GJIC與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究*

何歡朱金華劉圣徽萬紅嬌

GJIC與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究*

何歡①朱金華①劉圣徽①萬紅嬌①

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能雖然極具獨特性，但其細(xì)胞和組織的基本特性與其他部位也是大同小異的，比如說細(xì)胞間縫隙連接（gap junction intercellular，GJ），而作為一種通訊方式細(xì)胞間隙連接通訊（gap junction intercellular communication，GJIC）普遍存在于多細(xì)胞生物體內(nèi)，該研究在中外已經(jīng)成為了炙手可熱的研究對象，指明了很多疾病可能的發(fā)病和治療機制，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，本文針對GJIC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機制中所起的作用作簡要綜述。

細(xì)胞間隙連接通訊； 星型膠質(zhì)細(xì)胞； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

First-author’s address：Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.043

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者逐漸增多，由于病情的復(fù)雜性和不確定性，給患者的家庭生活和社會生活帶來的不可忽視的影響。在眾多關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究中，更多的指向表明細(xì)胞縫隙連接也許在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有著特殊地位，一些特定疾病與細(xì)胞間隙連接通訊（gap junction intercellular communication，GJIC）的關(guān)系也逐漸明朗。本文就近年中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中GJIC的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1　GJIC概述

一種通道用于連接存在于細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)，由連接蛋白（connexin，Cx）組成，稱為細(xì)胞縫隙連接，這種通道在大多數(shù)的實質(zhì)性器官中都能發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞膜上有一個“半通道”（hemichannel）由6個Cx環(huán)繞在一起組成，也稱為“連接子”（connexon）。一個完整的細(xì)胞間縫隙連接（gap junction intercellular，GJ）是由兩個在細(xì)胞膜表面的半通道組合而成，GJ的存在可以保證細(xì)胞的電化學(xué)傳遞。已經(jīng)可以證明的是GJ在同步細(xì)胞的活動，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，控制細(xì)胞的生長和發(fā)育等方面發(fā)揮十分重要的作用［1-3］。GJIC指的是存在于細(xì)胞間的GJ允許第二信使、離子和其他分子量＜1.5 KD的分子通過，作為媒介可以直接介導(dǎo)細(xì)胞之間的信息通訊。星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte，AS）是一種廣泛存在于腦組織內(nèi)的細(xì)胞，可以大量地表達(dá)縫隙連接蛋白，而這種蛋白是縫隙連接的重要組成部分，其中以Cx43數(shù)量最為之多［4-6］。Cx43參與細(xì)胞的生長、分裂、分化、凋亡等過程，尤其是介導(dǎo)的GJIC在調(diào)節(jié)細(xì)胞間的信息交流過程中有特殊作用［7］。腦組織內(nèi)GJIC的分布和偶聯(lián)是動態(tài)變化的，最特殊的是星形膠質(zhì)細(xì)胞之間具有最廣泛的縫隙連接。

2　GJIC與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

2.1GJIC與缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是因為腦內(nèi)主要動脈的血流短暫或持久減少而引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病。缺血性腦卒中的病理過程牽涉復(fù)雜的時空間連鎖反應(yīng)，可能會誘發(fā)疾病的諸多環(huán)節(jié)［8］。研究證明缺氧損害后的腦組織內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的GJ仍然是開放的，這個現(xiàn)象也許可以幫助說明GJ與神經(jīng)元死亡傾向相關(guān)的現(xiàn)象，但也有報道指出如果減弱GJIC會加重神經(jīng)元的損害。腦缺血中出現(xiàn)Cx43表達(dá)增多，表示缺血引起的損傷可能與縫隙連接功能增強相關(guān)［9］。研究中發(fā)現(xiàn)，若給予GJ脫偶聯(lián)劑后，神經(jīng)元的遇氧應(yīng)激易損性會有明顯的增加。研究者將把Cx43基因敲除的小鼠和野外小鼠同時造梗死模型，發(fā)現(xiàn)前者梗死面積更大，所以學(xué)者大膽地提出了GJ的腦保護(hù)假說，這些變化可能是為了配合缺血后微環(huán)境的新需求，但卻影響了GJ的功能。Hossain等［10］制造大鼠了大鼠腦缺血模型，觀察了各種不同受損情況下的Cx43免疫反應(yīng)變化。海馬區(qū)在缺血情況下Cx43的免疫反應(yīng)始終高于正常水平，沒有出現(xiàn)其他比較明顯的波動，這和其他區(qū)域，例如紋體區(qū)的情況是恰恰相反的。

2.2GJIC與癲癇 癲癇是當(dāng)今社會很常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，其病因是腦神經(jīng)元突然不規(guī)律的異常放電，臨床上表現(xiàn)為反復(fù)爆發(fā)、持續(xù)時間短的大腦功能異常，這種病有著明顯的臨床遺傳性。雖然有著大量的研究，目前為止筆者并未掌握癲癇的發(fā)病原因，遺傳方式和病理產(chǎn)物。但有研究結(jié)果提示，由GJ組成的電突觸有可能在神經(jīng)元的同步放電中起作用，而這異常的同步放電極有可能是產(chǎn)生驚厥的基礎(chǔ)。所以如果用某些特殊的方法通過增加此種電突觸來提高此類神經(jīng)元的同步放電，就可以增加驚厥的發(fā)生次數(shù)［11］。Cx是構(gòu)成縫隙連接通道的膜蛋白，到現(xiàn)在為止哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)21種，11種在成熟和發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不同表達(dá)［12-13］。而存在于神經(jīng)元上的膜蛋白主要為Cx32、Cx36及Cx26，星形膠質(zhì)細(xì)胞上的膜蛋白主要為Cx43、Cx30、Cx45、Cx40及Cx32，少突膠質(zhì)細(xì)胞上的膜蛋白主要是Cx32和Cx45，膠質(zhì)細(xì)胞上的膜蛋白以Cx43表達(dá)最強，而膜蛋白Cx32在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞位居第二［14］。Beheshti等［15］發(fā)現(xiàn)，造完大鼠急性癲癇模型，海馬區(qū)的Cx36 mRNA和蛋白水平均上調(diào)，而Cx43的量卻沒有改變，這個結(jié)果意外的和之前的推論相悖。所以研究者們從其他途徑入手，首先縫隙連接在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的作用是營養(yǎng)髓鞘，而Cx32最早被檢測出來，這種對Cx32表達(dá)的觀察有助于掌握癲癇的后續(xù)發(fā)展，所以推測Cx32是影響癲癇異常電傳播速度的重要因素［16］。

2.3GJIC與膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤（glioma）包括各種神經(jīng)上皮來源的腫瘤，一種常見的治療難度較大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是惡性程度最高的［17］。Herrerogonzalez等［18］發(fā)現(xiàn)Cx43能減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤的致癌活動并減慢腫瘤細(xì)胞的增長速率。Demuth等［19］研究證實，若星型膠質(zhì)細(xì)胞上的Cx43表達(dá)量增加，則膠質(zhì)瘤上的癌細(xì)胞更具威脅力，同許多其他人類腫瘤一樣，星形細(xì)胞腫瘤中Cx43 mRNA及其蛋白的表達(dá)水平可下降或缺失［20］。然而體外研究提示，若敲除Cx43則降低細(xì)胞運動性；提高Cx43的表達(dá)量，則提高細(xì)胞運動性，這表明Cx43與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移呈正相關(guān)［21］。所以根據(jù)目前所掌握的研究資料，雖不能闡明GJIC與膠質(zhì)瘤的關(guān)系，但兩者之間確實存在著千絲萬縷的聯(lián)系。

2.4GJIC與腦血管痙攣 腦血管痙攣（CVS）是致使動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）患者致死和致殘的主要原因之一［22］。Mayberg［23］將腦血管痙攣解釋為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦底大動脈延緩呈現(xiàn)的狹窄，經(jīng)常伴有受累血管遠(yuǎn)端散布區(qū)灌注的降低。腦血管痙攣相對的腦供血區(qū)域灌注下降，接著引起下降區(qū)域腦組織缺血樣改變或腦損害［24］。同樣作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Hong等［25］研究認(rèn)為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后存在于血管平滑肌中的GJIC功能障礙是腦血管痙攣形成的重要原因，由于致痙因子直接或間接進(jìn)入某些特定部位的血管平滑肌細(xì)胞，激活細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致了縫隙連接蛋白的表達(dá)量增高，調(diào)節(jié)GJ功能。某些特定的電、化學(xué)信號開啟傳輸模式，血管生理模式由此轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)，最終發(fā)生彌漫性持續(xù)性的腦血管痙攣發(fā)生發(fā)展［26］。

2.5GJIC與精神分裂癥 精神分裂癥是一種極其常見的精神疾病，發(fā)病機制不明，患者可能會出現(xiàn)神志不正常、精神混亂及認(rèn)知能力下降等多種病態(tài)現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至可以影響身心健康［27-28］。有關(guān)研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的連接蛋白Cx43作為重要的因素參與了椎體細(xì)胞突觸傳遞，縫隙連接調(diào)節(jié)細(xì)胞之外的谷氨酸和鉀離子等神經(jīng)興奮遞質(zhì)的釋放參與突觸后NMDA受體的插入。而這種連接蛋白的磷酸化對于縫隙連接通道的選擇性起到明顯幫助作用，并能誘導(dǎo)縫隙連接通道的內(nèi)化和降解，從而使通道激活或者失活［29］。Cx43磷酸化也參與了GJ結(jié)構(gòu)重組，通過這種對GJIC的改變影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生［30-31］。通過對病因病機更深層次地了解，研究者發(fā)現(xiàn)近年來在臨床使用溫膽湯預(yù)防、治療及輔助治療精神分裂結(jié)合中醫(yī)治療，能夠上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞CX43磷酸化和非磷酸化的表達(dá)，增強GJ水平，從而改善細(xì)胞間隙連接通訊功能，所以這的確從某個方面解釋了，精神分裂癥的發(fā)病機制可能與GJIC有關(guān)［32］。

2.6GJIC與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能極為重要，由于它的再生能力差并且存在著血腦屏障這種特殊結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其在受到損傷后很難進(jìn)行自我再生修復(fù)。人類的腦創(chuàng)傷可以導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞間的縫隙連接斑斷裂，受損后的腦細(xì)胞可通過縫隙連接通訊使受損信號傳播到臨近腦組織，這種細(xì)胞的修復(fù)功能連累了周圍腦認(rèn)知功能區(qū)域，所以說縫隙連接通訊可能會對認(rèn)知功能產(chǎn)生損害［33］。低滲透壓可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞引起其腫脹，這使得細(xì)胞間的偶聯(lián)減少，所以推斷毛細(xì)血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞降低了清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)物質(zhì)的功能［34］。研究者還證明細(xì)胞若短期內(nèi)暴露在高濃度的乳酸下，會立即產(chǎn)生對星型膠質(zhì)細(xì)胞間的通訊連接的不可逆影響［35］。細(xì)胞因子方面也有影響，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷周圍的多種細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的受體也增加。顱腦創(chuàng)傷后，炎癥在所難免，其中白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、一氧化氮等細(xì)胞因子已經(jīng)被實驗證實影響膠質(zhì)細(xì)胞GJIC［36］。所以從GJIC方面入手治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，已經(jīng)成為一個趨勢方向。

綜上所述，GJIC的功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著極為密切的聯(lián)系，雖然對于兩者之間的機制依舊不明確，但是GJIC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著一定的作用是必然的。細(xì)胞間隙連接通訊功能具體在大腦神經(jīng)元中的作用，還需要進(jìn)一步的深入研究。相信隨著現(xiàn)代科技和醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，以及相關(guān)研究的不斷深入，GJIC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的具體作用機制將會被進(jìn)一步深化發(fā)現(xiàn)。

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統(tǒng)計學(xué)符號的書寫

按照國家標(biāo)準(zhǔn)GB3358-82《統(tǒng)計學(xué)名詞及符號》的有關(guān)規(guī)定書寫，常用如下：（1）樣本的算術(shù)平均數(shù)用英文小寫（中位數(shù)仍用M）；（2）標(biāo)準(zhǔn)差用英文小寫s；（3）標(biāo)準(zhǔn)誤用英文小寫Sx ；（4）t檢驗用英文小寫t；（5）F檢驗用英文大寫F；（6）卡方檢驗用希文小寫 χ2；（7）相關(guān)系數(shù)用英文小寫r；（8）自由度用希文小寫μ；（9）概率用英文大寫P（P值前應(yīng)給出具體檢驗值，如t值、χ2值、q值等）。以上符號均用斜體。

Study on GJIC and Central Nervous System Diseases

HE Huan，ZHU Jin-hua，LIU Sheng-hui，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（22）：145-148

The structure and function of the central nervous system is very unique，but the basic characteristics of the cells and tissues，and other parts are similar，such as gap junctions （gap junction，intercellular，GJ），and as a means of communication communication （gap cell gap junction junction intercellular communication， GJIC） are widespread in the multicellular in vivo， research in this area has become a hot research object in China， points out the pathogenesis and treatment of many diseases possible， especially in the central nervous system diseases， according to the GJIC in the pathogenesis of central nervous system in the role of a brief summary.

GJIC； Astrocytes； Central nervous system diseases

國家自然科學(xué)基金項目（81160423）；江西中醫(yī)藥大學(xué)校級創(chuàng)新基金項目（JZYC15S29）
①江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004

萬紅嬌

（2016-05-18） （本文編輯：周亞杰）