穩(wěn)定微管對心肌細(xì)胞的影響

鄭敏　鄭宏

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·綜述·

穩(wěn)定微管對心肌細(xì)胞的影響

鄭敏鄭宏

心肌細(xì)胞微管是構(gòu)成細(xì)胞的主要骨架成分，在維持心肌細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生理功能中占有顯著的地位，然而心肌缺血缺氧時(shí)會(huì)破壞微管結(jié)構(gòu)，從而造成心肌損傷?，F(xiàn)有研究證實(shí)通過穩(wěn)定微管可減少心肌缺血缺氧性損傷，從而促進(jìn)心肌保護(hù)。該文從心肌細(xì)胞微管的結(jié)構(gòu)、功能以及穩(wěn)定微管與心肌疾病的關(guān)系，對目前國內(nèi)外研究進(jìn)行綜述，為心肌保護(hù)相關(guān)研究提供一些理論依據(jù)。

微管；心肌缺血缺氧；穩(wěn)定

微管在心肌細(xì)胞中占有顯著的地位，可以維持細(xì)胞形態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞自由運(yùn)動(dòng)以及生理功能。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧或缺血再灌注時(shí)，會(huì)使微管網(wǎng)遭到損傷和破壞。紫杉醇是一種微管穩(wěn)定劑，能促進(jìn)微管蛋白積聚，提高微管穩(wěn)定性，從而減輕心肌缺血再灌注損傷，對心肌有一定的保護(hù)功能。本文旨在介紹微管的結(jié)構(gòu)、功能、以及穩(wěn)定微管對心肌缺血缺氧及其他心肌疾病的影響，提高人們對心肌細(xì)胞微管穩(wěn)定性的意識(shí)，為預(yù)防心肌缺血缺氧性損傷提供相關(guān)理論依據(jù)。

一、心肌細(xì)胞微管的概述

1.微管的結(jié)構(gòu)

微管是心肌細(xì)胞的骨架系統(tǒng)主要成分，不僅能夠維持細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，還保障了細(xì)胞生理功能[1]。微管在心肌細(xì)胞纖維骨架中最粗，以中空管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)均勻分布在細(xì)胞漿內(nèi)。Goldstein等(1979年)早期實(shí)驗(yàn)揭示心肌細(xì)胞中微管雙螺旋結(jié)構(gòu)遍布在細(xì)胞質(zhì)，且圍繞著細(xì)胞核與肌纖維平行，其兩端分別附著在細(xì)胞膜和細(xì)胞核上，以保持細(xì)胞核的正常形態(tài)和位置。微管的雙螺旋結(jié)構(gòu)是13條原纖維組成的，每一條原纖維是由α、β微管蛋白呈線性分布組成。α、β微管蛋白之間依賴化學(xué)鍵連接。心肌細(xì)胞中表現(xiàn)出微管蛋白亞基單體或微管蛋白亞基二聚體等不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和排列方式，即微管是一種可以自由裝配和解離的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，可以解離成微管蛋白單體，同時(shí)微管蛋白單體又可重新裝配成微管，因此依賴這種動(dòng)態(tài)平衡以順應(yīng)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)的多變性和施展自身的功能。高濃度的微管蛋白中含有少量其他物質(zhì),且成為微管之間相互連接的路徑之一， 稱為微管相關(guān)蛋白(MAP)，其與微管的位置布局相同，并且可參與調(diào)控心肌細(xì)胞微管蛋白的裝配和解離。每個(gè)MAP的分子最少包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是與微管結(jié)合的結(jié)構(gòu)域和將微管向外延伸的域。MAP又分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型可分為MAPla和MAPlb，促進(jìn)了微管的穩(wěn)定。MAPⅡ型中的MAP4可以涂敷在的微管表面，使微管蛋白亞單位不能從微管端部剝離，從而發(fā)揮穩(wěn)定的作用[2]。微管其他相關(guān)蛋白如tau蛋白的重復(fù)序列和微管結(jié)合，其主要作用是提高微管組裝的出發(fā)點(diǎn)和加快速度，促進(jìn)微管組裝和維護(hù)結(jié)構(gòu)。總之，MAP通過調(diào)控微管穩(wěn)定性和微管蛋白的動(dòng)態(tài)平衡,在控制微管延伸中占有重要的地位。

2.微管聚合與解聚

微管具有聚合和解聚的特征。正常心肌細(xì)胞中，聚合狀態(tài)的微管蛋白和游離胞漿狀態(tài)的微管蛋白分別約占30%和70%，且聚合態(tài)和游離態(tài)微管蛋白受環(huán)境因素影響下可處于一種動(dòng)態(tài)平衡中，從而促進(jìn)了細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。在不同的環(huán)境因素作用下，微管可以在離體條件下發(fā)生聚合和解聚，例如一定濃度的Ca2+與適當(dāng)?shù)奈⒐艿鞍诐舛冉Y(jié)合可以促進(jìn)蛋白二聚體聚合；反之在一定的Mg2+濃度下可以拮抗Ca2+與微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)。MAP也是微管聚合的必要條件，如tau蛋白能夠降低微管蛋白聚合的最低有效濃度，進(jìn)而提高了微管的穩(wěn)定性。同時(shí)微管的聚合還受pH、三磷酸鳥苷、壓力、濕度、特異性藥物等影響。特異性藥物如紫杉醇和秋水仙素分別可以促進(jìn)和抑制微管蛋白的聚合。

3.微管的功能

微管具有很多功能，是心肌細(xì)胞骨架主要力量，能夠維持細(xì)胞生理結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)傳遞的主要道路[3]。生理情況下，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞器的定位和功能取決于微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定程度[4]。微管雙螺旋結(jié)構(gòu)支撐著細(xì)胞生理形態(tài)，其自身不會(huì)發(fā)生收縮，因而可以維持細(xì)胞的生理形態(tài)。微管還參與細(xì)胞內(nèi)小泡以及色素的運(yùn)輸，對細(xì)胞器如線粒體、核糖體定位有一定的支持作用。此外微管還具有傳遞重要信息的作用，例如重要生物學(xué)功能的微管信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，目前此信號(hào)通道的研究很多，且已證實(shí)微管參與蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，微管之間或者微管蛋白之間通過相互作用后，進(jìn)一步傳遞著信號(hào)分子。重要的信息在心肌細(xì)胞內(nèi)是經(jīng)過細(xì)胞質(zhì)、肌纖維膜、微管、細(xì)胞核途徑傳達(dá)的。有文獻(xiàn)報(bào)道許多核轉(zhuǎn)錄因子如p53、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體β、甲狀腺素等在細(xì)胞質(zhì)聚集后通過微管結(jié)構(gòu)快速準(zhǔn)確的運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核中[3]。

二、微管穩(wěn)定劑的概述

紫杉醇是已被證實(shí)是一種化學(xué)治療癌癥的藥物，且能與微管蛋白二聚體緊密地結(jié)合，促進(jìn)了微管蛋白的聚合。紫杉醇能夠降低微管蛋白聚合所需的最低有效濃度，提高微管聚合的速度，增加聚合的數(shù)量，同時(shí)可以打破聚合和解聚形式的動(dòng)態(tài)平衡，阻止微管蛋白的解聚，提高了微管的穩(wěn)定性。

三、穩(wěn)定微管對心肌病的影響

1.心肌缺血缺氧

心肌缺血再灌注時(shí)可以使微管網(wǎng)遭到破壞和損傷，心肌細(xì)胞長時(shí)間缺氧可使微管解聚與聚合的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，致微管松散、斷裂、解聚且阻礙其生理功能正常運(yùn)行[5]。其中微管的穩(wěn)定性與鈣濃度密切相關(guān)，心肌細(xì)胞鈣超載可能會(huì)使微管結(jié)構(gòu)坍塌和破壞，同時(shí)受到破壞的微管也可能會(huì)促進(jìn)鈣超載。Skobel等[6]研究證實(shí)紫杉醇可以減輕缺血再灌注對心肌的破壞,保護(hù)了缺氧受損的心肌，且這種保護(hù)作用可能與紫杉醇穩(wěn)定微管有關(guān)系。當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生缺血或者缺氧缺血再灌注時(shí)，會(huì)使肌酸激酶大量釋放，從而嚴(yán)重?fù)p傷心肌細(xì)胞。當(dāng)使用紫杉醇預(yù)先處理心肌細(xì)胞后，肌酸激酶的釋放顯著減少，從而減輕了心肌不可逆的損傷。有研究將微管解聚劑秋水仙素應(yīng)用于鼠心肌細(xì)胞后微管結(jié)構(gòu)遭到破壞，提高了細(xì)胞胞漿內(nèi)的Ca2+濃度，這可能與流入細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加、肌漿網(wǎng)攝取Ca2+能力降低有關(guān)[7]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用紫杉醇穩(wěn)定微管后，導(dǎo)致肌纖維內(nèi)的Ca2+濃度有所減低，使鈣的釋放減少，致使胞漿內(nèi)的鈣超載程度減弱[8]。微管穩(wěn)定劑紫杉醇不僅可以促進(jìn)微管的穩(wěn)定，而且有效地減少胞漿內(nèi)鈣的釋放，從而減輕心肌缺血缺氧時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。

缺血缺氧時(shí)穩(wěn)定微管可以減輕線粒體功能損傷，從而降低心肌損傷的程度。微管不僅參與線粒體在細(xì)胞中的分布及定位，而且還和線粒體呼吸功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。缺氧時(shí)可使心肌細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)開放，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜電位下降，致使線粒體膜膨脹甚至破裂，從而激活凋亡信號(hào)分子，出現(xiàn)了細(xì)胞凋亡、壞死，以致心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷[10]。鄭霽等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入微管解聚劑時(shí)，觀察到微管免疫熒光強(qiáng)度降低、微管結(jié)構(gòu)明顯損害、MPTP開放，從而降低了線粒體內(nèi)膜電位、減低了細(xì)胞呼吸功能，且與時(shí)間呈相關(guān)性。當(dāng)加入微管穩(wěn)定劑后，以上檢測結(jié)果均明顯減輕，說明穩(wěn)定微管能夠顯著減輕線粒體損傷，弱化心肌缺氧時(shí)線粒體通透性轉(zhuǎn)換和呼吸功能的損害。以上說明提高微管穩(wěn)定性能減少線粒體呼吸功能的損傷，可以降低心肌細(xì)胞微管破壞所致的缺氧性損害。細(xì)胞缺血缺氧會(huì)顯著破壞微管解聚和聚合的動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)會(huì)明顯減弱線粒體的呼吸調(diào)節(jié)功能，由此更加損害原本已被破壞的微管平衡狀態(tài)，如此循環(huán)下去，細(xì)胞會(huì)持續(xù)地發(fā)生凋亡、壞死。

心肌缺血缺氧時(shí)，會(huì)使心肌的能量供應(yīng)由有氧氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為無氧糖酵解，此時(shí)微管的結(jié)構(gòu)遭到破壞，熒光染色下可見微管結(jié)構(gòu)消失，斷裂、呈空泡狀。缺氧早期，糖酵解關(guān)鍵酶活性增高，為細(xì)胞提供暫時(shí)的能量；伴隨長時(shí)間缺氧的情況下，酸性產(chǎn)物大量聚集，加重了微管結(jié)構(gòu)損害，糖酵解關(guān)鍵酶活性顯著下降，導(dǎo)致糖酵解能量供應(yīng)逐漸消失[12]。若在缺氧早期給予適當(dāng)濃度的紫杉醇，可以促進(jìn)微管蛋白聚合而穩(wěn)定微管，提高糖酵解關(guān)鍵酶活性，減輕心肌缺血缺氧的損傷，進(jìn)一步發(fā)揮了心肌保護(hù)作用。倘若在心肌缺血缺氧晚期給予適當(dāng)濃度的微管穩(wěn)定劑，糖酵解關(guān)鍵酶活性未見明顯異常。在心肌缺血缺氧時(shí)若給予大劑量的紫杉醇，過度聚合了微管蛋白，使微管在細(xì)胞內(nèi)局部大量積聚，致使在細(xì)胞內(nèi)不均勻分布，嚴(yán)重破壞了微管生理結(jié)構(gòu)，反而顯著降低了糖酵解關(guān)鍵酶活性。由此可知心肌保護(hù)與微管穩(wěn)定劑適當(dāng)?shù)臐舛群瓦m當(dāng)?shù)臅r(shí)間有關(guān)。故心肌缺氧時(shí)微管結(jié)構(gòu)的變化與糖酵解有著密切的關(guān)系，一味地追求微管穩(wěn)定并不能起到心肌保護(hù)作用。故在心肌缺氧早期給予適量的微管穩(wěn)定劑，不僅能夠促進(jìn)細(xì)胞能量的生成，而且對心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。

2.心力衰竭等其他心肌疾病

近期通過豬冠狀動(dòng)脈的研究證實(shí)，紫杉醇可以阻止血管再狹窄、抑制血管內(nèi)膜增生，從而促進(jìn)了血管重塑[13]。同時(shí)Herdeg等(2000年)兔頸動(dòng)脈的研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用紫杉醇能有效防止血管新生狹窄的形成，保持血管原有的形狀，能夠擴(kuò)張狹窄血管直徑。這是由于紫杉醇提高微管的穩(wěn)定性，改變原有的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)所致。

紫杉醇穩(wěn)定微管后可導(dǎo)致心肌纖維化，明顯影響了心肌的機(jī)械牽張力。有研究顯示，當(dāng)結(jié)扎雞左心房建立左心室容量負(fù)荷降低和左心發(fā)育不全的模型后，通過蛋白免疫印跡法分析顯示增加了總量和聚合β-微管蛋白，且通過共聚焦顯微鏡觀察到在致密分布的左心室微管密度也有所增加[14]。由此推斷微管在心肌細(xì)胞的發(fā)育中占據(jù)重要的分量。若給予大量紫杉醇過度穩(wěn)定微管后，會(huì)導(dǎo)致心肌纖維條索壓力驟增，心肌細(xì)胞緊張度增高，從而降低了心肌順應(yīng)性。故要嚴(yán)格掌握對微管控制，若過度聚合微管蛋白，可提高心肌強(qiáng)直性，嚴(yán)重減低心肌收縮功能。

當(dāng)心臟發(fā)生心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞的微管蛋白結(jié)構(gòu)也會(huì)出現(xiàn)一些變化。當(dāng)左心室后負(fù)荷壓力增大時(shí)，微管表達(dá)量增加，進(jìn)一步提高了微管的穩(wěn)定性，增加心肌強(qiáng)直性，導(dǎo)致心肌收縮功能減弱，同時(shí)微管蛋白量也在增加[15]。同時(shí)有研究建立左心室壓力負(fù)荷導(dǎo)致心肌肥厚的模型后，發(fā)現(xiàn)心肌收縮功能障礙與微管量的增加有很大的聯(lián)系[16]。有研究建立了貓右心壓力后負(fù)荷模型后，揭示心肌細(xì)胞的微管蛋白聚合能力增強(qiáng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)β-微管蛋白基因量表達(dá)增加，但是收縮功能卻發(fā)生了異常[17]。通過心力衰竭模型的建立，發(fā)現(xiàn)在心力衰竭早期即代償期內(nèi)，微管蛋白急劇升高可以抵抗心肌收縮的壓力；在晚期即失代償期，心肌收縮性肌絲消失，此時(shí)微管蛋白積聚雖然有利于代償失去的收縮蛋白，但另一方面會(huì)加重心肌細(xì)胞負(fù)荷，造成心肌細(xì)胞收縮功能障礙，心肌纖維阻力增大，抑制肌小節(jié)運(yùn)動(dòng)，破壞了心肌運(yùn)動(dòng)功能。由此可知在發(fā)生心力衰竭時(shí)，心肌功能異常與微管蛋白聚合能力密切相關(guān)。在心功能不全早期雖然收縮性物質(zhì)減少，但此時(shí)通過微管蛋白聚合來代償，以抵制收縮的壓力，維護(hù)細(xì)胞的穩(wěn)定；當(dāng)失代償期時(shí)，肌小節(jié)彈性缺失使收縮蛋白功能減弱，增加了心肌強(qiáng)直性，此時(shí)即使有大量的微管蛋白聚集也無法恢復(fù)心肌正常運(yùn)動(dòng)，反而會(huì)造成心肌損傷，同時(shí)抑制細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)功能，激活細(xì)胞凋亡系統(tǒng)，這些與紫杉醇用藥濃度及作用時(shí)間有關(guān)[18]。

穩(wěn)定微管還可以有效地預(yù)防和控制缺血性室性心律失常[19]。研究者選擇冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病并發(fā)室性心律失常的患者，給予靜脈給藥后對比治療前后的左室舒張末內(nèi)徑、舒張末室間隔厚度及LVEF等，發(fā)現(xiàn)紫杉醇可以降低缺血性室性期前收縮癥狀，且與劑量密切相關(guān)，對缺血性心肌具有保護(hù)作用。在大鼠缺血處理后給予紫杉醇穩(wěn)定微管，發(fā)現(xiàn)缺血性室性心律失常的發(fā)生顯著降低,且呈劑量依賴性，能降低室性心動(dòng)過速的發(fā)生。同時(shí)一定劑量的紫杉醇可以明顯降低心肌缺血再灌注時(shí)心肌梗死面積，由此推斷穩(wěn)定微管可以減少缺血再灌注心肌損傷[20-21]。

四、展　望

微管是維持細(xì)胞生理功能必要的成分。在心肌缺血或缺血再灌注時(shí)，微管結(jié)構(gòu)在熒光染色下出現(xiàn)斷裂、破壞，同時(shí)推測心肌缺血時(shí)所造成的心肌損傷可能與微管有關(guān)。心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積導(dǎo)致鈣超載和氧自由基生成，可能會(huì)破壞微管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，同時(shí)使得線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔得以開放，造成線粒體呼吸調(diào)節(jié)功能受損和能量供應(yīng)下降，進(jìn)而抑制糖酵解功能，最終使細(xì)胞凋亡信號(hào)分子被激活，心肌細(xì)胞出現(xiàn)了凋亡和壞死。關(guān)于心肌損傷的機(jī)制目前研究很多，人們迫切地探索出心肌損傷與微管相關(guān)的機(jī)制，目前人類開始從心肌細(xì)胞實(shí)施缺氧預(yù)處理來觀察微管的變化，力圖通過改變微管結(jié)構(gòu)來衡量心功能，以提高心肌保護(hù)作用。未來可能會(huì)通過改變微管穩(wěn)定性來促進(jìn)心肌保護(hù)，但是要嚴(yán)格掌握微管穩(wěn)定劑的劑量和時(shí)間，這也讓心肌保護(hù)作用看到曙光。關(guān)于心肌細(xì)胞的微管還有很多研究的價(jià)值，值得我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

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(本文編輯：楊江瑜)

Effects of stable microtubules on cardiac muscle cells

Zheng Min，Zheng Hong.

The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

Microtubule of myocardial cells are the main component of the cellular skeleton structure, which plays a significant role in maintaining the normal structure and regulating the physiological function of cardiac myocytes. However, myocardial ischemia and hypoxia can destroy the microtubule structure, which can result in myocardial injury. It has been confirmed that myocardial ischemia and hypoxia injury can be alleviated by microtubule stabilizing, which might promote myocardial protection. Our paper reviewed the microtubules structure，function and the relationship between the microtubules stability and the cardioadic diseases, providing some theoretical basis for the related study of myocardiocytes protection.

Microtubule; Myocardial ischemia and hypoxia; Stability

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.08.002

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

2016-04-06)