套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略

楊海燕，吳梅娟

套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略

楊海燕，吳梅娟

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一種獨(dú)特類型的淋巴瘤，占NHL的3％～10％［1］。中國(guó)淋巴瘤研究協(xié)作組（CLSG）2011年報(bào)告的24個(gè)中心10 002例淋巴瘤病例，MCL占NHL的3.5％，占B細(xì)胞NHL的4.6％［2］。其特征性染色體改變包括t（11；14）即第14號(hào)染色體上免疫球蛋白重鏈基因和第11號(hào)染色體上Bcl-1基因之間易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1（Cyclin D1）的過度表達(dá)，引起細(xì)胞增殖失控［1］。MCL為不可治愈的淋巴瘤，中位生存期為3～5年，中位發(fā)病年齡60～70歲，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，初診時(shí)多數(shù)表現(xiàn)為Ann Arbor分期中的III期或IV期病變，通常包括骨髓、外周血和胃腸道等結(jié)外部位的侵犯；但少數(shù)患者（＜15％）臨床表現(xiàn)為惰性病程，可生存數(shù)年［3］。治療上無標(biāo)準(zhǔn)廣泛接受的一線方案，年齡較輕而無基礎(chǔ)疾病的患者多采用聯(lián)合阿糖胞苷為主的免疫化療，然后進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植；復(fù)發(fā)患者多采用聯(lián)合新藥包括硼替唑米、雷那度胺、雷帕霉素抑制劑的治療。本文將就MCL治療中的一些熱點(diǎn)問題進(jìn)行闡述。

1　“Watch and Wait”策略

研究發(fā)現(xiàn)約15％的MCL患者臨床表現(xiàn)為惰性病程，初診到需要治療的時(shí)間超過2年，患者多表現(xiàn)為較低的功能狀態(tài)評(píng)分（PS），正常的乳酸脫氫酶，脾臟腫大，血液及骨髓累犯，但通常無明顯的淋巴結(jié)腫大［4］。Martin等［5］分析了97例MCL患者，其中約1/3患者無癥狀且無血象異常、大包塊及臟器累犯，平均治療時(shí)間為12個(gè)月，其中14例患者觀察超過12個(gè)月甚至更長(zhǎng)，3例患者觀察超過了5年。臨床如何診斷惰性MCL是困難的，歐洲MCL工作組提出了一個(gè)基于年齡、功能狀態(tài)評(píng)分、乳酸脫氫酶及白細(xì)胞計(jì)數(shù)的套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（MIPI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于MCL的危險(xiǎn)分層有一定的指導(dǎo)性意義［6］。研究提示，一些生物標(biāo)記物如轉(zhuǎn)錄因子SOX11陰性、有免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)（IgHV）突變及無復(fù)雜核型改變提示患者為惰性臨床表現(xiàn)［7］。在一些高度選擇的特殊患者，觀察時(shí)間可延長(zhǎng)至數(shù)月至數(shù)年。推薦此類患者在確診后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行臨床觀察及評(píng)價(jià)決定何時(shí)開始抗腫瘤治療［8］。

2年齡較輕體質(zhì)良好患者一線治療

HyperCAVD方案是目前NCCN指南推薦的一線誘導(dǎo)方案，總反應(yīng)率（ORR）和完全緩解率（CR）為83％和72％，5年的總生存（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）分別為73％和61％。隨訪10年（中位隨訪時(shí)間8年），中位OS未達(dá)到，中位治療時(shí)間（TTF）4.6年。但此方案血液學(xué)毒性較大，4例出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤為骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML），3例死于急性感染，3例死于繼發(fā)MDS，1例死于肺出血，1例不明原因死亡，治療相關(guān)病死率為8％［9］。歐洲淋巴瘤協(xié)作組開展的一項(xiàng)II期臨床研究入組60例＜66歲初治MCL患者行自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT），93％患者對(duì)RCHOP方案有反應(yīng)，但僅12％患者獲得CR，繼續(xù)RDHAP方案誘導(dǎo)化療后，CR率增加至57％。中位隨訪67個(gè)月，5年OS為75％，無治療相關(guān)病死率［10］。初治年輕MCL患者的III期前瞻性LYSA研究顯示，ORR率可達(dá)96.9％，移植后CR率可達(dá)92.7％，3年的PFS為75％，3年OS為83.4％。提示此方案可作為未來年輕MCL患者的另一個(gè)優(yōu)選的誘導(dǎo)方案。

3　老年且體質(zhì)良好患者一線治療方案

不適合行移植治療的老年MCL患者RCHOP方案仍然是一線選擇。Rummel等［11］報(bào)道利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司?。≧B）方案治療惰性淋巴瘤顯示，ORR 為88％，CR為42％，未出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性。德國(guó)惰性淋巴瘤協(xié)作組比較RCHOP方案與RB方案治療惰性淋巴瘤和MCL的效果，盡管兩組有相似的ORR，但RB組有較高的CR（=0.03），PFS更長(zhǎng)（54.8個(gè)月，=0.0002）［12］。RB方案耐受性好，且無心臟毒性，推薦老年且有臨床癥狀的患者接受RB方案化療。而對(duì)于不能耐受聯(lián)合化療的老年患者，推薦使用利妥昔單抗+雷納度胺治療，有效率為92％，CR64％，2年無病生存率可達(dá)85％［13］。

4　維持治療的地位

在老年患者中維持治療可以提高PFS，歐洲MCL協(xié)作組將316例接受過R-CHOP或R-FC方案且達(dá)到PR或者CR的老年患者分成兩組，分別接受每2個(gè)月1次的利妥昔單抗或人干擾素-（INF-）治療，直到疾病進(jìn)展。顯示接受利妥昔單抗進(jìn)行維持治療患者中位緩解期顯高于INF-組（75個(gè)月27個(gè)月，＜0.05），但兩組OS無明顯差異。在RCHOP初始治療組中，接受R維持的具有更高的4年OS（87％63％，=0.005）。因此，不適合移植的老年患者接受RCHOP方案化療后建議利妥昔單抗維持治療。硼替佐米是復(fù)發(fā)難治的MCL治療選擇之一，將其作為維持治療目前仍僅限于臨床試驗(yàn)。Grant等［14］發(fā)現(xiàn)，硼替佐米維持可顯著增加4年P(guān)FS（50％19％）。因此，硼替佐米作為維持治療擁有其優(yōu)越性，但仍待更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去證實(shí)。

5　二線移植的地位

ASCT作為一線移植的療效是肯定的。Brian等報(bào)道了接受Hyper（R）-CVAD或（R）CHOP作為初始化療的56 例MCL患者，36例患者一線誘導(dǎo)化療CR1/PR1后接受自體移植，另20例患者疾病進(jìn)展時(shí)接受自體移植，根據(jù)緩解狀態(tài)的不同，CR狀態(tài)下3年P(guān)FS和OS在一線移植組及復(fù)發(fā)后再移植組分別為93％和46％，PR狀態(tài)下接受移植則分別為63％和36％［15］。因此，在初始治療階段未接受過自體干細(xì)胞移植的合適患者可考慮一線誘導(dǎo)化療后復(fù)發(fā)再次化療緩解時(shí)可行自體干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）常被用來治療復(fù)發(fā)且對(duì)化療敏感的MCL患者［16］，目前尚無前瞻性隨機(jī)數(shù)據(jù)比較一線自體移植和異基因移植的優(yōu)劣。Hoster［17］發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT和ASCT在化療后緩解的患者OS及PFS中并無顯著差異，然而allo-HSCT有著相當(dāng)高的移植相關(guān)病死率（25％3％），因此不建議一線緩解后常規(guī)行異基因移植，復(fù)發(fā)后已經(jīng)接受過自體干細(xì)胞移植的合適患者可以嘗試異基因造血干細(xì)胞移植。高M(jìn)IPI患者能否從一線異基因移植中獲益尚需前瞻性研究證實(shí)。

6　復(fù)發(fā)難治

對(duì)于復(fù)發(fā)難治性MCL患者，在傳統(tǒng)化療方面目前尚并無標(biāo)準(zhǔn)方案，建議選擇非交叉耐藥方案，無論何種化療方案緩解期一般不超過1年。對(duì)于年齡較小（＜65歲）同時(shí)有條件接受異基因干細(xì)胞移植的患者，allo-HCT均應(yīng)被首先考慮作為復(fù)發(fā)后的一線治療方案。挽救化療方案包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀或吉西他濱等。對(duì)于無合適供者的年輕患者，可以接受利妥昔單抗維持治療、RIT或者其他針對(duì)性化療方案。對(duì)于一般情況尚可的老年患者，或者不適合移植及異基因干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者，需根據(jù)其ki67表達(dá)水平進(jìn)行分層治療。對(duì)于ki67高表達(dá)的患者，可以選用利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+阿糖胞苷（R-BAC）或利妥昔單抗+阿糖胞苷+硼替佐米（R-HADB）方案，對(duì)于ki67表達(dá)水平較低的患者，應(yīng)選用苯達(dá)莫司汀療法聯(lián)合替西羅莫司（BERT）或雷那度胺（R-2B）方案化療。對(duì)于一般情況差的老年患者，治療應(yīng)以提高生活質(zhì)量為主，口服化療，激素或者放療或許是較好的選擇。

目前被批準(zhǔn)用于MCL的新藥包括：硼替佐米、替西羅莫司、雷那度胺等，單獨(dú)使用有效率分別為33％（8％CR）［18］、41％（4％CR）［19］、35％（12％CR）［20］。Wang等［21］聯(lián)合雷那度胺和利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)患者，其有效率可達(dá)到58％，CR 33％。最近酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治的MCL［22］，ORR可達(dá)68％，CR21％，可以用于硼替佐米耐藥的患者。然而盡管依魯替尼的中位PFS仍只有13個(gè)月。Idelalisib，一種作用類似于依魯替尼的與B細(xì)胞受體結(jié)合的PI3K酶抑制劑，對(duì)于治療復(fù)發(fā)難治的MCL，ORR可達(dá)40％，但CR僅5％［23］。2015年ASH會(huì)議報(bào)道了BCL2抑制劑Venetoclax用于治療復(fù)發(fā)難治的MCL研究成果［24］，其有效率可達(dá)75％，CR 21％，其二期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果值得期待。

［1］SabattiniE，BacciF，SagramosoC，etal.WHO classificationoftumoursof haemat-opoietic and lymphoid tissues in 2008：an overview ［J］.Pathologica，2010，102（3）：83-87.

［2］Li XQ，Li GD，Gao ZF，et al.The relative frequencies of lymphomasubtypes inChina：a nationwide study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group［J］.Ann Oncol，2011，2（suppl4）：iv141.

［3］DreylingM，Hoster E，BeaS，et al.Update onthemolecular pathogenesisandclinical treatmentofMantleCellLymphoma（MCL）：minutes of the 9th European MCL Network conference［J］.Leukemia&Lymphoma，2010，51（9）：1612-1622.

［4］Maddocks K，BlumKA.Treatmentstrategiesinmantlecelllymphoma［J］.CancerTreat Res，2015（165）：251-270.

［5］MartinP，ChadburnA，ChristosP，etal.Outcome of deferred initial therapy in mantle cell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2009（27）：1209-1213.

［6］Hoster E，DreylingM，Klapper W，et al.A new prognostic index（MIPI）for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma ［J］.Blood，2008，111（2）：558-565.

［7］RoyoC，NavarroA，ClotG，etal.Non-nodal typeof mantlecell lymphoma is a specific biologicalandclinicalsubgroupofthedisease ［J］.Leukemia，2012，26（8）：1895-1898.

［8］VignonM1，VenonMD，HermineO，et al. Management of mantle cell lymphoma in the elderly：current and potential strategies ［J］.Drugs Aging，2013，30（12）：979-986.

［9］Romaguera JE1，F(xiàn)ayad LE，F(xiàn)eng L，et al. Ten-yearfollow-upafterintensechemoimmunotherapywithRituximab-HyperCVAD alternatingwith Rituximab-highdose methotrexate/cytarabine（R-MA）and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma ［J］.Br J Haematol，2010，150（2）：200-208.

［10］DelarueR，HaiounC，RibragV，etal.CHOP andDHAPplusrituximabfollowedbyautologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma：a phase 2 study from the Grouped'EtudedesLymphomesdel'Adulte ［J］.Blood，2013，121（1）：48-53.

［11］Rummel MJ，Niederle N，Maschmeyer G，et al.Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-linetreatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas：an open-label，multicentre，randomised，phase 3 non-inferiority trial［J］. Lancet，2013，381（9873）：1203-1210.

［12］Rummel MJ，Niederle N，Maschmeyer G，et al.Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-linetreatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas：an open-label，multicentre，randomised，phase 3 non-inferiority trial ［J］.Lancet，2013，381（9873）：1203-1210.

［13］RuanJ，MartinP，ShahB，etal.Lenalidomide plusrituximabasinitialtreatmentformantlecell lymphoma［J］.N Engl J Med，2015，373 （19）：1835-1844.

［14］Grant C，DunleavyK，Tweito M，et al.BortezomibplusDA-EPOCH-rituximabfollowed by bortezomib maintenance versus observation in previously untreated mantle cell lymphoma（MCL）［J］.Journal of Clinical Oncology，2011，29（15）：8022.

［15］TillBG，GooleyTA，CrawfordN，etal.Effect ofremissionstatus andinductionchemotherapyregimenonoutcomeofautologousstem celltransplantationformantlecelllymphoma ［J］.Leukemia&Lymphoma，2008，49（6）：1062-1073.

［16］TamCS，BassettR，LedesmaC，etal.Mature results of the M.D.Anderson cancer center risk-adaptedtransplantationstrategyinmantle cell lymphoma.［J］.Blood，2009，113（18）：4144-4152.

［17］HosterE.Cellproliferation（Ki-67）ssprognosticmarker in mantle cell lymphoma［J］. Blood，2012，120（21）：2.

［18］FisherRI，BernsteinSH，KahlBS，etal.MulticenterphaseII studyof bortezomib inpatientswithrelapsedorrefractorymantlecell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2006，24（30）：4867-4874.

［19］Ansell SM，Inwards DJ，Rowland KM Jr，et al.Low-dose，single-agent temsirolimus for relapsedmantle cell lymphoma：a phase 2trialintheNorthCentralCancerTreatment Group［J］.Cancer，2008，113（3）：508-514.

［20］Zinzani PL，Vose JM，CzuczmanMS，et al. Long-term follow-up of lenalidomide inrelapsed/refractorymantlecelllymphoma：subset analysisoftheNHL-003study［J］.AnnOncol，2013，24（11）：2892-2897.

［21］WangM，F(xiàn)ayadL，Wagner-BartakN，etal. Lenalidomideincombinationwithrituximab forpatientswithrelapsedorrefractorymantlecell lymphoma：aphase1/2 clinical trial［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：716-723.

［22］de Claro RA，McGinn KM，Verdun N，et al.FDA approval：ibrutinibforpatientswith previouslytreated mantle cell lymphoma andpreviouslytreatedchroniclymphocytic leukemia［J］.ClinCancerRes，2015，21（16）：3586-3590.

［23］Kahl BS，Spurgeon SE，F(xiàn)urman RR，et al. Aphase1studyofthePI3Kdeltainhibitor idelalisib inpatients with relapsed/refractorymantlecelllymphoma（MCL）［J］.Blood，2014，123（22）：3398-3405.

［24］Gerecitano JF，Roberts AW，Seymour JF，etal.Aphase1studyofvenetoclax（ABT-199/ GDC-0199）monotherapy in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma ［J］.Blood，2015，126（23）：abstr 254.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.077

R733.4

C

1671-0800（2016）08-1118-03

2016-06-05

（本文編輯：孫海兒）

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院

楊海燕，Email：haiyanyang1125@163.com