脂肪因子與泌尿系腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展

張陽(yáng)陽(yáng) 梁朝朝 張力 陳先國(guó)

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·綜述·

脂肪因子與泌尿系腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展

張陽(yáng)陽(yáng) 梁朝朝 張力 陳先國(guó)

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展和不斷進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅是能量的存儲(chǔ)器官，同時(shí)還能分泌各種激素和細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、 IL-6、TNF-α、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素等，它們通過(guò)自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌的方式作用于脂肪組織自身或作用于機(jī)體其他組織，廣泛參與調(diào)節(jié)和維持糖、脂代謝平衡及血管內(nèi)皮功能，調(diào)控機(jī)體內(nèi)分泌、能量代謝、炎癥的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子血中濃度的變化與腎癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿系腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境的變化以及生活習(xí)慣的改變，肥胖以及泌尿系腫瘤的發(fā)生率也隨之升高。研究證實(shí)肥胖與多種腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)，脂肪因子為脂肪組織分泌的激素蛋白，與直腸癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤密切相關(guān)。本文對(duì)脂聯(lián)素、瘦素以及網(wǎng)膜素與泌尿系腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)行了綜述。

一、脂聯(lián)素與泌尿系腫瘤

1.脂聯(lián)素及其受體：脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異性分泌的激素蛋白，由244個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)與C1q、膠原Ⅷ、Ⅹ具有高度同源性[1-2]，占血漿總蛋白的0.01%[3]。血清中脂聯(lián)素主要以三種形式存在，即三聚體、六聚體和高分子量多聚體。脂聯(lián)素主要通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮生物功能。脂聯(lián)素受體存在二種異構(gòu)體，即脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)。AdipoR1在機(jī)體中廣泛分布，其中以骨骼肌含量最高，AdipoR2主要分布于肝臟組織中。大量研究表明脂聯(lián)素具有抗肥胖、抗糖尿病、抗腫瘤、抗炎和心臟保護(hù)的功能[4-5]。

2.脂聯(lián)素與泌尿系腫瘤的相關(guān)性：大量研究表明脂聯(lián)素與多種腫瘤密切相關(guān)。脂聯(lián)素在不同腫瘤中既有抑制腫瘤的作用，也有促進(jìn)腫瘤的作用，以抑制腫瘤的作用為主。Spyridopoulos等[6]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明腎細(xì)胞癌與血清脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，并且隨著腫瘤分級(jí)的升高而降低，這種相關(guān)性獨(dú)立于體重指數(shù)(body mass index，BMI)以及腰臀比(waist hip ratio，WHR)之外，脂聯(lián)素具有保護(hù)性作用。Horiguchi等[7]研究表明在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，血清總脂聯(lián)素和高分子脂聯(lián)素水平低表達(dá)。相關(guān)性分析表明血清總脂聯(lián)素和高分子脂聯(lián)素水平與病理階段、淋巴結(jié)組織學(xué)分級(jí)、組織學(xué)類型(透明細(xì)胞癌與其他類型)、靜脈入侵、超重或肥胖無(wú)關(guān)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示血清總脂聯(lián)素水平是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性腎癌的獨(dú)立因素，即脂聯(lián)素為轉(zhuǎn)移性腎癌的保護(hù)性因素。Pinthus等[8]研究結(jié)果也顯示血清低水平的脂聯(lián)素與腎癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，相關(guān)性分析表明與肥胖無(wú)關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)AdipoR1 和AdipoR2 在腎透明細(xì)胞癌組織中呈低表達(dá)狀態(tài)，脂聯(lián)素與腎癌的轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)。Liao等[9]的一項(xiàng)meta分析表明，血清脂聯(lián)素水平在前列腺癌患者低于正常對(duì)照組，脂聯(lián)素為前列腺癌早期診斷的潛在生物標(biāo)志物，低水平的血清脂聯(lián)素與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。Elenkova 等[10]采用放射免疫法對(duì)26例嗜鉻細(xì)胞瘤患者、30例高血壓患者以及31名健康志愿者血漿脂聯(lián)素水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于健康志愿者及高血壓患者，嗜鉻細(xì)胞瘤患者血漿中脂聯(lián)素水平較低。因此，脂聯(lián)素有抑制腫瘤的作用。

然而，脂聯(lián)素也有促進(jìn)腫瘤的作用。Liao等[11]研究了不同種族、不同性別人群中血清脂聯(lián)素水平與腎癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明不同種族、不同性別人群的血清脂聯(lián)素水平存在差異，并且與腎癌的相關(guān)性也不同，美國(guó)黑人中高水平的脂聯(lián)素與腎癌密切相關(guān)。

脂聯(lián)素在泌尿系腫瘤中的具體作用機(jī)制目前仍然不明確。Chandrasekar等[12]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過(guò)APPL1-AMPK的激活和IKK/NF-kB/PTEN的抑制來(lái)阻斷IL-16介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞的死亡。Kim等[13]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過(guò)脂聯(lián)素受體依賴的AMPK 的激活來(lái)抑制直腸癌細(xì)胞的增殖。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過(guò)cAMP/PKA信號(hào)通路對(duì)抗乳腺癌細(xì)胞的增殖。雖然血清脂聯(lián)素水平與泌尿系腎癌、膀胱癌、前列腺癌密切相關(guān)，但具體因果關(guān)系及作用機(jī)制仍然不清楚，還需行進(jìn)一步的細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

二、瘦素與泌尿系腫瘤

1.瘦素及其受體：瘦素是一個(gè)16 kD的脂肪因子，主要由白色脂肪組織合成、分泌，是由146個(gè)氨基酸組成的強(qiáng)親水性蛋白質(zhì)。瘦素受體(Ob-R)在外周和中樞分布廣泛，目前已發(fā)現(xiàn)Ob-R可在腦、胎盤(pán)、腎臟、肝臟、脾臟、胰腺、前列腺、肌肉、胸腺、小腸、結(jié)腸、腎上腺、睪丸以及卵巢中表達(dá)。人的Ob-R是一種跨膜受體，存在6種異構(gòu)體，分為長(zhǎng)型受體和短型受體，分別起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)瘦素功能和轉(zhuǎn)運(yùn)瘦素的作用。瘦素通過(guò)與分布在中樞和外圍的受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。瘦素不僅在正常組織中表達(dá)，而且在多種腫瘤中廣泛表達(dá)。

2.瘦素與泌尿系腫瘤的相關(guān)性：近年來(lái)，一些研究表明瘦素可能參與不同部位腫瘤的發(fā)生，并且在不同腫瘤中的作用也不盡相同，既有促進(jìn)腫瘤的作用，也有抑制腫瘤的作用。Singh等[15]一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌患者中血清瘦素水平明顯高于對(duì)照組患者，并且血清瘦素水平與BMI、WHR、PSA、 Gleason評(píng)分以及腫瘤分期無(wú)關(guān)，存在促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。Gialamas 等[16]的meta分析結(jié)果表明,血清瘦素水平與直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Osório等[17]研究發(fā)現(xiàn)Ob-R在伴有切緣陽(yáng)性、尿道侵犯、精囊侵犯的前列腺癌術(shù)后標(biāo)本中低表達(dá)，Ob-R為潛在的前列腺癌術(shù)后預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物，Ob-R與前列腺癌負(fù)相關(guān)。Yuan 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌的術(shù)后標(biāo)本中，瘦素不表達(dá)，而Ob-R異常降低，進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明Ob-R異常表達(dá)可以阻止膀胱腫瘤T24細(xì)胞進(jìn)入S期，Ob-R與膀胱腫瘤負(fù)相關(guān)。Spyridopoulos等[19]一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,相對(duì)于正常對(duì)照組，瘦素水平在腎細(xì)胞癌組明顯降低，瘦素水平與腎細(xì)胞癌患病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。Mohammadzadeh等[20]一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中血清瘦素水平明顯高于正常對(duì)照組，高水平的血清瘦素水平與乳腺癌的發(fā)病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素以抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用為主。

瘦素在泌尿系腫瘤中的具體作用機(jī)制以及信號(hào)通路目前仍然不明確。瘦素作為血液中循環(huán)激素通過(guò)下丘腦特異性受體來(lái)調(diào)控機(jī)體的食欲和能量消耗。Li等[21]發(fā)現(xiàn)瘦素通過(guò)信號(hào)通路JAK-STAT3 和 ERK1/2介導(dǎo)腎透明細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖。Habib等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)瘦素可通過(guò)影響雌激素代謝，導(dǎo)致雌激素受體(ER) -α表達(dá)的增加以及ER-β的下降來(lái)增加前列腺癌細(xì)胞的增殖。Huang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素通過(guò)OBR1 / IRS-1 / PI3K / Akt / NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)αvβ3整合素的表達(dá)，刺激人類前列腺癌細(xì)胞的遷移。雖然相關(guān)研究證實(shí)JAK-STAT3 、ERK1/2、PI3K / Akt / NF-κB等信號(hào)通路在泌尿系腫瘤中扮演著重要的角色，但瘦素在泌尿系腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。

三、網(wǎng)膜素與泌尿系腫瘤

1.網(wǎng)膜素：網(wǎng)膜素是一個(gè)34 kD脂肪因子，在網(wǎng)膜脂肪組織中特異性高表達(dá)，目前已知網(wǎng)膜素有兩個(gè)結(jié)構(gòu)基因，即網(wǎng)膜素-1(omentin-1)和網(wǎng)膜素-2(omentin-2)。人類網(wǎng)膜素基因均在染色體1q22～q23區(qū)，包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)顯子。omentin-2在內(nèi)臟脂肪低表達(dá)，而在小腸潘氏細(xì)胞高表達(dá)，在血漿中幾乎檢測(cè)不到omentin-2。而內(nèi)臟脂肪優(yōu)先表達(dá)omentin-1，在血循環(huán)中omentin-1是網(wǎng)膜素的主要形式。研究發(fā)現(xiàn)其血中濃度變化與前列腺癌[24]、腎癌[25]等的發(fā)生相關(guān)。

2.網(wǎng)膜素與泌尿系腫瘤的相關(guān)性：最近發(fā)表的一些研究表明mentin-1可能參與不同部位腫瘤的發(fā)生。omentin-1在不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用還不明確，既存在促進(jìn)腫瘤的作用，也存在抑制腫瘤的作用。Mogal等[24]研究發(fā)現(xiàn)omentin-1可抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。Shen等[25]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腎癌患者血漿omentin-1的表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組，血漿omentin-1與腎癌呈負(fù)相關(guān)，并且這種負(fù)相關(guān)關(guān)系獨(dú)立于肥胖之外。因此，omentin-1具有抑制腫瘤的作用。

然而，omentin-1也存在促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。Uyeturk等[26]一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清omentin-1表達(dá)水平明顯高于前列腺增生組患者，血清omentin-1表達(dá)水平與前列腺癌呈正相關(guān)。Fazeli等[27]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者中血清omentin-1表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組，血清omentin-1水平與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)性，并且這種相關(guān)性獨(dú)立于肥胖之外。

網(wǎng)膜素在腫瘤中的具體信號(hào)通道目前仍然不清楚。Mogal等[24]發(fā)現(xiàn)omentin-1可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子Nkx3.1活性抑制前列腺癌的發(fā)生，敲除omentin-1基因可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)omentin-1可通過(guò)調(diào)節(jié)沉默信號(hào)調(diào)控因子(Sirt1)依賴的 p53 去?；饔茫龠M(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。但omentin-1與泌尿系其他腫瘤的關(guān)系，及其在泌尿系腫瘤中的具體作用機(jī)制、信號(hào)通路等有待進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

四、展望

隨著肥胖在全球的普遍流行，脂肪組織逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究證實(shí)脂肪組織分泌的脂肪因子與多種腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)，脂肪因子作為連接肥胖與腫瘤之間橋梁的作用越來(lái)越明顯。脂肪因子為腫瘤的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供了方向。雖然大量研究證實(shí)脂肪因子與多種泌尿系腫瘤密切相關(guān)，但具體因果關(guān)系及其作用機(jī)制仍然不明確，還需進(jìn)一步的細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以證實(shí)。

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(本文編輯：徐漢玲)

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科(張陽(yáng)陽(yáng))；安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科研究所(梁朝朝、張力、陳先國(guó))

梁朝朝,E-mail:Liang_chaochao@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.016

2015-10-07)