正五聚蛋白-3：新型心血管病炎性標志物

白春蘭　綜述　張軍,2　審校

(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學附屬滄州市中心醫(yī)院心內科，河北 滄州061000)

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正五聚蛋白-3：新型心血管病炎性標志物

白春蘭1綜述張軍1,2審校

(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學附屬滄州市中心醫(yī)院心內科，河北 滄州061000)

【摘要】動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中炎癥反應起著關鍵作用，血漿正五聚蛋白-3作為新型的心血管炎性標志物在粥樣硬化病變中大量產(chǎn)生，并且與心血管疾病密切相關，現(xiàn)就正五聚蛋白-3和心血管疾病關系的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】心血管疾病；正五聚蛋白-3；炎癥

心血管疾病及其并發(fā)癥是人類死亡的主要原因，炎癥反應參與動脈粥樣硬化從內皮損傷到急性臨床事件的發(fā)展進程，大量科學研究工作表明，在動脈粥樣斑塊從初始到急性臨床事件的發(fā)生，每一步進程中炎癥反應均起到關鍵的作用。動脈血管壁的慢性輕度炎癥反應可加速無癥狀動脈粥樣硬化改變，粥樣斑塊急性破裂時將發(fā)生一個更激進更劇烈的急性炎性活動[1]，因此找到能夠測定的心血管疾病炎性標志物對疾病診療有重要意義。急性期炎性反應蛋白包括傳統(tǒng)C反應蛋白(CRP)和同樣屬于正五聚蛋白超家族的新型正五聚蛋白-3(pentraxin-3，PTX3)，它們都被作為潛在血管粥樣硬化炎性標志物。然而CRP并非血管炎癥的特異性反應蛋白，它受與心血管系統(tǒng)無關的其他因素影響，而PTX3是由粥樣病變內的血管內皮細胞、平滑肌細胞和血管炎性細胞表達，它可更特異地反映血管炎性情況[2]?，F(xiàn)就PTX3這一新型炎性標志物與冠狀動脈粥樣硬化斑塊和心血管疾病的研究進展展開論述。

1炎癥和心血管疾病

炎癥促進動脈粥樣硬化斑塊形成以及隨后的斑塊破裂和血栓形成，血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、血小板和細胞因子均參與動脈粥樣硬化的形成，目前我們了解到動脈粥樣硬化是由于血管內皮受損而產(chǎn)生的炎性疾病，炎癥在動脈粥樣硬化的各個階段中均起著核心作用。在動脈粥樣硬化的病理學進展過程中，血栓形成和炎癥緊密聯(lián)系在一起，血栓的形成刺激血管炎癥反應，而放大的炎癥反應進一步促進血栓形成而構成一個循環(huán)，這可能使導致動脈粥樣化的信號持續(xù)存在，兩者相互促進并加速動脈粥樣斑塊的進展和破裂，最終導致閉塞性血栓形成、急性心肌梗死等不良事件的發(fā)生[3]。

2PTX3介紹

2.1PTX3超家族

PTX3屬于正五聚蛋白超家族，這個家族是在進化上保守的多功能蛋白超家族，它的特點是在其羧基端含有保守的氨基酸結構域，根據(jù)其初級結構的不同，正五聚蛋白又分為短正五聚蛋白和長正五聚蛋白。經(jīng)典的短正五聚蛋白包括CRP和血清淀粉樣蛋白P(SAP)，兩者均是人類和小鼠的急性期反應蛋白，在促炎性因子[主要是白介素(IL)-6]的誘導下由肝臟分泌，CRP是人類炎癥急性期主要反應物，在健康人的血漿中其含量甚微，但在炎癥期間CRP含量將上升至1 000倍左右，CRP和SAP均在機體抵抗微生物和清除壞死細胞中起著重要作用[4]。PTX3是于19世紀在內皮細胞和成纖維細胞內發(fā)現(xiàn)的第一個長正五聚蛋白[5]。作為一種新型蛋白，PTX3的產(chǎn)生主要由腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1β介導分泌(而非IL-6)，盡管PTX3的生物作用與短正五聚蛋白有相似之處，但它們在許多方面都有不同，例如基因結構、染色體定位、細胞來源、刺激因素及識別配體等[6]。和CRP相比，PTX3可更直接地反映冠狀動脈局部炎癥狀態(tài)[7-8]。PTX3作為新型血管炎癥標志物也許可用于診斷急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛[9-10]，或作為急性冠狀動脈綜合征的預測指標[11]。

2.2PTX3的基因、結構

在19世紀90年代初，Breviario等[5]在IL-1β誘導下人類的臍靜脈內皮細胞內發(fā)現(xiàn)了PTX3，人類PTX3基因位于第3對染色體q25上，由1 861個堿基對組成并且有一個獨特的轉錄起始點，包含3個外顯子和2個內含子，其中前2個外顯子分別編碼信號肽和N端(18～179個氨基酸)，第3個外顯子編碼C端(含179～381個氨基酸)，正五聚蛋白的結構域高度保守，C端正是正五聚蛋白家族的特征標志，PTX3是通過分子內二硫鍵形成一個八聚體蛋白，成熟的PTX3包含2個區(qū)域：N端(18～178個氨基酸)和C端(179～381個氨基酸)，C端是正五聚蛋白家族高度保守的氨基酸序列，其中也包含8個被稱為正五聚蛋白特征性標志的氨基酸序列(HxCxS/TWxS,x為任意氨基酸)，與C基端相反，PTX3的N端和正五聚蛋白家族中其他蛋白完全不同[12]。

2.3PTX3的來源

不同于CRP在肝臟內合成，PTX3是由局部的不同細胞受刺激后快速誘導合成，包括單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、樹突細胞、成纖維細胞和上皮細胞等[4](這些細胞都存在于血管壁并且在動脈粥樣硬化斑塊表達增加)，因此PTX3可作為一種潛在新型炎性標志物，尤其在涉及心血管系統(tǒng)方面。根據(jù)細胞類型或刺激的不同，PTX3可由不同的信號途徑產(chǎn)生，如在小鼠急性心肌缺血和再灌注小鼠模型中由NF-κB通路調節(jié)PTX3生成，而在內皮細胞，PTX3由TNF-α和IL-1β快速誘導，在這過程中，內皮細胞從非炎性表型轉變到促凝和促炎的表型，這過程和急性心肌梗死、敗血癥、感染有關。在另一方面，內皮細胞與低度無菌性炎癥有關，這也就成為動脈粥樣硬化和小血管炎的基礎。相反的調節(jié)途徑是通過高密度脂蛋白3(HDL3)控制PTX3的產(chǎn)生來調節(jié)過度的炎癥反應。因此，在人類內皮細胞，PTX3的合成主要通過各自的激活物產(chǎn)生雙重結果：(1)通過TNF-α和IL-1β誘導炎癥反應；(2)通過HDL3來誘導抗炎反應。而后者進一步增加一氧化氮(NO)依賴的擴血管、抗細胞凋亡作用及增加轉化生長因子-β(TGF-β)的表達來抗動脈粥樣硬化[13]。

Jenny等應用免疫組化的方法分析人類急性心肌梗死發(fā)生后不同時間點心臟組織表達PTX3的水平，發(fā)現(xiàn)PTX3表達于缺血病變內及其周圍，相反，在正常心肌范圍內并沒有發(fā)現(xiàn)PTX3[14]。進一步發(fā)現(xiàn)在缺血病變發(fā)生早期，PTX3主要位于粒細胞內，當進展成急性心肌梗死時，PTX3位于組織間隙、巨噬細胞和內皮細胞中，而粒細胞較少表達PTX3，可能是由于粒細胞脫粒造成的，因此在急性心肌梗死早期，PTX3主要來源于中性粒細胞，而在心肌梗死時，PTX3由巨噬細胞和內皮細胞產(chǎn)生，并少量存在于心肌細胞和組織間隙。

3PTX3和心血管疾病

近十年，有關PTX3在心血管疾病方面的研究取得很大進展，2000年，Peri等[9]在一項有關37例急性心肌梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿PTX3的峰值出現(xiàn)在胸痛后6 h，并在3 d后回到正常水平，峰值明顯早于CRP。Yamasaki等[15]在1 749例健康志愿者中檢測正常PTX3血漿濃度約 2 ng/mL[15]；近期一項大規(guī)模多種族動脈粥樣硬化研究顯示，PTX3和心血管疾病危險因素相關(年齡、肥胖、收縮壓、胰島素、CRP)，并且高水平的PTX3和急性心肌梗死風險明顯相關，而與腦卒中風險無關[16]。并且PTX3水平的升高有可能和心血管疾病的嚴重程度相關。研究表明在已行冠狀動脈造影的患者中，PTX3水平和冠狀動脈病變程度明顯相關[17]，隨著對PTX3研究的進一步深入，Matsubara等[18]研究心力衰竭的一系列標志物時發(fā)現(xiàn)，只有PTX3是射血分數(shù)正常的心力衰竭獨立預測指標[18]，也有研究顯示在X綜合征患者中PTX3表達水平增高[19]。

3.1PTX3和動脈粥樣斑塊

粥樣斑塊破裂是由大量巨噬細胞滲入較大的斑塊壞死中心引起斑塊纖維帽破裂致急性血栓形成甚至猝死，先天性和適應性免疫反應均參與了動脈粥樣硬化的形成，膽固醇在血管內膜聚積是動脈粥樣硬化的主要病理學特征，與此相關的炎性免疫應答反應所產(chǎn)生的單核細胞/巨噬細胞及中性粒細胞的聚集和內皮細胞的活化將使PTX3的分泌增加，PTX3表達于晚期動脈粥樣硬化斑塊中，并且和心血管疾病危險因素有關[20]，在晚期動脈粥樣斑塊病變中巨噬細胞表達PTX3，并且在急性心肌梗死時可促進中性粒細胞浸潤冠狀動脈粥樣斑塊[21]。通過血管內超聲評估冠狀動脈粥樣斑塊易損性和血漿PTX3水平的相關性時發(fā)現(xiàn)，PTX3可能成為預測冠狀動脈粥樣斑塊組織特點的有效指標，在未接受他汀類藥物治療的冠心病患者中，PTX3水平和粥樣斑塊內脂質體積比正相關，和斑塊內纖維帽體積比負相關，然而超敏CRP并未發(fā)現(xiàn)有這種相關性，進一步研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療可能減少PTX3的水平[22]。同樣Kimura等[23]發(fā)現(xiàn)在接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)的急性心肌梗死患者中，術前PTX3的水平與體積和面積較大的粥樣斑塊相關，尤其和斑塊壞死中心的體積、薄纖維帽粥樣硬化斑塊和破裂斑塊的比率明顯相關，并且通過評價心肌呈色分級發(fā)現(xiàn)術前PTX3水平可獨立預測PCI后心肌再灌注損傷。

3.2PTX3與急性心肌梗死及缺血-再灌注損傷

Savchenko等[24]從急性心肌梗死患者和來自尸體解剖的動脈組織中分離出的動脈粥樣硬化斑塊中檢驗出PTX3，在粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞(主要是泡沫細胞)內PTX3的水平增加，同時也發(fā)現(xiàn)滲入動脈粥樣硬化斑塊中的中性粒細胞內的PTX3表達為陽性，同樣表明PTX3來自于中性粒細胞和巨噬細胞，并且在動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用。

另一方面也有研究指出PTX3具有潛在的心血管保護作用，是動脈粥樣硬化斑塊形成中的調節(jié)劑，Salio等[25]研究顯示PTX3在急性心肌梗死時具有心肌保護作用，比較冠狀動脈結扎/再灌注的PTX3基因敲除小鼠模型與野生小鼠時發(fā)現(xiàn)，缺乏PTX3基因的小鼠體內許多促炎轉錄因子表達上調，并且心肌壞死損傷更嚴重，缺乏PTX3基因小鼠在心肌再灌注損傷可能與以下方面相關：(1)增加活化的中性粒細胞和單核細胞浸潤受損心肌組織；(2)血管內皮細胞腫脹導致無復流區(qū)域的擴大從而使毛細血管的數(shù)量減少；(3)微循環(huán)的阻塞或過度補體的激活導致壞死心肌細胞增多。而當給PTX3基因敲除的小鼠模型注入外源PTX3后心肌損傷程度下降，然而，PTX3在急性心肌梗死患者不同的病理生理過程中有著不同作用[26]，PTX3可結合到組件C1q從而防止過度的補體激活[27]。PTX3和P選擇素結合可減少中性粒細胞浸潤受損的心肌組織[28]。PTX3和血小板的結合可抑制血小板聚集并可減少血小板的潛在炎癥作用[29]。

PTX3對急診PCI后肌鈣蛋白有良好的預測價值，急性心肌梗死后24 h的PTX3水平是評估30 d和1年病死率的強烈和敏感的預測指標，并且可用來識別高?；颊撸瑫r也發(fā)現(xiàn)PTX3作為一個生物標志物和目前TIMI、GRACE評分、B型鈉尿肽(BNP)等預測指標類似，具有良好的臨床預測價值[30]，相似的研究也顯示PTX3水平可預測急性心肌梗死后近期和遠期病死率[8，31-32]。

3.3PTX3與心力衰竭

炎癥的存在是促進心臟重構的一個重要因素，促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-18等通過炎癥反應損傷周圍組織并且直接影響心肌細胞的結構和功能，使心肌肥厚、收縮功能障礙、心肌細胞凋亡和心臟重構，從而促進慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，盡管通過有效的藥物和機械治療，慢性心力衰竭仍是全世界死亡的主要原因。臨床上常通過檢測心力衰竭生物標志物來評估和治療心力衰竭，BNP和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)常作為心力衰竭的診斷和判斷預后的標準，但隨著研究的進展，發(fā)現(xiàn)了許多可反映心力衰竭病理生理進展過程中的生物標志物，例如PTX3、心房利鈉肽、超敏肌鈣蛋白等，新型的標志物在決定預后方面可能超越傳統(tǒng)利鈉肽[33]。兩項大型獨立臨床試驗(CORONA和GISSI-HF)發(fā)現(xiàn)，PTX3的增高與全因心血管死亡率或住院期間心力衰竭惡化有關，而在調整了CRP或NT-proBNP后，PTX3三個月內的變化均與死亡事件有相關性。Matsubara等[34]進一步研究表明，即使在射血分數(shù)正常的心力衰竭患者中，PTX3仍是心力衰竭的獨立預測指標，而這些患者血液中BNP濃度在正常范圍內。

前面提到Salio研究顯示PTX3具有心臟保護作用，然而Suzuki研究表明PTX3在壓力超負荷狀態(tài)下能促使左室功能惡化和舒張功能的改變，他們通過縮窄主動脈手術增加心臟后負荷建立心肌肥厚小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PTX3轉基因小鼠(PTX3-TG)比野生小鼠心肌纖維化范圍增大并且心功能損害更嚴重，同時發(fā)現(xiàn)PTX3基因敲除小鼠模型(PTX3-KO)的心功能障礙程度減弱，并且提出PTX3可能成為在壓力負荷過重下預防心臟重構的治療靶點[35]。因此有關PTX3的生物特性需要更多的研究。

4結論

綜上所述，PTX3是心血管疾病的潛在有效炎性標志物，盡管它和CRP同屬于正五蛋白超家族，但PTX3的表達在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，它可預測冠狀動脈斑塊的結構特點，協(xié)助診斷急性冠狀動脈綜合征和心力衰竭，并且和心血管疾病長期預后相關，但目前仍需更多的研究來探索PTX3的生物功能和作用機制，為臨床應用PTX3作為心血管炎性標志物提供依據(jù)。

[ 參 考 文 獻 ]

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Pentraxin-3: A Novel Inflammation Biomarker for Cardiovascular Disease

BAI Chunlan1,ZHANG Jun1,2

(1.HebeiMedicalUniversityGraduateSchool,Shijiazhuang050000,Hebei,China; 2.DepartmentofCardiology,CangzhouCentralHospital,HebeiMedicalUniversity,Cangzhou061000,Hebei,China)

【Abstract】Inflammation has been recognized as the central mechanism underlying atherogenesis.Plasma pentraxin-3, as a novel inflammation biomarker for cardiovascular disease, is expressed predominantly in atherosclerosis lesions and closely associated with cardiovascular disease. The paper reviews the relationship between pentraxin-3 and cardiovascular disease.

【Key words】Cardiovascular disease；Pentraxin-3；Inflammation

收稿日期：2015-06-30修回日期：2015-10-21

【中圖分類號】R54

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.023

作者簡介：白春蘭(1989—)，在讀碩士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email: baixiaobai3632@163.com