎轉錄因子-轉錄活化蛋白-1，NF-κB及信號傳導與轉錄活化因子(STAT)的活性，抑制多種促炎因子表達，PPARγ在動脈粥樣硬化病變中的表達增加或激活，具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。參芪復方上調主動脈PPARγ表達，抑制主動脈MCP-1 mRNA及蛋白表達［25］。

3.5 對PI3-K/Akt通路抑制影響近年研究［26］顯示PI3-K/Akt 通路與血管平滑肌的收縮功能、內皮介導的松弛和血壓水平相關，廣泛參與了動脈粥樣硬化的形成過程，包括病理性新生血管生成、炎癥細胞的聚集、血管平滑肌細胞(VSMC)功能異常、促進血管收縮，導致血管重塑，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展等［27］，參芪復方上調主動脈PTEN表達，抑制PI3-K/Akt通路表達，防止病理性血管新生，通過該通路抑制了病理性新生血管，從而起到保護作用［28］，通過抑制PI3-K/Akt信號通路，抑制VEGF刺激形成病理性新生血管，抑制動脈粥樣斑塊的發(fā)生與發(fā)展［29］。

3.6 降低機體的氧化應激水平氧化應激是指活性氧簇(ROS)產生過多或發(fā)生代謝障礙并超過內源性抗氧化防御系統(tǒng)對其的消除能力時，過剩的ROS參與氧化生物大分子的過程，其最終產生細胞脂質過氧化并致使溶酶體、線粒體損傷，ROS還激活應激敏感性信號通路，從而調節(jié)基因表達，損傷細胞［30］。2001年Brownlee［10］提出“糖尿病并發(fā)癥的共同機制——氧化應激”學說，該學說認為高血糖可引起細胞線粒體產生大量氧自由基，還可抑制抗氧化酶，氧自由基不能被及時清除，可激活幾乎所有與糖尿病血管并發(fā)癥有關的通路，包括多元醇通路激活、糖基化終末產物形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑及氨基己糖途徑激活等，引起細胞功能紊亂，最終導致糖尿病血管并發(fā)癥的形成。ROS是上述途徑激活的“上游事件”。參芪復方能降低糖尿病GK大鼠血清MDA及H2O2水平，升高血清SOD、CAT水平，通過調整氧化/抗氧化失衡狀態(tài)減輕氧化應激損傷［31］。參芪復方可提高糖尿病GK大鼠血清SOD和GSH-Px活性，下調主動脈p47phox mRNA、p22phox mRNA表達，從而減少NADPH 氧化酶的活化，源頭上減少NADPH源性ROS的產生，降低機體氧化應激的水平［32］。參芪復方增加糖尿病GK大鼠動脈組織HO-1蛋白表達水平，抑制p38 MAPK蛋白激活，升高血管PGC-1mRNA水平，調控血管細胞線粒體合成和氧化應激水平，減少氧化應激損傷，保護細胞線粒體［33］。

4 治療糖尿病腎病及其機制

Nencioni等［34］研究表明，PPARγ通過與NF-κB蛋白間相互作用，抑制 NF-κB與炎癥介質基因啟動子區(qū)的同源順式組件結合?；罨?PPARγ可抑制炎癥因子TNF-α、IL-2的生成，產生抗炎作用，減輕腎小管內皮細胞損傷［35］。參芪復方高劑量能夠增強GK大鼠腎組織PPARγ表達，抑制NF-κB活性，參芪復方能激活PPARγ，改善GK腎病大鼠體內炎癥反應［36］。參芪復方能夠降低GK大鼠腎NF-κBmRNA表達，抑制腎NF-κB活性，降低IL-6、TNF-α等炎癥因子表達，抑制炎癥反應，防治糖尿病腎?。?7］。

5 治療糖尿病心肌病及機制

糖尿病心肌病是一種特異性心肌病，病理表現(xiàn)為心肌肥厚和心肌纖維化。與心肌纖維化、心肌細胞凋亡等多種因素有關。參芪復方能改善糖尿病心肌纖維化，降低GK大鼠心肌TGF-β1蛋白及其基因表達，抑制糖尿病心肌纖維化，從而發(fā)揮治療糖尿病心肌病作用［38］。參芪復方能通過降低GK大鼠心肌結締組織生長因子(CTGF)表達，抑制糖尿病心肌纖維化，治療糖尿病心肌?。?9］。參芪復方可通過下調糖尿病大鼠心肌TGF-β表達，抑制P38 MAPK信號傳導途徑降低Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，減輕心肌纖維化［40］。心肌細胞的凋亡可能在糖尿病心肌重塑及心力衰竭中起重要作用，F(xiàn)ierclaliso等［41］通過不同實驗研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因蛋白家族具有抗凋亡或促凋亡的作用。Bax過度表達可促使細胞凋亡。Bax/Bcl-2高的細胞較Bax/Bcl-2低的細胞容易發(fā)生凋亡［42］?？到〉龋?3］研究發(fā)現(xiàn)參芪復方可明顯降低心肌細胞凋亡相關因子Bax表達，升高Bcl-2表達。通過抑制心肌細胞凋亡的途徑發(fā)揮治療糖尿病心肌病的作用。

6 治療糖尿病骨骼肌病變

糖尿病骨骼肌病變，臨床表現(xiàn)為肌無力、肌肉萎縮、肌肉疼痛，持續(xù)的高血糖可引起骨骼肌肌纖維萎縮、肌容積縮小等病理改變［44-45］。朱海燕等［46］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病骨骼肌的損害與大血管病變相關，參芪復方可使Celsr2、Dlx6as、Rilpl1、2010004M13 Rik、Anapc13、Gm6097、Ddx39b基因表達發(fā)生變化，通過下調Celsr2基因表達水平發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，通過減輕糖尿病大血管病變，間接對骨骼肌起保護作用。上調Ddx39b表達對血管內皮起保護作用，并促進骨骼肌蛋白質合成，改善骨骼肌細胞萎縮狀態(tài)，對骨骼肌起保護作用。調控Anapc13基因表達，使其在細胞周期調控中發(fā)揮作用，從而減輕骨骼肌萎縮。其余表達變化的基因的相關功能尚不明確，隨著研究的不斷深入，其功能將逐步被揭示［46］。

7 小結與展望

大量動物實驗研究已證明參芪復方除了具有降糖、降脂的作用外，在防治糖尿病相關并發(fā)癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌等方面具有多重作用，其機制不僅限于血糖、血脂的下降以減輕糖脂毒性，也包括抑制氧化應激、抑制細胞凋亡、抗炎、抗纖維化等多重作用，體現(xiàn)了中藥防治糖尿病多通路多靶點的優(yōu)勢。益氣養(yǎng)陰活血法之所以能夠多通路多靶點的發(fā)揮積極作用，可能與中醫(yī)學理論的精妙有關，氣為血帥，血為氣母；陰血同源；益氣可養(yǎng)陰行血，養(yǎng)陰可益氣養(yǎng)血，活血又有利于氣陰的通行，此乃中醫(yī)學辨證論治所發(fā)揮的級聯(lián)反應。“證”是中醫(yī)學的病機。中醫(yī)思維即從關鍵的“證”著手，依靠這種級聯(lián)反應完成所有病證的修復。為尋找養(yǎng)陰益氣活血法改善糖尿病及其并發(fā)癥的關鍵靶點，今后還需要進一步細致研究，如拆方研究、細胞器水平研究及基因水平的探索，為中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究奠定更堅實的理論和實驗基礎。

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Experimental Animal Study on ShenQi Compound Recipe in Treating Diabetes and Its Complications

LIU Xuehui1,2,FU Xiaoxu1,XIE Chunguang2
1 Clinical Medical School of Chengdu University of Chinese Medicine,Chengdu 610075,China;
2 Affiliated Hospital to Chengdu University of Chinese Medicine

A

1004-6852(2016)11-0135-05

2015-11-04

國家自然科學基金資助項目(編號81273749)。

劉雪輝(1979—)，女，在讀博士研究生，主治醫(yī)師。研究方向：內分泌代謝病的中醫(yī)藥防治與實驗研究。