黃芪對(duì)改善心力衰竭的作用及機(jī)制研究

桑震池，劉宗軍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062

黃芪對(duì)改善心力衰竭的作用及機(jī)制研究

桑震池，劉宗軍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062

心力衰竭是一種多器質(zhì)性或功能性心室受損綜合征，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其病死率高達(dá)50%，成為21世紀(jì)對(duì)人體健康威脅最大的心血管疾病之一。過(guò)去幾年心衰發(fā)病率持續(xù)上升，研究其發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)由多種因素決定，其中能量代謝對(duì)心衰進(jìn)展有著深刻影響，這也為心衰及心肌缺血的治療開(kāi)辟了一條新的途徑，提示人們可以借助一些具有相關(guān)功能的藥物來(lái)提高心衰患者新功能，改善心肌能量代謝。心力衰竭預(yù)后較差，伴隨左室重構(gòu)，眾多研究證實(shí)黃芪具有增強(qiáng)心臟收縮、舒張能力，利尿，抑制心肌重構(gòu)等作用，該文將做一綜述。

黃芪；心力衰竭；左室重構(gòu)；能量代謝；機(jī)制

慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一[1]，5年生存率與惡性腫瘤相仿，左室重構(gòu)是充血性心力衰竭（CHF）發(fā)生發(fā)展的主要環(huán)節(jié)，它作為心血管疾病，特別是CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因子已形成共識(shí)，如何逆轉(zhuǎn)和減輕左室重構(gòu)對(duì)于改善心功能，防治CHF具有重要的臨床意義。心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。目前已有大量中藥證實(shí)其對(duì)心力衰竭的作用，如黃芪[2]，該文將進(jìn)一步綜述黃芪對(duì)心力衰竭的作用，并闡述其可能機(jī)制。

1 黃芪主要化學(xué)成分

要想深入分析黃芪的藥理作用，首先需要從分析其化學(xué)成分入手。黃芪為豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的根，具有健脾補(bǔ)中，利水消腫，升陽(yáng)舉陷，益胃固表，利尿，脫毒生肌的功效[3]。既往的研究也證實(shí)其有止汗、降壓、利尿、和補(bǔ)氣的作用[4]。《本經(jīng)》記載：“主癰疽，久敗瘡，排膿止痛。補(bǔ)虛，小兒百病?！薄度杖A子本草》記載：“助氣壯筋骨，長(zhǎng)肉補(bǔ)血?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其有效成分提煉后發(fā)現(xiàn)其主要包括皂苷類，黃酮類，多糖類，多種氨基酸，維生素及微量元素等，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)心、改善心肌代謝，調(diào)節(jié)血壓，利尿，抑制心肌重構(gòu)，增強(qiáng)免疫功能而抑制病毒性心肌炎等作用。西醫(yī)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到黃芪的醫(yī)療價(jià)值始于19世紀(jì)，在北半球、非洲和南美洲都有廣泛分布，在全世界共有1 600多種，可入藥的約10種。

2 改善心肌舒縮功能

黃芪總皂苷能夠改善心臟舒張功能，提高心室肌順應(yīng)性，提高臟器灌注壓而負(fù)性頻率作用不顯著，并且不增加心肌耗氧量。李偉等曾觀察黃芪總皂苷注射液對(duì)心得安（鹽酸普萘洛爾片）誘發(fā)HF犬心臟舒縮功能的影響，發(fā)現(xiàn)給藥后急性心衰犬舒張壓最大下降速率和左室收縮壓明顯增加，顯示黃芪具有增強(qiáng)心肌收縮性能的作用。趙華云等對(duì)心肌梗死恢復(fù)期患者靜脈使用黃芪注射液后觀察發(fā)現(xiàn)，患者左心收縮，舒張功能都有改善，EF值升高，E峰增大，E/A比增高。冉梅等對(duì)急性心肌梗死患者急性期靜脈使用黃芪注射液3周后發(fā)現(xiàn)，患者LVEF提高，梗死面積縮小，心臟收縮，舒張功能改善。

3 排鈉利尿

研究發(fā)現(xiàn)，黃芪有短暫的排鈉利尿作用，桂定坤等[5]發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用黃芪水提物后，健康人尿鈉排泄量在1.5 h和2 h分別增加73%和43%，2 h時(shí)達(dá)高峰，李森等[6]對(duì)比了呋塞米與黃芪的利尿作用發(fā)現(xiàn)，對(duì)于生理鹽水負(fù)荷的大鼠，兩者均有利尿作用，且呋塞米作用強(qiáng)于黃芪，但呋塞米組Na+、K+、Cl-排泄量明顯增加，而黃芪組利尿作用較為緩和，對(duì)電解質(zhì)無(wú)明顯影響。最新的研究結(jié)果表明，黃芪之所以具有排鈉利尿功能可能與其能夠增加心力衰竭患者心鈉肽活性有關(guān)，心鈉肽是一種能夠增加腎小球?yàn)V過(guò)率減輕腎臟負(fù)擔(dān)的活性因子，黃芪有效成分的攝入增加了心鈉肽的活性從而促使排尿幫助減輕心臟負(fù)擔(dān)。

4 抑制心肌重構(gòu)

心力衰竭的病理特征是由于心肌不可逆的變性壞死，從而被纖維組織所替代，導(dǎo)致心肌由功能代償性肥厚轉(zhuǎn)變成失代償衰竭[7]，研究認(rèn)為黃芪通過(guò)多途徑抑制心肌重構(gòu)，既往的研究證實(shí)黃芪多糖通過(guò)抑制ICAM-1和VCAM-1表達(dá)，保護(hù)心臟，減少心肌肥厚和心衰[8]。張召才等在研究黃芪總皂苷對(duì)慢性心肌炎（MF）的影響中發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，黃芪總皂苷組大鼠的心肌組織TGF-β1的表達(dá)降低，MMP-1和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因（TIMP-1）的表達(dá)被下調(diào)MMP-13和MMP-14的表達(dá)被上調(diào)，提示黃芪總皂苷具有抗MF的作用，其機(jī)制至少包括抑制TGF-β1和促進(jìn)MMP-13和MMP-14的表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌重塑。侯云生等將黃芪作用于兔急性心肌梗死模型，6周后發(fā)現(xiàn)黃芪使急性心梗后兔的左室重量和全心重量下降，使增厚的舒張期室間隔厚度，舒張期左室后壁厚度及變薄的梗死區(qū)厚度經(jīng)治療后恢復(fù)正常，證實(shí)黃芪可減輕或逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后左室重構(gòu)，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)黃芪組兔心肌局部AngII含量明顯下降，證實(shí)其作用可能通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）起作用。曾治宇等通過(guò)大鼠急性心肌梗死模型，應(yīng)用黃芪治療6周可抑制非梗死區(qū)域膠原纖維的增生或減少膠原蛋白的沉積，抑制I型膠原蛋白的合成，改變膠原蛋白的構(gòu)成比，抑制心肌重構(gòu)。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體抑制劑（ARB）在阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)方面的作用，目前已成為心力衰竭臨床治療的一線用藥[9]，闞秀蓮等[10]對(duì)160例慢性心力衰竭患者在應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃芪，觀察12周后發(fā)現(xiàn)超聲心動(dòng)圖及血漿腎素、血管緊張素和醛固酮等均有改善，證實(shí)黃芪聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,對(duì)慢性心力衰竭患者的RAAS系統(tǒng)活性有明顯抑制作用,可進(jìn)一步改善患者的心室重構(gòu)和心功能。

5 改善心肌能量代謝

研究表明心力衰竭患者心肌重構(gòu)及心肌舒縮的根本原因是心肌能量供應(yīng)不足，可以說(shuō)心力衰竭是一種心肌能量供應(yīng)不足所引起的超負(fù)荷心臟病，當(dāng)能量利用率持續(xù)偏低時(shí)就會(huì)出現(xiàn)心臟這臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)燃料耗盡的情況，因此能量代謝功能障礙是造成心力衰竭的重要因素。三磷酸腺苷（ATP）是心肌組織內(nèi)部能夠直接利用的能源，同時(shí)也是唯一的能源，正常情況下ATP需要從細(xì)胞內(nèi)膜中被線粒體轉(zhuǎn)移并生成磷酸肌酸（CPr），需要能量的部位再將CPr轉(zhuǎn)化為ATP并直接使用，如果ATP與CPr之間的轉(zhuǎn)化受到影響，那么能量產(chǎn)生就會(huì)嚴(yán)重不足，馮琳等研究大鼠心肌損傷機(jī)制發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷能夠增加ATP含量，從而驗(yàn)證了黃芪總皂苷發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用的基礎(chǔ)是通過(guò)增加糖類代謝來(lái)促使產(chǎn)生更多的ATP，進(jìn)而使心肌能量代謝逐漸趨于正常水平。

6 抑制心肌細(xì)胞凋亡

凋亡對(duì)所有組織、器官的動(dòng)態(tài)平衡和重塑都起到非常重要的作用，既往的研究證實(shí)阿霉素能增加Akt磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]，Cao等[12]體外研究發(fā)現(xiàn)黃芪治療后，心肌細(xì)胞Akt磷酸化顯著降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論在體內(nèi)還是體外，促凋亡蛋白，如激活的caspase 3和caspase 9都有明顯下降，顯示黃芪可以通過(guò)激活A(yù)kt途徑有效抑制心肌細(xì)胞凋亡。

7 抑制氧化應(yīng)激

心肌氧化應(yīng)激已被證實(shí)與心肌損害、心力衰竭有關(guān)，有研究顯示p38MAPK活化導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和心肌損傷[13]，減少氧化應(yīng)激、減少氧自由基的生成有利于減少心肌損害，既往的研究顯示黃芪可有效抑制p38MAPK磷酸化激活，進(jìn)而減少心肌炎癥。

8 小結(jié)

心力衰竭患者的心肌收縮能力呈現(xiàn)低運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，同時(shí)還存在心肌能量代謝紊亂，心力衰竭并不是一種獨(dú)立的疾病，它是心臟疾病發(fā)展的終末階段，也是心血管疾病最終的惡性結(jié)果，心肌梗死、心肌病、炎癥等都會(huì)加重心肌損傷，從而造成心肌結(jié)構(gòu)的改變，最終引發(fā)心力衰竭。運(yùn)用黃芪治療心力衰竭的理論來(lái)源是中藥益氣法，這一方法與西醫(yī)改善心臟能量代謝有著諸多相似和共通之處。現(xiàn)有研究一般是能量代謝角度分析黃芪的作用機(jī)制，也就是其在增強(qiáng)心肌收縮力方面的作用。綜上所述，黃芪對(duì)心力衰竭患者具有增強(qiáng)心肌收縮力、改善心肌代謝，擴(kuò)血管利尿，抑制心肌重構(gòu)，抑制纖維化等作用，并且越來(lái)越多的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)聯(lián)合使用黃芪可進(jìn)一步抑制RAAS系統(tǒng)，有助于心功能的改善，相信隨著其作用機(jī)制的深入探討，其在心力衰竭中臨床應(yīng)用前景將越來(lái)越廣闊。

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The Improved Effect and Mechanism of Astragalus on Heart Failure

SANG Zhen-chi，LIU Zong-jun
Department of Cardiology,Putuo Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,200062 China

Heart failure is a kind of organic or functional impaired ventricular syndrome,the literature shows its case fatality rate is as high as 50%,becoming the biggest threat to human health in the 21st century one of cardiovascular disease.Heart failure rates continue to rise over the past few years,the research of its pathogenesis found is determined by many factors,including energy metabolism has a profound influence on heart failure progress,this also for the treatment of heart failure and myocardial ischemia has opened up a new way,suggests that people can use some drugs with related functions to improve the new function in patients with heart failure,improve myocardial energy metabolism. Heart failure is of heart failure,with left ventricular remodeling,many studies confirmed Astragalus had enhanced cardiac systolic and diastolic function,diuretic,inhibition of myocardial remodeling.This paper will give a review.

Astragalus;Heart failure;Left ventricular remodeling;Energy metabolism；Mechanism

R28

A

2096-1782（2016）12－0163-03

2016-09-15）

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.12.163

上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)課題基金 “黃芪總皂苷抑制充血性心力衰竭大鼠心肌重構(gòu)及相關(guān)機(jī)制研究”（14-DX-10）；上海市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)計(jì)劃項(xiàng)目-心血管內(nèi)科（ZK2015A17）。

桑震池（1978.5-），男，上海人，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：冠心病介入治療。

劉宗軍（1972.8-），男，山東人，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：冠心病綜合防治，E-mail:sangzc@163.com。