帕金森病的治療研究進(jìn)展

王薇重慶三博江陵醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶　400021

帕金森病的治療研究進(jìn)展

王薇
重慶三博江陵醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400021

帕金森病（Parkinson disease，PD）是僅次于阿爾茲海默病的神經(jīng)退行性疾病之一，隨著老年人口的增多，帕金森病的患病人數(shù)也增加。正確的使用現(xiàn)有的藥物和理解尚在研究中的未來的潛在的治療方法對(duì)有效管理帕金森病有著重要意義。該文綜述了帕金森病的現(xiàn)有治療策略及尚在研究中的有希望的治療。

帕金森??；運(yùn)動(dòng)癥狀；非運(yùn)動(dòng)癥狀；治療；綜述

帕金森?。≒D）屬于中老年患者中較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其發(fā)病機(jī)制主要是改變中腦黑質(zhì)致密部多巴胺其能夠使神經(jīng)元變性丟失，并且紋狀體區(qū)域中的多巴胺含量下降，剩余的多巴胺形成以α-突觸共核蛋白為主要成分的路易小體（LB）。該疾病起病緩慢伴有持續(xù)性發(fā)展，伴有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等多種表現(xiàn)。該研究主要綜述了帕金森病的現(xiàn)有治療策略和尚在研究中的有希望的治療。

1 PD的流行病學(xué)特征

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是繼阿爾茲海默病后最常見的神經(jīng)變性疾病。年齡是PD首要的危險(xiǎn)因素，發(fā)病率隨年齡增加而增加，且在八十歲后出現(xiàn)高峰，具有重要的公共衛(wèi)生意義。因此隨著人口的老齡化和全球人口預(yù)期壽命的不斷上升，預(yù)計(jì)在2030年P(guān)D的發(fā)病率將超過50%，其中男：女的患病比率約為3：2［1］，現(xiàn)對(duì)帕金森的臨床表現(xiàn)與治療綜述如下。

2 PD的發(fā)病機(jī)制

PD關(guān)鍵的病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元的損失。臨床病理相關(guān)研究結(jié)果表明此區(qū)域中至重度多巴胺能神經(jīng)元的損失可能是導(dǎo)致帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能障礙（特別是運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直）的原因。其產(chǎn)生這些病理學(xué)改變的機(jī)制可能涉及神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及線粒體功能障礙等［2］。

3 PD的臨床表現(xiàn)

PD的臨床表現(xiàn)主要包括早期運(yùn)動(dòng)癥狀，早期非運(yùn)動(dòng)癥狀以及晚期癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括靜止性震顫、肌肉僵直、動(dòng)作遲緩，其中動(dòng)作遲緩是診斷PD必須具備的臨床表現(xiàn)。非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括嗅覺減退、疲勞、抑郁、快動(dòng)眼期睡眠障礙和便秘，PD的晚期癥狀主要包括治療相關(guān)的一些癥狀，如凍結(jié)步態(tài)，姿勢不穩(wěn)，吞咽障礙，體位性頭暈、流涎、尿急、夜尿癥、性功能障礙等［3］。

4 PD的治療

PD治療應(yīng)遵循的基本原則為：根據(jù)患者的年齡、主要癥狀類型、嚴(yán)重程度及經(jīng)濟(jì)承受能力等要素制定個(gè)性化治療方案。強(qiáng)調(diào)早期治療，從單藥小劑量開始、緩慢遞增，盡量以最小劑量獲得相對(duì)滿意的療效，以維持患者生活質(zhì)量或（和）必要的工作能力為參照。

目前治療PD的藥物主要分為抗膽堿能藥 （如安坦等）和與腦內(nèi)多巴胺作用有關(guān)的藥物兩大類。后者又可分為補(bǔ)充紋狀體中多巴胺類藥物 （如美多巴、息寧等）、多巴胺受體激動(dòng)劑（如溴隱停、普拉克索等）、促多巴胺釋放藥（金剛烷胺）以及增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物（如司來吉蘭、恩他卡朋）等。

4.1PD的對(duì)癥治療

4.1.1運(yùn)動(dòng)癥狀的治療PD的初始治療方案的選擇通常取決于患者的主要癥狀和年齡。震顫為主要臨床表現(xiàn)的患者，若年齡＜60歲：①抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動(dòng)藥，整個(gè)治療過程中，只要震顫被較好的控制，就應(yīng)停用抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑。②多巴胺激動(dòng)藥，若效果不理想，添加或者換成左旋多巴，抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考慮外科治療難治性震顫。③左旋多巴治療，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動(dòng)藥，抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑。若年齡＞60歲，首先考慮左旋多巴治療，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動(dòng)藥或β受體阻滯劑，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考慮外科治療難治性震顫。若效果較佳，但有癥狀波動(dòng)，可添加多巴胺激動(dòng)藥或單胺氧化酶B型抑制劑（MAOBIs）或者兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMIs）［4］。

動(dòng)作遲緩為主要臨床表現(xiàn)，若癥狀較輕，首先啟用MOABI治療，若效果欠佳，進(jìn)展至影響日常生活質(zhì)量或者原發(fā)癥狀就影響日常生活質(zhì)量且年齡＜60歲者，首先啟用多巴胺激動(dòng)藥，若效果欠佳，再添加或換成左旋多巴治療。若年齡＞60歲，首先啟用左旋多巴治療，若效果欠佳，應(yīng)重新評(píng)估診斷。若效果較佳，但有癥狀波動(dòng)，可添加多巴胺激動(dòng)藥或COMTI或者M(jìn)OABI，考慮深部腦刺激治療難治性癥狀波動(dòng)。

姿勢不穩(wěn)或步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的患者，若癥狀較輕，首先啟用MOABI或金剛烷胺治療，若效果欠佳，進(jìn)展至影響日常生活質(zhì)量或者原發(fā)癥狀就影響日常生活質(zhì)量且年齡＜60歲，首先啟動(dòng)多巴胺激動(dòng)藥，若效果欠佳，再添加或換成左旋多巴類藥物，若效果仍欠佳，添加金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑［5］。若年齡＞60歲，首先啟動(dòng)左旋多巴治療，若效果欠佳，添加金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑。若效果較佳，但有癥狀波動(dòng)，可添加多巴胺激動(dòng)藥或COMTI或者M(jìn)OABI，考慮深部腦刺激治療難治性癥狀波動(dòng)［9］。

大量研究表明［6］，左旋多巴能更好控制PD的癥狀，同時(shí)與多巴胺激動(dòng)劑相比，左旋多巴發(fā)生凍結(jié)、嗜睡、水腫、幻覺等副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。由于年輕的PD患者更容易發(fā)生異動(dòng)癥，因此多巴胺受體激動(dòng)劑通常作為年齡＜60歲患者的首選治療藥物。若運(yùn)動(dòng)癥狀較輕，但患者要求治療，在使用如多巴胺激動(dòng)劑、左旋多巴等更為有效的藥物治療前或許可以嘗試MAOBIs（如司來吉蘭、雷沙吉蘭）。此外，老年患者有更大風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)精神方面的不良反應(yīng)，特別是具有預(yù)先存在的認(rèn)知功能障礙，因此，對(duì)于老年患者更傾向于選擇左旋多巴［7］。

4.1.2PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療癥狀波動(dòng)的治療，癥狀波動(dòng)主要有劑末惡化、開關(guān)現(xiàn)象。劑末惡化：①減少左旋多巴劑量但增加用藥頻率（左旋多巴劑量分割）；②加用MAOBIs，COMIs；③由標(biāo)準(zhǔn)片換用控釋片以延長左旋多巴的作用時(shí)間；④加用長半衰期的DR激動(dòng)劑，如普拉克索、羅匹尼羅；⑤避免飲食中蛋白質(zhì)對(duì)左旋多巴吸收的影響，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服藥。

開關(guān)現(xiàn)象：左旋多巴治療中增加應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑用于縮短關(guān)期時(shí)間。加用普拉克索、羅匹尼羅及羅替戈汀等藥物能顯著縮短關(guān)期時(shí)間。其中羅匹尼羅緩釋制劑比羅匹尼羅速釋制劑更為有效，其可縮短20%及以上關(guān)期時(shí)間。普拉克索與羅替戈汀在治療療效減退型的癥狀波動(dòng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究表明［8］，間斷皮下注射阿撲嗎啡可快速縮短關(guān)期，但此療法可能增加異動(dòng)癥。

異動(dòng)癥的藥物治療：①輕度的并不使人困擾的異動(dòng)癥是不必要治療的；②多巴胺能藥物減量方案會(huì)減少異動(dòng)癥但可能會(huì)加重帕金森病；③加用金剛烷胺，金剛烷胺常用于減輕異動(dòng)癥的嚴(yán)重程度以及縮短持續(xù)時(shí)間，金剛烷胺治療運(yùn)動(dòng)障礙十分有效，效能通?？砷L期持續(xù)且耐受性通常比較好；④氯氮平可改善異動(dòng)癥；⑤當(dāng)單一治療并不如理想中的有效，結(jié)合1種或者更多的其它治療手段可能取得一定療效。

4.1.3藥物不良反應(yīng)的治療惡心：是多巴胺治療后常見且短暫的不良反應(yīng)。多巴胺能藥物治療的緩慢滴定與食物混合服用可以減少惡心。研究顯示［9］嗎丁啉是一種外周多巴胺D2受體拮抗劑，其可減少因多巴胺能藥物所致的惡心。沖動(dòng)及強(qiáng)迫行為（ICDs）包括沖動(dòng)控制障礙，多巴胺失調(diào)綜合征以及重復(fù)行為。沖動(dòng)控制障礙與多巴胺激動(dòng)劑使用相關(guān)，對(duì)存在強(qiáng)迫癥病史、沖動(dòng)個(gè)性及成癮行為的患者更容易出現(xiàn)ICDs，故對(duì)這類患者應(yīng)慎重考慮多巴胺激動(dòng)劑的應(yīng)用。多巴胺激動(dòng)劑減量或停藥常是ICDs有效的治療手段。多巴胺失調(diào)綜合征的治療通常涉及左旋多巴的逐漸減量以及藥物加強(qiáng)劑量的停止，尚無研究驗(yàn)證多巴胺失調(diào)綜合癥的治療方法，但一個(gè)含有4個(gè)患者的小樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉對(duì)此類患者均有一定療效［10］。重復(fù)行為：很多患者的重復(fù)行為可被監(jiān)測而不用治療，多巴胺能藥物的減量或停藥可能改善重復(fù)行為。研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺及喹硫平可能對(duì)重復(fù)行為有一定療效。

幻覺是晚期PD的特點(diǎn)之一。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊減少了無癡呆的帕金森病患者的幻覺癥狀的發(fā)生，卡巴拉汀則減少了有癡呆的PD患者的幻覺癥狀的發(fā)生。而奧氮平則被證明在治療幻覺方面是無效的，且可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化，因此奧氮平不應(yīng)該用于治療帕金森病。

4.1.4PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療快動(dòng)眼睡眠行為異常（RBD）：氯硝西泮是治療快動(dòng)眼睡眠行為異常的一線用藥，同時(shí)可將褪黑素作為對(duì)使用氯硝西泮有相對(duì)禁忌的患者（如癡呆、阻塞性睡眠呼吸暫停、以及極其脆弱且跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加的患者）的一線用藥［11］。

抑郁癥：雖然仍缺乏SSRIs和SNRIs類藥物用于治療帕金森病相關(guān)抑郁癥患者的證據(jù)，但據(jù)經(jīng)驗(yàn)而言，此兩種藥物均有效。三環(huán)類抗抑郁藥均優(yōu)于選擇性血清素受體抑制劑（SSRIs），特別是去甲替林和地昔帕明，但因?yàn)閷?duì)存在認(rèn)知障礙的老年患者有一定不良反應(yīng)而不常用。認(rèn)知障礙：帕金森病患者常并發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙并有可能進(jìn)展為帕金森病癡呆。膽堿酯酶抑制劑，如利斯的明和多奈哌齊的證據(jù)較充分。體位性低血壓：研究表明［12］氟氫可的松或多潘立酮對(duì)體位性低血壓治療可能有效。此外，a-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君，溴吡斯的明，育亨賓和吲哚美辛也有一定療效。

流涎：注射B型肉毒毒素（BTB）、A型肉毒毒素（BTA）均能顯著減少唾液量，流涎頻率以及減少其所導(dǎo)致的社交尷尬。BTA具有良好的耐受性，可在標(biāo)準(zhǔn)腮腺注射基礎(chǔ)上增添頜下注射以提高療效但可能存在更多的并發(fā)癥，抗膽堿能藥可能也有一定作用，但有認(rèn)知障礙的老年患者對(duì)其耐受性較差。

4.2PD的其他治療

4.2.1神經(jīng)保護(hù)治療鍛煉能誘導(dǎo)大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)源性營養(yǎng)因子，這些因子在帕金森病病人的黑質(zhì)中是明顯減少的，因此充分的鍛煉在PD的動(dòng)物模型中有神經(jīng)保護(hù)作用。跑步機(jī)訓(xùn)練可以改善帕金森病病人的行走障礙，但運(yùn)動(dòng)的劇烈程度，運(yùn)動(dòng)的時(shí)間，及效果的持續(xù)時(shí)間仍需被評(píng)估。

4.2.2手術(shù)治療腦深部電刺激能夠緩解患者的臨床癥狀，具有損傷小，不良反應(yīng)少，調(diào)節(jié)性高等優(yōu)點(diǎn)。此外，在一些帕金森病動(dòng)物模型顯示，丘腦底核的藥物消融也可以提高多巴胺能神經(jīng)元的生存及改善臨床癥狀［13］。

4.2.3康復(fù)與運(yùn)動(dòng)療法如健身操、太極拳、慢跑等運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行語言障礙訓(xùn)練，步態(tài)訓(xùn)練，姿勢平衡訓(xùn)練等。若能每日?qǐng)?jiān)持，則有助于提高PD患者的生活自理能力，改善運(yùn)動(dòng)功能，并能延長藥物有效期［14］。

5　結(jié)語

近年來，國內(nèi)外有許多關(guān)于帕金森病的研究與臨床實(shí)驗(yàn)的開展，該病已經(jīng)在藥物治療、外科治療等領(lǐng)域取得了長足的進(jìn)步。雖然目前仍未發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)或改變帕金森病病程的治療方法，但是相信隨著研究的深入，在不久的將來會(huì)有一種方法可以從根本上治愈帕金森病。

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Research Progress in the Treatment of Parkinson's Disease

WANG Wei
Department of Internal Neurology，Jiangling Hospital，Chongqing three，Chongqing，400021 China

Parkinson's disease（PD）is second only to neurodegeneration in Alzheimer's disease，with the increase of the elderly population，Parkinson's disease prevalence also increases.The correct use of existing drugs and understanding of the potential for future treatment in the study of the potential for effective management of Parkinson's disease is of great significance.This review summarizes the current treatment strategies for Parkinson's disease and promising treatment in the study.

Parkinson's disease；Motor symptoms；Non motor symptoms；Treatment；Review

R741

A

2096-1782（2016）10－0163-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.10.163

王薇（1981.10-），女，重慶人，本科，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診斷工作。

（2016-07-15）