食管未分化癌5例臨床病理特點(diǎn)分析

吳彪，余晶晶，王志炎

食管未分化癌5例臨床病理特點(diǎn)分析

吳彪，余晶晶，王志炎

目的觀察食管未分化癌的臨床病理特點(diǎn)、免疫表型特征、鑒別診斷要點(diǎn)及預(yù)后特征。方法回顧性分析5例經(jīng)手術(shù)切除病理確診的食管未分化癌的組織形態(tài)學(xué)特征、免疫組化表達(dá)譜及臨床預(yù)后信息。結(jié)果大體上，3例腫瘤位于遠(yuǎn)端食管，2例位于胃食管連接處；腫瘤大小2.2～4.8 cm；5例腫瘤大體上均表現(xiàn)為盤狀隆起型腫塊，3例中央可見凹陷或潰瘍形成；腫塊邊緣及基底部呈推擠狀，與周圍食管和胃分界尚清；免疫組化染色，5例腫瘤均彌漫強(qiáng)表達(dá)角蛋白（CK）AE1/AE3，斑駁狀表達(dá)角蛋白Cam5.2，4例腫瘤局灶表達(dá)Vimentin；平均隨訪37個(gè)月，4例腫瘤出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中3例患者因轉(zhuǎn)移而死亡。結(jié)論食管未分化癌是一種具有高度侵襲性的上皮性惡性腫瘤，常見局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。組織學(xué)特征上容易與惡性黑色素瘤和惡性淋巴瘤混淆，仔細(xì)的形態(tài)學(xué)觀察并輔以免疫組化染色通?？蓪⑵錅?zhǔn)確的診斷和區(qū)分。

食管癌；未分化癌；病理；診斷

在2010年最新的世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，鱗狀細(xì)胞癌和腺癌占所有原發(fā)性食管癌的近90%，其他少見的組織學(xué)亞型包括小細(xì)胞癌、基底細(xì)胞樣癌及未分化癌等[1]。食管未分化癌罕見，預(yù)后差，目前中文文獻(xiàn)中較少報(bào)道。本文收集和報(bào)道5例食管未分化癌，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、免疫表型特征和預(yù)后進(jìn)行分析和討論?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集寧波市鄞州第二醫(yī)院2006年1月至2015年6月間收治的食管未分化癌共5例。所有病例均行食管癌根治切除術(shù)，切除標(biāo)本均重新回顧組織學(xué)和免疫組化切片，依據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類的食管未分化癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)而確診[1]。

1.2方法標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 m切片，HE染色。復(fù)習(xí)所有病例的臨床病理資料，記錄臨床數(shù)據(jù)及大體表現(xiàn)。鏡下主要觀察腫瘤的組織學(xué)構(gòu)型和生長方式（合體狀、推擠或浸潤性生長），侵犯層次，有無脈管內(nèi)瘤栓以及神經(jīng)侵犯，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目；細(xì)胞和細(xì)胞核特征；核分裂計(jì)數(shù)；間質(zhì)特征（淋巴漿細(xì)胞浸潤、促結(jié)締組織增生反應(yīng)等）。免疫組化染色采用En-Vision兩 步 法，AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、P63、CDX2、Vimentin、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE、Her2及Ki67等一抗以及二抗、DAB顯色劑均為Dako公司產(chǎn)品。在免疫染色過程中均進(jìn)行陽性和陰性對(duì)照。免疫組化染色依據(jù)是否存在染色信號(hào)而判斷為陰性或陽性。AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、Vimentin胞漿和胞膜著色為陽性；LCA、CD56、Her2胞膜著色為陽性；CD30胞膜和核旁高爾基區(qū)著色定義為陽性；ALK-1、HMB45、CgA、Syn、NSE胞漿著色為陽性；S100、CDX2、P63及Ki67胞核著色為陽性。染色范圍依據(jù)陽性細(xì)胞的比例分別定義為陰性（－，0），局灶/斑駁陽性（+，0～50%），彌漫陽性（2+，＞50%）。Ki67增殖指數(shù)計(jì)數(shù)染色強(qiáng)度較高的10個(gè)高倍鏡視野下陽性細(xì)胞數(shù)的百分比取平均值。隨訪采用電話詢問或信件隨訪，隨訪時(shí)間從初次手術(shù)確診至2015年12月。

2　結(jié)果

2.1臨床特征5例患者均為男性，年齡59～78歲，中位年齡68歲。4例患者以進(jìn)行性吞咽困難，1例以胃食管反流癥而就診；3例伴有不同程度的體質(zhì)量減輕，2例伴發(fā)胸痛，其中1例伴有貧血。臨床癥狀持續(xù)時(shí)間從1周至6個(gè)月不等（平均9周）。1例患者3年前患有直腸腺癌，另4例無既往腫瘤史。5例患者均無家族史。所有患者均行根治性食管癌切除術(shù)，腫瘤均完整切除，2例患者術(shù)后行新輔助化療，另3例術(shù)后未接受其它治療。

2.2大體特征大體上，3例腫瘤位于遠(yuǎn)端食管，2例位于胃食管連接處。腫瘤大小2.2～4.8 cm（中位3.2 cm）。5例腫瘤大體上均表現(xiàn)為盤狀隆起型腫塊（封四彩圖5），3例中央可見凹陷或潰瘍形成。切面腫瘤呈灰白色，質(zhì)實(shí)，其中2例可見壞死；腫塊邊緣及基底部呈推擠狀，與周圍食管和胃分界尚清（封四彩圖6）。

2.3鏡下表現(xiàn)低倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性膨脹性生長，間質(zhì)稀少（封四彩圖7）。5例腫瘤表面均可見不同程度的潰瘍形成，2例腫瘤累及黏膜下層，1例累及深肌層，2例侵犯外膜層。4例腫瘤基底部呈推擠狀生長伴有斑駁狀淋巴漿細(xì)胞浸潤，1例腫瘤局灶呈不規(guī)則浸潤性生長。3例腫瘤可見多灶狀的地圖樣壞死。瘤細(xì)胞中等偏大，胞漿豐富雙嗜性，部分區(qū)域呈合體狀生長。細(xì)胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈空泡狀，核仁較明顯，1個(gè)或2個(gè)。核分裂像活躍，9～57個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野（平均22個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野）（封四彩圖7）。2例局灶可見梭形肉瘤樣細(xì)胞，其中1例局灶呈橫紋肌樣細(xì)胞分化（封四彩圖8）；3例局灶可見多形性核伴瘤巨細(xì)胞，其中1例偶見反應(yīng)性破骨樣巨細(xì)胞。2例腫瘤局灶（＜1%）區(qū)域可見腺癌樣分化結(jié)構(gòu)，5例腫瘤內(nèi)均未見鱗狀細(xì)胞癌分化證據(jù)。4例可見局灶脈管內(nèi)癌栓形成（封四彩圖9）。5例腫瘤手術(shù)切緣均為陰性，3例伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2/8至11/19），根據(jù)第7版AJCC腫瘤分期，5例腫瘤中1例為臨床I期，1例為臨床II期，3例為III期。

2.4免疫組化染色結(jié)果免疫組化染色5例腫瘤均彌漫強(qiáng)表達(dá)角蛋白（CK）AE1/ AE3（封四彩圖10），斑駁狀表達(dá)角蛋白Cam5.2；4例腫瘤局灶表達(dá)Vimentin，1例腫瘤局灶區(qū)表達(dá)CDX2。所有病例均不表達(dá)CK5/6、CK34be12、P63、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE及Her2。Ki67增殖指數(shù)60%～95%（平均86.4%）（封四彩圖11）。

2.5隨訪結(jié)果5例患者均獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間8～68個(gè)月，平均37個(gè)月。4例腫瘤出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中3例患者因多器官轉(zhuǎn)移而死亡，轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、骨、腸系膜、網(wǎng)膜和皮膚等。

3　討論

未分化癌是一種罕見的具有高度侵襲性的惡性上皮性腫瘤，其在全身各臟器內(nèi)均可發(fā)生，包括胃腸道、甲狀腺、卵巢、子宮及膀胱等[2]。食管未分化癌非常罕見，目前中英文文獻(xiàn)中關(guān)于食管未分化癌的臨床病理特征描述比較少見。在2010 年WHO分類中占所有食管原發(fā)性上皮性腫瘤的比例不到5%[1]，本文報(bào)道本院10年期間收治的食管未分化癌5例，占期間所有切除食管癌的比例約6.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道的食管未分化癌的比例大致一致，Le等[3]和VanMeerten等[4]報(bào)道食管未分化癌的比例分別為3.8%和4.0%。

臨床上，食管未分化癌通常表現(xiàn)為進(jìn)行性的吞咽困難、胸痛或體質(zhì)量減輕，好發(fā)于遠(yuǎn)端食管和食管胃連接處。大體上表現(xiàn)為外生性的膨脹性腫塊，切面常見表面潰瘍形成，腫瘤在巨檢上通常界限清楚，邊界呈推擠狀，但顯微鏡下常見至少是局灶性的浸潤性邊界。組織學(xué)上，食管未分化癌定義為成片的單形性或未分化上皮性腫瘤細(xì)胞，無或僅有局灶的（＜5%）的腺樣、鱗狀、或神經(jīng)內(nèi)分泌分化[1-2]。本組 2例局灶可見腺癌分化，但比例不超過1%，其它形態(tài)學(xué)特點(diǎn)符合未分化癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)中報(bào)道的食管未分化癌其它的組織學(xué)特征包括腫瘤常見合體狀生長方式，間質(zhì)稀少；部分區(qū)域可伴有梭形細(xì)胞肉瘤樣癌分化，或核偏位伴有胞漿內(nèi)包涵體的橫紋肌樣細(xì)胞分化，或伴有瘤巨細(xì)胞分化。瘤細(xì)胞核分裂像多見，常見多灶狀壞死。大多數(shù)病例可見淋巴管內(nèi)癌栓形成以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組2例腫瘤局灶可見梭形肉瘤樣細(xì)胞，1例局灶呈橫紋肌樣細(xì)胞分化，3例局灶可見多形性核伴瘤巨細(xì)胞。4例可見局灶脈管內(nèi)癌栓形成，3例伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些結(jié)論均與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論相一致。

免疫表型特征食管未分化癌至少局灶性表達(dá)CK，主要是低分子質(zhì)量和廣譜CK，同時(shí)缺乏鱗狀細(xì)胞癌分化、腺癌分化以及神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特異性標(biāo)志物，如P63、P40、CDX2、CgA、Syn及NSE等。本文5例腫瘤均彌漫強(qiáng)表達(dá)CKAE1/AE3，斑駁狀表達(dá)CK、Cam5.2。所有病例均不表達(dá)CK5/6、CK34be12、P63、CgA、Syn及NSE，符合食管未分化癌的免疫標(biāo)記特征。盡管1例腫瘤局灶表達(dá)腸型腺癌分化的標(biāo)志物CDX2，但腫瘤無腺癌特異性的管腔形成和細(xì)胞內(nèi)黏液分泌特征。4例腫瘤局灶Vimentin進(jìn)一步證實(shí)腫瘤的分化比較差。

鑒別診斷食管未分化癌除了與低分化的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌、外，尚需要與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤及淋巴瘤特別是間變性大細(xì)胞淋巴瘤區(qū)別。食管原發(fā)性惡性黑色素瘤罕見，大體上也表現(xiàn)為外生性的膨脹性腫瘤，但與未分化癌不同，瘤細(xì)胞常見明顯的大而嗜酸性的包涵體樣核仁，仔細(xì)觀察常見不同程度的色素沉積，免疫組化染色不表達(dá)CK而表達(dá)HMB45和S100蛋白。間變性大細(xì)胞淋巴瘤非常罕見的情況下可累及食管，腫瘤細(xì)胞粘附性差，常見呈馬蹄形或半月形核的標(biāo)志細(xì)胞，免疫組化通常表達(dá)LCA、CD30及ALK-1。

食管未分化癌腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)高，常見局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期高，預(yù)后較腺癌和鱗狀細(xì)胞癌差。食管癌世界協(xié)作組報(bào)道[5]食管未分化癌在根治食管切除之后的1年生存率不到30%。相比較而言，AJCC III期的食管腺癌在根治食管切除之后的1年和5年生存率分別約為60%和20%。本組5例腫瘤中1例為臨床I期，1例為臨床II期，3例為III期。在平均隨訪37個(gè)月之內(nèi)，4例腫瘤出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中3例因多器官轉(zhuǎn)移而死亡。目前食管未分化的治療主要采取根治性食管切除并且密切監(jiān)測(cè)其復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后放化療的作用還不明確。

食管未分化癌是一種具有高度侵襲性的上皮性惡性腫瘤，常見局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。組織學(xué)特征上容易與惡性黑色素瘤和惡性淋巴瘤混淆，仔細(xì)的形態(tài)學(xué)觀察并輔以免疫組化染色通?？蓪⑵錅?zhǔn)確的診斷和區(qū)分。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.053

R735.1

A

1671-0800(2016)05-0663-02

2015-11-25

（本文編輯：陳志翔）

315000寧波，寧波市鄞州第二醫(yī)院

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