地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病20例分析

曹　靜，黃　琨，徐　敏

江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院血液科，江蘇張家港215600

地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病20例分析

曹靜，黃琨，徐敏

江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院血液科，江蘇張家港215600

目的探究地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的臨床價值。方法方便選取并分析2012年8月—2015年8月該院收治的用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療的20例中高危MDS和AML患者，觀察其臨床療效及安全性。結(jié)果8例患者為CR，6例PR，在此其中2例經(jīng)兩個療程治療后完全緩解，6例NR?？傆行?0%，l療程完全緩解率40%。Ⅳ度骨髓抑制100%，緩解患者化療后血小板恢復(fù)正常時間17～23 d，白細(xì)胞恢復(fù)正常時間較血小板晚，平均25 d左右。結(jié)論對于急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合癥患者，使用地西他賓治療可以取得滿意效果。風(fēng)險可控，老年人也能耐受，但有不良預(yù)后的染色體或突變基因的患者效果不佳。

地西他濱；骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血病

［Abstract］Objective To explore the clinical value of the combination of decitabine and CAG/HAG in the treatment of high risk patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia.Methods Convenient selection and analyse the clinical efficacy and safety of 20 patients with medium/high risk MDS and AML that were treated with the combination of decitabine and CAG/HAG in our department from August 2012 to August 2015.Results 8 cases of CR，6 cases of PR，in which 2 cases after two courses of treatment complete remission，6 cases of NR.The total effective rate was 70%，and the complete remission rate was 40%in 1 treatment course.IV degree of bone marrow suppression 100%，remission of patients with chemotherapy after the normal time of platelet recovery 17～23 d，the white blood cells to restore normal time compared with platelets，the average 25 days or so.Conclusion in patients with acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome，the use of the treatment of the decitabine can achieve satisfactory results.Risk control，the elderly are also able to tolerate，but patients with poor chromosomal or mutant gene have poor prognosis.

［Key words］Decitabine；Myelodysplastic syndrome；Acute myeloid leukemia

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種惡性克隆性疾病，其源于造血干細(xì)胞，病態(tài)造血，高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化［1］。按照IPSS積分分為低、中、高危組，中高危組預(yù)后相對較差，可采用預(yù)激化療、標(biāo)準(zhǔn)化療、骨髓移植等手段，但緩解率不高，有時患者不能耐受。隨著對MDS發(fā)病機制研究，認(rèn)為DNA的過度甲基化使抑癌基因P53等沉默可能是其發(fā)病主要因素［2］。楊華等研究結(jié)果顯示，地西他濱疾病控制率66.67%，有效率25%，地西他濱使1D4基因甲基化水平明顯降低［3］。預(yù)激方案常用于治療高危MDS或老年AML。為了觀察地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危MDS、急性髓系白血病的臨床療效和安全性，該研究方便選取2012年8月—2015 年8月該院采用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案化療的20例患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

方便選擇2012年8月—2015年8月該院收治的中高危骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病者20例為研究對象，該實驗通過該院倫理委員審查，患者自愿參加實驗調(diào)查，在此同時簽署了知情同意書。經(jīng)臨床診斷和病理實驗檢查，患者確診，符合衛(wèi)生部最新頒布的關(guān)于該疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男性患者11例，女性患者9例，中位年齡69歲，4例RAEB-1，4例RAEB-2，4例MDS轉(zhuǎn)AML（M2或M4），8例原發(fā)AML（3 例M4，4例M2，1例M5），20例患者中除3例復(fù)發(fā)難治外，其他均為初治患者。6例有復(fù)雜染色體異常，2例有FLT3-ITD突變，2例有DNMT3A突變。

1.2方法

患者予地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案化療：地西他濱（批號J20100105）20 mg/m21～5 d，阿柔比星（批號20120315）10～20 mg靜滴4～7 d或者高三尖杉酯堿（批號1301239s）1 mg靜滴4～10 d，阿糖胞苷（批號20110903）15 mg皮下注射q12 h，7～10 d，粒細(xì)胞生長因子（批號20120924）300 μg皮下注射qd，4周1療程，化療1～2療程。如果血象恢復(fù)慢，適當(dāng)延后，但不超過兩周。支持治療：粒細(xì)胞缺乏時，予粒細(xì)胞生長因子300 μg皮下注射，出現(xiàn)感染時加用抗生素，必要時聯(lián)合抗真菌藥。在血小板值＜2萬，血紅蛋白＜60 g/L時，預(yù)防性對患者輸注血小板和紅細(xì)胞。評價結(jié)果按照急性粒細(xì)胞白血病化療療效的標(biāo)準(zhǔn)［4］完全緩解：骨髓原始細(xì)胞不得高于5%。ANC不得低于1.5*109/L。部分緩解：原始細(xì)胞比例高于5%低于20%，下降幅度大于50%。未緩解定義：原始細(xì)胞≥20%或下降低于50%。

1.3觀察標(biāo)準(zhǔn)

不良反應(yīng)：按照WHO化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判斷。

2　結(jié)果

8例病患經(jīng)1療程治療后得到CR結(jié)果，6例達(dá)到PR結(jié)果。其中2例第2療程后達(dá)完全緩解。6例無效（NR）。總有效率70%，1療程完全緩解率40%。3例難治患者1例CR（33.3%），2例NR。所有完全緩解的8例患者中4例進(jìn)行鞏固化療，兩例半年后復(fù)發(fā)，均有不良遺傳學(xué)預(yù)后，1例行FA方案及地西他濱聯(lián)合IAG再誘導(dǎo)2次仍NR。另一例行FLAG方案誘導(dǎo)NR，最終死于肺部感染。1例在14個月后復(fù)發(fā)，再次使用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案后部分緩解。1例后來行半相合造血干細(xì)胞移植。另外4例完全緩解的患者未再繼續(xù)化療（為高齡患者或因RH陰性血）。

所有化療患者均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其中有10例病患存在肺部感染，治療后好轉(zhuǎn)。1例患者發(fā)生消化道出血，經(jīng)治療后癥狀消失。所有患者化療期間胃腸道不良反應(yīng)為Ⅱ度，緩解患者化療后血小板恢復(fù)正常時間17～23 d，中位時間20 d，有3例患者20 d之后血小板異常升高，達(dá)400～1 000*109/L，白細(xì)胞恢復(fù)正常時間較血小板晚，20～30 d，中位時間25 d。

3　討論

目前MDS主要是根據(jù)IPSS積分評價預(yù)后，指導(dǎo)治療低危組支持治療為主，促造血、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療，中高危患者主要去甲基化藥物、化療和造血干細(xì)胞移植。由于患者年齡偏大，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療及移植不能耐受。DNA異常甲基化在MDS及急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，由于表觀遺傳修飾使抑癌基因過度甲基化，抑癌基因表達(dá)受抑制，細(xì)胞克隆增加，分化凋亡受阻，易形成惡性克?。?］?；谝陨蠙C制去甲基化藥物在高危MDS患者或MDS轉(zhuǎn)化的急性白血病患者中取得一定療效。其具備兩重性，高濃度具有細(xì)胞毒性，低濃度具有去甲基化效果，單純使用地西他濱治療MDS的有效率為30.00%，治療AML有效率23%［6］。于奇寧等提出CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治AML患者的CR率分別可達(dá)83%、13%，高危MDS具有較高的轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險，CAG預(yù)激方案廣泛用于高危MDS的治療［7］。劉紅報道HAG方案治療97例高危MDS患者完全緩解率為52.3%，總有效率為66.3%，染色體預(yù)后好的治療總有效率高于預(yù)后差的［8］。因此，本中心設(shè)計地西他濱聯(lián)合CAG/HAG治療中高危MDS/AML，20例患者1療程完全緩解率達(dá)40%，總有效率70%。

從副作用方面，主要體現(xiàn)在骨髓抑制時間較長。血小板恢復(fù)正常時間17～23 d，中位時間20 d，白細(xì)胞恢復(fù)正常時間20～30 d，中位時間25 d。白細(xì)胞晚于血小板恢復(fù)，雖然肺部感染發(fā)生率50%（10/20），輕重程度不同，但無一例感染致死，有1例高齡患者發(fā)生下消化道出血。

使用地西他賓聯(lián)合預(yù)激方案對中高危骨髓增生異常綜合癥/急性髓系白血病開展臨床治療，能夠取得較為滿意的臨床效果，即便是中老年人，也能夠耐受。對于有不良預(yù)后的染色體或突變基因的患者效果不佳或早期復(fù)發(fā)，年輕患者建議早期移植。

［1］陳喜填，夏維林，林東，等.低劑量地西他濱序貫改良CAG方案對治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2016（5）：1084-1086.

［2］黃瑩，文靜，劉振芳.miR-320b在骨髓增生異常綜合征的表達(dá)及靶基因預(yù)測［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016（18）：39-41.

［3］楊華，朱海燕，姜孟孟，等.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的臨床觀察［J］.中國實驗血液學(xué)雜志，2013，21（1）：121-125.

［4］滕菊仙，方擁軍.兒童急性髓系白血病髓外復(fù)發(fā)子宮髓系肉瘤1例［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2016（4）：510-512.

［5］周淑秋.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的臨床觀察［J］.中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（9）：138-139.

［6］Scandura JM，Roboz GJ.Phase 1 study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML［J］.Blood，2011（118）：1472-1480.

［7］于奇寧，常新東，等.地西他濱聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征療效觀察［J］.疑難病雜志，2013，12（5）：357-359.

［8］劉紅，何廣勝.HAG預(yù)激方案治療高危骨髓增生異常綜合征的多中心觀察［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（10）：689-691

AnalyseDecitabine Combined with CAG/HAG to Treat 20 Patients with Medium and High Risk Myelodysplastic Syndrome or Acute Myeloid Leukemia

CAO Jing，HUANG Kun，XU Min
Hematology，The First People's Hospital Of Zhangjiagang，Zhangjiagang，Jiangsu Province，215600 China

R733

A

1674-0742（2016）09（a）－0119-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.25.119

2016-06-07）

曹靜（1975.11-），女，江蘇徐州人，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：白血病、淋巴瘤的診治，E-mail：642830400@qq. com。

窗體底端