Science Translational Medicine：血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA測(cè)序可預(yù)測(cè)前列腺癌阿比特龍耐藥性

郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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Science Translational Medicine：血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA測(cè)序可預(yù)測(cè)前列腺癌阿比特龍耐藥性

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:DNA測(cè)序；雄激素受體基因；前列腺癌；阿比特龍；耐藥性

意大利特蘭托大學(xué)及倫敦癌癥研究中心研究人員利用下一代測(cè)序方法評(píng)估前列腺癌患者血液中雄激素受體(AR)基因的變化，發(fā)現(xiàn)接受阿比特龍(abiraterone)治療之前AR基因未改變的患者生存期明顯長于AR基因發(fā)生改變的患者，并且患者對(duì)藥物的抵抗性與AR基因兩個(gè)突變位點(diǎn)有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋去勢(shì)難治性前列腺癌對(duì)AR抑制藥物產(chǎn)生抵抗性的原因。研究成果最近發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上(Romanel A, Tandefelt DG, Conteduca V， et al.Science Translational Medicine, 2015， 7(312):312re10)。

盡管前列腺癌最初可以采取去勢(shì)治療，但大多數(shù)患者最終會(huì)發(fā)展為去勢(shì)難治性前列腺癌，這些患者通常會(huì)使用抑制AR基因的藥物來治療，但這些藥物并不能治愈癌癥且患者會(huì)在一年內(nèi)產(chǎn)生抗藥性。在去勢(shì)治療之前，AR基因突變?cè)谇傲邢侔┦呛币姷?，但出現(xiàn)去勢(shì)抵抗后就不一樣了。研究人員試圖確定AR基因突變或拷貝數(shù)增加是否與患者對(duì)阿比特龍的抵抗性有關(guān)。由于獲取腫瘤組織切片對(duì)患者來說具有侵入性，因此研究人員采用了非侵入性的方法即通過評(píng)估患者血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA來尋求答案。

為了探討耐藥性的分子機(jī)制，研究人員使用第二代測(cè)序方法檢測(cè)了217個(gè)血液樣本中AR基因的整個(gè)編碼區(qū)，這些血液樣本來自80例難治性前列腺癌患者，并且這些患者都在接受阿比特龍AR抑制劑治療。研究人員并發(fā)現(xiàn)217個(gè)樣本中有81個(gè)樣本AR基因拷貝數(shù)增加。此外，16例患者的41個(gè)樣本的AR基因存在非同義突變。80例患者中有40%的人AR基因拷貝數(shù)增加或產(chǎn)生突變，但二者之間負(fù)相關(guān)，即一名患者的AR基因傾向于只發(fā)生拷貝數(shù)增加或突變二者中的一種?？傮w而言，無論是AR基因拷貝數(shù)增加還是突變，患者病情都比擁有正常AR基因的患者嚴(yán)重。

此外，該研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別了兩個(gè)突變位點(diǎn)T878A和L702H，這些位點(diǎn)在接受治療的常規(guī)樣本中并未出現(xiàn)。擁有這兩種突變的患者和AR基因擴(kuò)增的患者，其PSA水平都明顯降低。研究人員在7名患者中找到了AR基因的這兩種突變點(diǎn)，并假設(shè)這與對(duì)藥物的選擇性壓力有關(guān)。相比之下，前列腺癌患者AR基因拷貝數(shù)增加的趨勢(shì)在治療過程中并未改變。大約30%未出現(xiàn)AR拷貝增加的患者最終出現(xiàn)了AR基因突變。這意味著血液AR基因可作為去勢(shì)難治性前列腺癌評(píng)估的新指標(biāo)，對(duì)早期治療變化的評(píng)估有重要意義。

本文研究作者表示：“之前曾有研究支持AR基因拷貝數(shù)的增加與對(duì)阿比特龍的抵抗性有關(guān)，還有研究發(fā)現(xiàn)AR拷貝數(shù)增加與對(duì)阿比特龍的敏感性有關(guān)。未來的研究可能有助于解釋這兩種研究結(jié)果的差異?！贝送?，研究人員表示，擴(kuò)大測(cè)序范圍可能有助于揭示與阿比特龍耐藥性有關(guān)的額外突變。華盛頓大學(xué)及霍普金斯大學(xué)研究人員在該論文的評(píng)論中寫道，了解耐藥性的分子機(jī)制對(duì)新的臨床治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志的鑒定相當(dāng)重要。

點(diǎn)評(píng)：本研究使用非侵入方法根據(jù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞中AR基因序列改變預(yù)測(cè)前列腺癌患者使用雄激素-AR抑制藥物治療效果，可行性高，對(duì)個(gè)體化治療有一定的意義。另外，研究發(fā)現(xiàn)不僅發(fā)現(xiàn)AR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增與前列腺癌患者阿比特龍治療預(yù)后不佳相關(guān)，AR基因突變及其治療后發(fā)生的突變也與預(yù)后負(fù)相關(guān)，表明藥物篩選導(dǎo)致AR突變細(xì)胞存活并產(chǎn)生耐藥性，必須對(duì)其他信號(hào)通路或靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)才能抑制這一部分前列腺癌。

中圖分類號(hào):R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.020