應(yīng)用彩色超聲評價行體外受精-胚胎移植前脫氫表雄酮治療卵巢儲備功能低下患者的療效▲

袁 華 歐奇志 李柳銘 馬 燕 吳惠梅 吳洪波

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心，南寧市 530021，E-mail：13507717199@163.com)

論著·臨床研究

應(yīng)用彩色超聲評價行體外受精-胚胎移植前脫氫表雄酮治療卵巢儲備功能低下患者的療效▲

袁 華 歐奇志 李柳銘 馬 燕 吳惠梅 吳洪波

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心，南寧市 530021，E-mail：13507717199@163.com)

目的 探討卵巢儲備功能低下(DOR)患者擬行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)前使用脫氫表雄酮(DHEA)的治療效果，以及應(yīng)用經(jīng)陰道彩色超聲進行療效評價的可行性。方法 擬行IVF-ET的DOR患者122例，隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各61例。觀察組在IVF-ET前給予DHEA治療，對照組在IVF-ET前給予淀粉安慰劑治療。經(jīng)陰道彩色超聲測量兩組治療前后的基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量及血流動力學(xué)參數(shù)，后者包括搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期最大血流速度(PSV)、動脈血流收縮期峰值的流速/舒張期低值的流速(S/D)。結(jié)果 在122例患者中，共110例完成試驗，其中觀察組56例，對照組54例。治療前兩組竇卵泡數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組的竇卵泡數(shù)量明顯多于治療前(P<0.05)，且明顯多于對照組(P<0.05)。對照組治療前后竇卵泡數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、PSV、S/D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D均明顯低于治療前(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)。治療后觀察組PSV明顯高于治療前(P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.05)。治療前后對照組搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、PSV、S/D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 DHEA能明顯降低DOR患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D，并顯著提高竇卵泡數(shù)量和PSV；彩色超聲操作簡便，可重復(fù)性強，是一種評估DHEA治療療效的較好方法。

卵巢儲備功能低下；彩色超聲；經(jīng)陰道；脫氫表雄酮；竇卵泡；血流動力學(xué)

隨著年齡的不斷增長，女性卵巢的各項功能會減退。同樣，一些因素如遺傳、生活方式不良等，也可以導(dǎo)致卵巢功能的減退[1]。卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)是DOR的一個重要的表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)月經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期縮短，部分患者月經(jīng)的周期會變長，排卵紊亂，甚至是出現(xiàn)閉經(jīng)的現(xiàn)象，DOR嚴(yán)重影響女性的生育功能和身體健康[2]。脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)是一種類固醇激素，能明顯提高女性甚至是卵巢早衰女性的卵巢反應(yīng)功能[3]。目前缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究證實DOR患者擬行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)前使用DHEA的確切療效。本研究采用隨機對照方法，通過經(jīng)陰道多普勒超聲監(jiān)測卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)的變化，評價DOR患者IVF-ET前使用DHEA治療的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月1日至2015年8月31日就診于我院的擬行IVF-ET的DOR患者122例，通過隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各61例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為DOR患者，且可以運用DHEA進行治療；(2)患者在近兩個月內(nèi)沒有接受過治療；(3)患者及其家屬對本次研究知情，且自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18周歲以下或45歲以上的患者；(2)具有先天性疾病的患者；(3)具有心腦血管疾病、肝腎疾病等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；(4)近兩個月內(nèi)服用過激素類藥物的患者；(5)不能配合治療或不能配合研究的患者。DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：滿足以下3條中的2條即可診斷：(1)基礎(chǔ)卵泡刺激素>10 IU/L；(2)竇卵泡數(shù)量<7個；(3)抗苗勒管激素<0.5～1.1 μg/L。兩組年齡、不孕年限和血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較(x±s)

1.2 治療方法 在IVF-ET前，實驗組患者口服DHEA膠囊(美國GNC公司，規(guī)格：25 mg/粒，生產(chǎn)批號：92562)，對照組患者不服用DHEA但給予無藥效的淀粉安慰劑(25 mg/粒，生產(chǎn)批號：92562)。兩組均1粒/次，3次/d，連續(xù)服用3個月。每個月在患者月經(jīng)第2～4天復(fù)查基礎(chǔ)性激素水平(雄激素、FSH、LH及E2)，若雄激素過高者，可暫時停止口服，待正常后繼續(xù)使用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 竇卵泡：治療前及療程結(jié)束后在兩組患者月經(jīng)周期第2～4天，均由同一名有經(jīng)驗的B超醫(yī)生采用彩色多普勒超聲診斷儀(Toshiba SSA-580A)進行陰道超聲檢查，觀察患者卵巢竇卵泡的數(shù)量。檢查時所有患者排空膀胱后取截石位。

1.3.2 動脈血流參數(shù)：治療前及療程結(jié)束后在兩組患者月經(jīng)周期第2～4天，采用彩色多普勒超聲診斷儀(Toshiba SSA-580A)對卵巢間質(zhì)的血流動力學(xué)變化進行測定。探頭為陰式，頻率設(shè)置為5.0 MHz。所有患者均由同一名具有經(jīng)驗的醫(yī)生對其卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)變化進行監(jiān)測，并記錄以下參數(shù)：阻力指數(shù)、搏動指數(shù)、收縮期最大血流速度(peak systolic velocity，PSV)及動脈血流收縮期峰值的流速/舒張期低值的流速(minimum systolic and diastolic peak velocity ratio，S/D)。

1.3.3 不良反應(yīng)：記錄治療后患者的痤瘡發(fā)生情況；在治療后每個月均行肝功能檢查，觀察谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶是否異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用(x±s)方式表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后竇卵泡的比較 在122例患者中，12例因個人原因拒絕繼續(xù)治療，或更換治療方案等原因退出或失訪，共110例女性完成試驗，其中觀察組56例，對照組54例。治療前兩組竇卵泡數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組的竇卵泡數(shù)量明顯多于治療前(P<0.05)，且明顯多于對照組(P<0.05)。對照組治療前后竇卵泡數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后竇卵泡數(shù)量比較(x±s，個)

2.2 治療前后卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)參數(shù)比較 治療前兩組患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、PSV、S/D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D均明顯低于治療前(P<0.05)，且明顯低于治療后對照組(P<0.05)。治療后觀察組PSV明顯高于治療前(P<0.05)，且明顯高于治療后對照組(P<0.05)。治療前后對照組搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、PSV、S/D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3、圖1及圖2。

2.3 不良反應(yīng) 觀察組患者發(fā)生痤瘡6例(10.7%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高3例(5.3%)，對照組分別為4例(7.4%)、2例(3.7%)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.1%(9/56)，與對照組的11.1%(6/54)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.574，P=0.448)。

表3 兩組患者治療前后卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)比較(x±s)

續(xù)表3

圖1 卵巢間質(zhì)血流的低阻狀態(tài)

注：搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D相對較低，PSV相對較高，說明卵巢基質(zhì)血供較好。

圖2 卵巢間質(zhì)血流的高阻狀態(tài)

注：搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D相對較高，PSV相對較低，說明卵巢基質(zhì)血供較差。

3 討 論

隨著經(jīng)濟和社會的不斷發(fā)展，育齡婦女的生育潛能反而有所下降，其主要原因可能與日益嚴(yán)重的環(huán)境污染和人們的生活、飲食習(xí)慣的改變有密切的關(guān)系[5]。DOR是育齡女性一種比較常見的疾病，主要發(fā)生機制是女性卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量減少及卵泡的質(zhì)量下降[6]。DHEA是來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶或卵巢卵泡膜細(xì)胞的一種類固醇激素，是雌激素及雄激素的前體。竇卵泡數(shù)是目前公認(rèn)的卵巢功能的預(yù)測指標(biāo)之一[7]，可以用彩超進行測量。有研究顯示，DOR患者行IVF-ET前口服DHEA能提高卵泡細(xì)胞發(fā)育數(shù)量及質(zhì)量[8]。本文結(jié)果顯示，DOR患者經(jīng)DHEA治療后，竇卵泡數(shù)量較治療前明顯提高(P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.05)，與既往研究結(jié)果相似[9]。其原因可能是由于DHEA通過調(diào)節(jié)胰島素生長因子，誘導(dǎo)卵泡募集，提高基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量，導(dǎo)致生長池中卵泡數(shù)量增加。而彩超可以直觀準(zhǔn)確地反映出竇卵泡的數(shù)量的變化，對治療效果的評估具有一定的臨床意義[10]。

卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)變化可以準(zhǔn)確反映出卵巢的儲備功能[11]，并可通過彩超進行測量，常用的指標(biāo)有搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、PSV和S/D值[12]。卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)變化的主要機制是雌二醇和黃體生成素水平升高，卵巢內(nèi)血管增粗、血流豐富，血管阻力下降，進而血流速度加快[13-14]。正常狀況下，卵巢內(nèi)的始基卵泡無單獨血管供血，必須依賴卵巢基質(zhì)血流供給營養(yǎng)及激素，卵泡可通過血流獲得足夠的營養(yǎng)及激素，促進卵巢卵細(xì)胞的成熟。而正常卵巢的基質(zhì)動脈血流灌注比較充分，搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、S/D值相對較低，PSV值相對較高；而當(dāng)DOR時，患者的血供較差，導(dǎo)致卵子數(shù)量減少、質(zhì)量下降，同時還會影響卵巢激素分泌，雄激素水平下降，DHEA減少，使得搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、S/D值相對較高，PSV值相對較低。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D均明顯低于治療前(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組PSV明顯高于治療前(P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.05)。說明DHEA治療能明顯改善DOR患者的卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)。

本研究采用B超對卵巢間質(zhì)的血流狀態(tài)進行評估，從而評估患者治療前后的卵巢功能；在研究過程中，所有患者均由同一名有經(jīng)驗的B超醫(yī)生進行檢查，避免了不同醫(yī)生技術(shù)水平的差異對患者結(jié)果所產(chǎn)生的影響；此外，所有患者所采用相同的護理方式和治療療程等，保證研究的結(jié)果的可靠性。

綜上所述，DHEA能明顯降低DOR患者搏動指數(shù)、阻力指數(shù)和S/D，并顯著提高竇卵泡數(shù)量和PSV；彩色超聲是一種評估DHEA治療療效的較好方法，操作簡便，可重復(fù)性強，值得臨床推廣使用。

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Evaluation on efficacy of dehydroepiandrosterone for treatment of diminished ovarian reserve before in vitro fertilization and embryo transfer by color ultrasound

YUANHua,OUQi-zhi,LILiu-Ming,MAYan,WUHui-mei,WUHong-bo

(ReproductiveMedicalResearchCenter,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Objective To explore the therapeutic efficacy of treatment with dehydroepiandrosterone(DHEA) before in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) for patients with diminished ovarian reserve (DOR),and the feasibility of color ultrasound for efficacy evaluation.Methods A total of 122 patients with DOR who planned to receive IVF-ET were divided into observation group and control group according to the random number table,with 61 cases in each group.The observation group was treated with DHEA before IVF-ET,while the control group with starch placebo.Antral follicle count(AFC) and hemodynamic parameters including pulastility index(PI),resistance index(RI),peak systolic velocity(PSV) and minimum systolic and diastolic peak velocity ratio(S/D) were measured by transvaginal color ultrasound before and after treatment.Results Of 122 cases,110 finished the experiments including 56 in the observation group and 54 in the control group.There was no statistical significance in AFC between two groups before treatment(P>0.05).After treatment,AFC of observation group was significantly more than AFC before treatment or AFC of control group(P<0.05).There was no statistical difference between AFCs before and after treatment in the control group(P>0.05).There were no statistical significances in PI,RI,PSV or S/D between two groups before treatment(P>0.05).After treatment,PI,RI and S/D of observation group were significantly lower than those before treatment or those of control group(P<0.05).PSV of observation group was significantly higher than those before treatment or those of control group(P<0.05).No significant change in PI,RI PSV or S/D was found in the control group after treatment(P>0.05).Conclusion DHEA can significantly reduce PI,RI and S/D,and significantly elevate AFC and PSV in patients with DOR.Color ultrasound is easy and repeatable,and is a good method for evaluating the therapeutic efficacy of DHEA. 【Key words】 Diminished ovarian reserve,Color ultrasound,Transvaginal,Dehydroepiandrosterone,Follicle,Hemodynamics

廣西高校科學(xué)技術(shù)研究項目(KY2015YB066)

袁華(1971～)，女，本科，副主任技師，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)。

R 711.75

A

0253-4304(2016)06-0781-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.06.08

2016-02-07

2016-04-25)