用ROC曲線確定血清胱抑素C在腎功能損傷的最佳臨界點(diǎn)

黃海櫻　陳　波　周　強(qiáng)　嘉紅云　冀天星

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東　廣州　510260)

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用ROC曲線確定血清胱抑素C在腎功能損傷的最佳臨界點(diǎn)

黃海櫻陳波周強(qiáng)嘉紅云冀天星

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東廣州510260)

摘要〔〕目的探討使用ROC曲線法評(píng)價(jià)血清胱抑素(Cys)-C檢測(cè)在早期腎病診斷中診斷價(jià)值，確定其最佳臨床診斷臨界點(diǎn)。方法應(yīng)用微粒子增強(qiáng)比濁法檢測(cè)正常對(duì)照組79例和各種腎病患者88例的Cys-C濃度，同時(shí)測(cè)定血清肌酐(Scr)，計(jì)算肌酐清除率(Ccr)，并進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析，繪制ROC曲線，計(jì)算Youden指數(shù)。結(jié)果Cys-C的水平隨腎功能的減退而逐漸升高，ROC曲線下面積為0.906，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過ROC曲線，采用Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定診斷臨界點(diǎn)為0.91 mg/L，診斷腎功能損傷的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確性分別為77.3%、96.2%、95.3%、81.0%和86.8%，并具有較高的靈敏度和特異性。結(jié)論Cys-C是反映腎功能損害的早期敏感標(biāo)志物，能為臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期腎病并對(duì)其作出診斷提供判斷依據(jù)；使用ROC曲線評(píng)價(jià)簡(jiǎn)單有效，并可用來(lái)客觀確定最佳臨床診斷臨界點(diǎn)。

關(guān)鍵詞〔〕血清胱抑素C(Cys-C)；血清肌酐(Scr)；肌酐清除率(Ccr)；腎小球?yàn)V過率(GFR)；ROC曲線；最佳臨界點(diǎn)；腎功能損傷

第一作者：黃海櫻(1972-)，女，副主任技師，主要從事臨床檢驗(yàn)研究。

腎小球?yàn)V過率(GFR)是反映腎功能最重要的指標(biāo)，目前臨床上常用的檢測(cè)指標(biāo)是血肌酐(Scr)和肌酐清除率(Ccr)，但由于身高、年齡、性別、機(jī)體成分及急性反應(yīng)期等因素使兩者均受不同程度的干擾，導(dǎo)致其靈敏度與特異性不理想。胱抑素C(Cys-C)是一種非糖基化的堿性低分子量蛋白質(zhì)，在腎小球內(nèi)可以自由通行，被近端腎小管的上皮細(xì)胞處進(jìn)行重吸收和代謝，血中濃度相對(duì)恒定，炎癥、肌肉量、小管分泌等因素對(duì)其影響甚少〔1〕；目前，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道表明，Cys-C比傳統(tǒng)的Scr和Ccr有較高的敏感性和特異性，成為反映GFR變化的指標(biāo)〔1～3〕。受試者工作特征(ROC)曲線是一種有效手段，全面、系統(tǒng)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)〔4〕，同時(shí)，也有助確定的最佳臨界點(diǎn)〔5〕。ROC曲線法確定最佳臨界點(diǎn)多數(shù)情況下，采用目視法判斷，在曲線上選擇靠近左上方的濃度值，并結(jié)合本專業(yè)具體情況，綜合確定該濃度值為最佳臨界點(diǎn)。本文采用Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)為最佳臨界點(diǎn)〔5，6〕，使臨界點(diǎn)確定更加客觀、具體、簡(jiǎn)便和可操作性強(qiáng)，使試驗(yàn)的靈敏度和特異度均較高，同時(shí)誤診率和漏診率較小，并對(duì)Cys-C在腎功能損傷中的早期ROC應(yīng)用分析，確定其最佳臨界點(diǎn)，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)分析診斷價(jià)值。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象正常對(duì)照組為本院健康體檢者79例，男41例，女38例，年齡12～77(平均40)歲。病例組為本院腎內(nèi)科的住院病人和腎內(nèi)科門診患者88例，男42例，女46例，年齡13～88(平均54)歲，按腎功能分組：A組(腎功能正常對(duì)照組Ccr≥80 ml/min)123例；B組(腎功能不全代償及失代償期20 ml/min≤Ccr <80 ml/min)32例；C組(腎衰竭期和尿毒癥期Ccr <20 ml/min)12例。

1.2試劑與方法Cys-C試劑盒由上海景源醫(yī)療器械有限公司提供，并附有校正品和質(zhì)控品，采用微粒子增強(qiáng)比濁法檢測(cè)，Cys-C的參考值(95%雙側(cè)可信區(qū)間)為0～1.02 mg/L。肌酐試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司提供，采用jaffe法。Ccr按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第3版的要求，留取24 h尿液標(biāo)本，同時(shí)抽取血液標(biāo)本，根據(jù)血清和尿液Cr數(shù)值計(jì)算出清除率，并根據(jù)患者體表面積進(jìn)行矯正。

1.3儀器在日立7600-020生化分析儀器上檢測(cè)，儀器按SOP操作，每天開機(jī)保養(yǎng)，校準(zhǔn)和質(zhì)控，質(zhì)控在控，再進(jìn)行標(biāo)本檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因數(shù)方差分析及t檢驗(yàn)。繪制ROC曲線圖，計(jì)算曲線下面積(AUC)與標(biāo)準(zhǔn)誤和Youden指數(shù)，對(duì)不同測(cè)定指標(biāo)進(jìn)行比較分析和確定其最佳臨床診斷臨界點(diǎn)。

2結(jié)果

2.1三組Cys-C測(cè)定結(jié)果比較各組均值從大到小分別為C組〔(3.47±0.75)mg/L〕>B組〔(1.59±0.29)mg/L〕>A組〔(0.46±0.28)mg/L〕(P<0.01)。

2.2Cys-C的ROC曲線分析以A組和B組+C組進(jìn)行對(duì)Cys-C分組，以靈敏度為縱坐標(biāo)，(1-特異性)為橫坐標(biāo)作出ROC曲線(圖1)。曲線的開始上升部分較陡，說明試驗(yàn)分辨率較精確。該AUC為0.906，說明診斷準(zhǔn)確性較高，曲線下面積與Az=0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Cys-C有較高的診斷價(jià)值。

圖1　Cys-C的ROC曲線

2.3Cys-C的最佳臨界點(diǎn)選擇圖1曲線上最靠右上方的點(diǎn)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中各可能切點(diǎn)的靈敏度和特異性，計(jì)算Youden指數(shù)為最大值時(shí)，并選擇其最大的切點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定Cys-C的診斷臨界值為0.91 mg/L時(shí)，為ROC曲線上的最佳臨界點(diǎn)。與參考值上限相比，診斷臨界值具有好陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確性。見表1。

表1　Cys-C的診斷臨界值和參考值上限為診

3討論

Cys-C是近年來(lái)越來(lái)越引起人們重視的一項(xiàng)新的指標(biāo)，能夠順利通過腎小球?yàn)V過，幾乎全部被吸收和降解在近曲小管中進(jìn)行，并不重新回流血液中，同時(shí)腎小管也不分泌。即使在炎癥狀態(tài)下，產(chǎn)生也不會(huì)發(fā)生改變，在各組織生成率年齡、性別、肌肉量、腫瘤、免疫性、內(nèi)分泌疾病和不受急性反應(yīng)和其他因素的影響，被認(rèn)為是反映GFR的一個(gè)非常好的指標(biāo)〔3，7〕，國(guó)內(nèi)外報(bào)道文獻(xiàn)已有多篇關(guān)于比Scr和Ccr具有更高的敏感性和特異性，能夠取代Scr和Ccr成為反映GFR變化的指標(biāo)〔1～3〕,GFR的金標(biāo)準(zhǔn)是放射性核素法和粉菊清除率，但其操作過于繁瑣，由于收費(fèi)、排泄物污染及操作等多方面的原因造成不適合臨床上普遍應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)中采用微粒子增強(qiáng)透射免疫比濁，適用于自動(dòng)分析儀檢測(cè)，標(biāo)本用血量少，分析時(shí)間10 min，具有操作簡(jiǎn)便、快速、特異等特點(diǎn)，在臨床有較好臨床應(yīng)用前景。

ROC曲線用于評(píng)價(jià)診斷方法的臨床價(jià)值〔4～6，8〕有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，ROC曲線越向左上偏移，曲線下面積也就越大，反映該診斷方法的識(shí)別疾病能力(臨床準(zhǔn)確性)高低。應(yīng)用ROC曲線進(jìn)行診斷方法評(píng)價(jià)，具有方法簡(jiǎn)單、直觀，通過曲線圖形可觀察分析方法的臨床準(zhǔn)確性，并用肉眼作出相應(yīng)臨床判斷分析，可全面綜合反映診斷方法的靈敏度與特異性的關(guān)系。本次研究中，Cys-C曲線下面積為0.906，與國(guó)內(nèi)的有關(guān)報(bào)道相近〔9，10〕，說明診斷準(zhǔn)確性較高，具有較高的診斷價(jià)值。

本次研究中Cys-C的0.91 mg/L值為ROC曲線上的最佳臨界值,與國(guó)內(nèi)的有關(guān)報(bào)道相近〔10，11〕。從其診斷腎功能損傷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確性情況來(lái)看，具有較高臨床使用價(jià)值。如果想求出理論的最佳臨界點(diǎn)，選用合適的模型(例如比例優(yōu)勢(shì)模型、雙正態(tài)模型等)擬合光滑ROC曲線，求出曲線上斜率為1的一點(diǎn)為理論的最佳臨界點(diǎn)。

Cys-C的正常人參考值范圍0～1.02 mg/L，而其ROC曲線上的最佳臨界點(diǎn)為0.91 mg/L，小于參考值上限。可能原因是參考值范圍以正常人群為研究對(duì)象，確定某指標(biāo)的正常人波動(dòng)的范圍(選定適當(dāng)?shù)陌俜纸缰?%～95%)。當(dāng)其含量超過此參考值范圍，并一定能診斷為異常；可能存在當(dāng)病人和正常人的含量重疊情況。因此，正常參考范圍不是—個(gè)診斷界點(diǎn)，可以認(rèn)為它只是針對(duì)正常人群的一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)描述性指標(biāo)〔12〕。不同于診斷試驗(yàn)中的最佳臨界點(diǎn)，是在同時(shí)考察病人和非病人兩個(gè)研究群體，以保證一定靈敏度和特異性的情況下為前提，確定的用于疾病診斷的臨界點(diǎn)〔13，14〕。目前，最佳臨界點(diǎn)的確定通常是在目測(cè)的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇ROC曲線的左上方拐點(diǎn)，帶有較強(qiáng)主觀性。本次研究中采用Youden指數(shù)最大的值為最佳臨界點(diǎn)，使最佳臨界點(diǎn)確定更加客觀、具體、簡(jiǎn)便和可操作性強(qiáng)。

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〔2014-12-29修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

通訊作者：陳波(1970-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事臨床生化檢驗(yàn)研究。

基金項(xiàng)目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金立項(xiàng)項(xiàng)目(B2015040)；2015年建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省項(xiàng)目(20151286)；廣州市建設(shè)國(guó)家級(jí)科研思想庫(kù)研究課題專項(xiàng)(2015SX027)

中圖分類號(hào)〔〕S941.42+7〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0158-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.075