纈沙坦滴定法與纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療糖尿病腎病的臨床效果對(duì)比▲

李 蓉 朱 淳

(上海新華醫(yī)院崇明分院腎內(nèi)科，上海市 202150，E-mail：13817184940@163.com)

論著·臨床研究

纈沙坦滴定法與纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療糖尿病腎病的臨床效果對(duì)比▲

李 蓉 朱 淳

(上海新華醫(yī)院崇明分院腎內(nèi)科，上海市 202150，E-mail：13817184940@163.com)

目的 比較纈沙坦滴定法與纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療糖尿病腎病(DN)的臨床效果。方法 將80例DN患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組各40例。兩組均給予常規(guī)糖尿病治療。試驗(yàn)組同時(shí)使用纈沙坦口服，從小劑量(80 mg/d)開(kāi)始，每4周增加劑量1次，80 mg/次，最高劑量不超過(guò)320 mg/d；對(duì)照組同時(shí)口服纈沙坦(80～160 mg/d)和氨氯地平片(5～10 mg/d)，療程均為12個(gè)月。比較兩組治療前及治療后第6、10、14、26、38、50周的24 h尿蛋白變化，治療前及治療后第1、2、6、10、14、26、38、50周血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)及血壓、心血管不良事件的發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，而對(duì)照組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(P<0.05)；兩組Ccr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組Ccr水平亦無(wú)隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(P>0.05)；治療后試驗(yàn)組血肌酐水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，試驗(yàn)組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，而對(duì)照組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(P<0.05)。試驗(yàn)組總體不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 纈沙坦滴定法降低DN患者尿蛋白、延緩腎功能損壞、減少心腦血管不良事件等的效果優(yōu)于纈沙坦與聯(lián)合氨氯地平方案。

糖尿病腎??；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；纈沙坦；滴定法；鈣離子拮抗劑；氨氯地平

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常見(jiàn)且危害性最大的慢性并發(fā)癥之一。隨著人民生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，DN的發(fā)病率也在逐年增加。DN患者一旦進(jìn)入透析期，將給國(guó)家及患者家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何延緩DN的進(jìn)展、降低終末期腎臟病的發(fā)病率，已經(jīng)成為目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[1]。DN合并高血壓患者單獨(dú)使用一種降壓藥不能有效控制血壓，目前國(guó)內(nèi)常使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和鈣離子通道拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)聯(lián)合用藥[2]以使得患者血壓達(dá)標(biāo)。但國(guó)外部分學(xué)者推薦使用ARB滴定的方法[3]：先使用常規(guī)推薦劑量的ARB，然后視其血壓情況，ARB逐漸加量(最高劑量不超過(guò)我國(guó)藥典規(guī)定最高劑量320 mg/d)，直至血壓降到達(dá)標(biāo)水平。但對(duì)于DN患者，是ARB和CCB聯(lián)合用藥療效好還是ARB滴定的方法療效好，目前尚無(wú)明確結(jié)論。因此，本研究采用ARB滴定法及ARB和CCB聯(lián)合用藥的方法對(duì)DN患者進(jìn)行治療，探討前者對(duì)在減少蛋白尿生成、延緩腎功能損傷、減少心腦血管發(fā)生事件方面是否優(yōu)于后者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年8月至2014年9月我院收治的DN患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病診斷符合2013年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制定的糖尿病臨床實(shí)用指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：空腹血糖≥7.0 mmol/L；或有多飲、多尿、不能解釋的體重下降的典型糖尿病癥狀，且任意血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中2h血糖≥11.1 mmol/L。(2)臨床上高度擬診的DN患者，用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)，Ccr=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203(0.742，女性)，選擇Ccr≥20 ml/(min·1.73 m2)的患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。(3)患者血壓高于2012年美國(guó)腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI)指南[5]中提出的血壓控制靶目標(biāo)：尿蛋白<1 g/d的患者血壓控制在130/80 mmHg以下，尿蛋白≥1 g/d的患者血壓應(yīng)控制在125/75 mmHg以下。(4)患者依從性好，知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MDRD公式法估算Ccr<20 ml/(min·1.73 m2)的DN患者；(2)嚴(yán)重的心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝臟疾病等重要臟器障礙者；(3)感染或其他原因引起的腎病者；(4)酮癥酸中毒或高滲性昏迷者；(5)近期腎功能急性進(jìn)展者；(6)既往ARB藥物過(guò)敏史及不良反應(yīng)史者；(7)彩超提示腎動(dòng)脈狹窄者；(8)血鉀超過(guò)5.5 mmol/L。共納入患者共80例，采取簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法(擲硬幣方法)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各40例。試驗(yàn)組中失訪2例，出現(xiàn)不良事件和血壓不達(dá)標(biāo)而退出7例，共31例到達(dá)隨訪終點(diǎn)；對(duì)照組中失訪3例，出現(xiàn)血壓不達(dá)標(biāo)而聯(lián)用其他降壓藥物退出7例，共30例到達(dá)隨訪終點(diǎn)，兩組失訪率和退出率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者入組時(shí)年齡、性別、體重、血肌酐、Ccr、24 h尿蛋白、血壓等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組DN患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)組治療方法：使用纈沙坦(北京諾華制藥有限公司)口服，以小劑量(80 mg/d)開(kāi)始，逐漸加量，每4周增加劑量1次，80 mg/次，最高劑量不超過(guò)藥典規(guī)定的320 mg/d，觀察療程為12個(gè)月。如纈沙坦使用劑量達(dá)到最高劑量320 mg/d，血壓控制仍未達(dá)到2012年KDOQI要求的血壓靶目標(biāo)，則剔除該病例。

1.2.2 對(duì)照組治療方法：同時(shí)使用纈沙坦和苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司)兩種藥物口服，纈沙坦使用劑量為80～160 mg/d，1次/d，苯磺酸氨氯地平片使用劑量為5～10 mg/d，1次/d，療程均為12個(gè)月，如血壓控制未達(dá)到2012年 KDOQI指南要求的血壓控制靶目標(biāo)，則剔除該病例。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組患者尿常規(guī)、腎功能、24 h尿蛋白定量、血壓，并采用MDRD公式估算Ccr。(2)心血管不良事件：隨訪期間腔隙性腦梗死、心力衰竭、心律失常、心肌梗死等的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及血壓的比較 兩組的24 h尿蛋白定量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.380，P組間=0.540)；試驗(yàn)組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，對(duì)照組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(F時(shí)間=15.655，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=29.842，P交互<0.001)。兩組的血肌酐比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=4.163，P組間=0.046)，治療后試驗(yàn)組血肌酐水平均低于對(duì)照組；試驗(yàn)組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，對(duì)照組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(F時(shí)間=3.907，P時(shí)間=0.001)；分組與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)(F交互=19.277，P交互<0.001)。兩組的Ccr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.966，P組間=0.330)；兩組的Ccr無(wú)隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=1.869，P時(shí)間=0.086)，分組與時(shí)間有交互效應(yīng)[6-7](F交互=19.252，P交互<0.001)。兩組的收縮壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=6.485，P組間=0.014)，兩組的收縮壓均隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)(F時(shí)間=77.640，P時(shí)間<0.001)，分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=16.797，P交互<0.001)。兩組的舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=3.297，P組間=0.075)，兩組的舒張壓均隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)(F時(shí)間=41.483，P時(shí)間<0.001)，分組與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)(F交互=1.559，P交互=0.162)。見(jiàn)表2。

表2 兩組尿蛋白、血肌酐、Ccr及血壓比較(x±s)

續(xù)表2

2.2 兩組心血管不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組總體心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心血管不良事件發(fā)生率比較(n，%)

3 討 論

DN是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因，其發(fā)病率隨著糖尿病發(fā)病率的增加也在逐年上升。尿蛋白作為慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)DN的預(yù)后也是非常重要[7-8]。

眾所周知，代謝因素和血流動(dòng)力學(xué)因素是促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，然而近年來(lái)許多研究證實(shí)，除了上述兩種因素外，腎素-血管緊張素也積極參與了糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。大量研究證明，血管緊張素Ⅱ可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)改變，是腎臟損害的重要因子，而纈沙坦作為ARB類藥物對(duì)血管緊張素有高度選擇性，可競(jìng)爭(zhēng)地拮抗血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的生理效應(yīng)[9-10]，因此，臨床上使用ARB類藥物，一方面可增加水、鈉排泄，減少血容量，使血壓下降，改善腎小球的高代謝狀態(tài)，同時(shí)通過(guò)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于入球小動(dòng)脈作用來(lái)降低腎小球內(nèi)的高壓力、高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，減少腎小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感訹11]。另一方面，它通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)[12]來(lái)減少炎癥因子[13]產(chǎn)生及細(xì)胞外基質(zhì)增生，從而減緩腎小球硬化和腎功能的進(jìn)展。而CCB類藥物主要是通過(guò)阻止鈣離子內(nèi)流來(lái)擴(kuò)張血管降低血壓，從一定程度上可以改善腎血流和高代謝狀態(tài)，但它不能阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，對(duì)延緩腎小球硬化作用有限[14]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，而對(duì)照組的24 h尿蛋白隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(P<0.05)，提示對(duì)于DN患者，ARB滴定法可顯著降低患者尿蛋白；而兩組Ccr水平比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩種方法對(duì)于Ccr的影響并無(wú)明顯區(qū)別。但治療后試驗(yàn)組血肌酐水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，試驗(yàn)組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì)，而對(duì)照組的血肌酐隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)總體呈升高趨勢(shì)(P<0.05)，試驗(yàn)組總體不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示ARB滴定法在降低血肌酐及心腦血管事件發(fā)生率等方面均優(yōu)于ARB與CCB聯(lián)合用藥療法。

本研究的不足之處在于入組患者均為臨床高度擬診DN的患者，并未進(jìn)行腎臟穿刺活檢病理確診，其中部分病例可能并非DN。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者血肌酐在第1周、第2周時(shí)有所下降，同時(shí)Ccr在第1周、第2周增加，此組患者除了使用CCB類藥物，在第1周還使用了ARB(纈沙坦)80 mg/d，且第2周增加至160 mg/d，這一變化究竟是ARB劑量增加所致，還是ARB和CCB聯(lián)用所致，無(wú)法判定，有待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

總之，ARB滴定法在減少DN患者尿蛋白、延緩腎功能損傷、降低心腦血管事件發(fā)生率等方面的效果優(yōu)于ARB與CCB聯(lián)合用藥，在臨床上不失為一種治療DN的有效方法，值得大力推廣，讓更多的糖尿病腎病患者受益。

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Comparison of clinical efficacy between valsartan angiotensin Ⅱ receptor antagonist titration therapy and valsartan combined with amlodipine for treatment of diabetic nephropathy

LIRong,ZHUChun

(DepartmentofNephrology,ChongmingBranch,ShanghaiXinhuaHospital,Shanghai202150,China)

Objective To compare the clinical efficacy between valsartan titration therapy and valsartan combined with amlodipine for treating diabetic nephropathy(DN).Methods Eighty patients with DN were randomly divided into experimental group and control group,with 40 patients in each group.Both groups were treated with a conventional therapy for diabetes.At the same time,the experimental group was added with an orally administered valsartan with an initial low dose of 80 mg/d,and received an increased dose(80 mg per time) every four weeks,but was treated with the maximum dosage of no more than 320 mg/d.The control group was orally administered valsartan(80 to 160 mg/d) and amlodipine(5 to 10 mg/d) at the same time.The therapeutic course of both groups was 12 months.The indices were compared between the two groups,including 24 h-urinary albumin before treatment and in the 6th,10th,14th,26th,38th and 50th week after treatment,the serum creatinine,creatinine clearance rate(Ccr) and blood pressure before treatment and in the 1st,2nd,6th,10th,14th,26th,38th and 50th week after treatment,and the incidence rate of cardiovascular adverse events.Results The 24h-urinary albumin level of the experimental group decreased significantly over time,but the 24h-urinary albumin level of the control group tended to increase overall over time(P<0.05).There was no statistical difference in the Ccr level between the two groups(P>0.05),and the Ccr level of both groups did not tend to change over time(P>0.05).After treatment,the serum creatinine level in the experimental group was lower than that in the control group(P<0.05).The serum creatinine level of the experimental group decreased over time,but the serum creatinine level of the control group tended to increase overall over time(P<0.05).The overall incidence rate of cardiovascular adverse events in the experimental group is lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion Valsartan titration therapy can reduce the urinary albumin,delay the renal function imparement and reduce the incidence rate of cardiovascular adverse events among DN patients,which is superior to the combination therapy with valsartan and amlodipine.

Diabetic nephropathy,Angiotensin Ⅱ receptor blocker,Valsartan,Titration therapy,Calcium blocker,Amlodipine

上海市崇明縣科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項(xiàng)目支持(CKY2013-7)

李蓉(1981～)，女，在職碩士研究生，研究方向：糖尿病腎病。

朱淳(1964～)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：慢性腎臟病一體化治療，E-mail：zhuchun26@sina.cn。

R 587.24

A

0253-4304(2016)10-1363-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.10.07

2016-05-25

2016-07-15)