基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/趨化因子受體-4軸與糖尿病大血管病變的研究現(xiàn)狀

余錦雯 韓 睿

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院糖尿病科，云南昆明650000

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/趨化因子受體-4軸與糖尿病大血管病變的研究現(xiàn)狀

余錦雯 韓 睿

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院糖尿病科，云南昆明650000

糖尿病是一種涉及全身多個(gè)系統(tǒng)并以血糖濃度升高表現(xiàn)為主的代謝性疾病，隨著病程的發(fā)展，復(fù)雜多樣的并發(fā)癥常比控制血糖本身更加棘手。其中，糖尿病的大血管病變是糖尿病性心肌病、心肌梗死、大動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）/趨化因子受體-4（CXCR4）軸具有趨化炎癥細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞分化的作用，因此廣泛參與了血管內(nèi)皮修復(fù)、新生血管形成、血管壁炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等過程，對(duì)糖尿病大血管病變的病理生理過程變化起到重要作用，成為治療的新靶點(diǎn)，但該軸在糖尿病大血管病變中的影響機(jī)制尚不清楚，一些研究提示起到保護(hù)作用，而另外一些研究則提示是一種危險(xiǎn)因素。本文就近年來的研究成果進(jìn)行簡要綜述，旨在為SDF-1/CXCR4的靶向治療提供理論依據(jù)，為后期的研究提供新的視角。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1；趨化因子受體-4；糖尿病大血管病變；動(dòng)脈粥樣硬化

糖尿病是由環(huán)境因素和遺傳因素共同導(dǎo)致的代謝性疾?。?］，最新的流行病學(xué)調(diào)查［2］提示我國已經(jīng)超過美國，成為第一大糖尿病國，作為糖尿病后期常見的并發(fā)癥之一，糖尿病大血管病變給社會(huì)及家庭帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。糖尿病本身的低度炎癥狀態(tài)作為啟動(dòng)因素，募集大量炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，內(nèi)皮功能受損，粥樣斑塊形成，所導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化（atherosc1erosis，AS）是糖尿病大血管病變的基本病變。糖尿病AS病變斑塊呈彌漫樣串珠狀，累及血管眾多，管腔狹窄更明顯，形成的斑塊穩(wěn)定性差，易出現(xiàn)破裂、出血，治療更加困難。近年來發(fā)現(xiàn)［3］，在基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）/趨化因子受體-4（CXCR4）軸的強(qiáng)大趨化作用下，炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞能夠沿濃度梯度遷移、浸潤，聚集、黏附于病變局部。該軸在與斑塊形成相關(guān)的單核細(xì)胞、受損后的內(nèi)皮細(xì)胞以及活化的血小板表面均有表達(dá)，與AS斑塊形成相關(guān)聯(lián)，可能是糖尿病大血管病變的促發(fā)因素。但另有相關(guān)研究［4］指出，SDF-1/CXCR4軸能夠動(dòng)員血管內(nèi)皮祖細(xì)胞靶向遷移至受損血管和心肌組織，修復(fù)血管內(nèi)皮，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)受損心肌再灌注，對(duì)病變起到保護(hù)作用。

1 SDF-1/CXCR4軸的結(jié)構(gòu)及主要功能

趨化因子是一類能夠誘導(dǎo)細(xì)胞順濃度梯度移動(dòng)的細(xì)胞因子，4個(gè)保守的半胱氨酸序列是其共有的生物功能區(qū)，根據(jù)N端2個(gè)半胱氨酸之間插入的其他類型氨基酸個(gè)數(shù)分為四大類，SDF-1 N端的2個(gè)氨基酸之間插入了1個(gè)氨基酸殘端而被命名為CXCL12。其基因位于10q11.1，內(nèi)含270 bp編碼序列，共編碼89個(gè)氨基酸殘基，呈高度保守性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了α、β、γ三種亞型［3］。作為一種高效的趨化因子，SDF-1對(duì)造血干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、心肌干細(xì)胞的趨化作用是其他細(xì)胞因子的10倍。目前已經(jīng)明確的SDF-1受體有CXCR4及CXCR7［5］，而前者是當(dāng)下的研究重點(diǎn)，本文主要就這一受體進(jìn)行闡述。CXCR4是由人染色體2q21編碼的352個(gè)氨基酸組成的一種7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，與SDF-1結(jié)合后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)第二信使，激活下游的蛋白激酶C、信號(hào)接頭蛋白、核因子-κB、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶等諸多細(xì)胞通路［6］，在炎性反應(yīng)、血管新生、體內(nèi)造血、損傷組織修復(fù)、腫瘤細(xì)胞浸潤等多種生物過程中發(fā)揮重要作用，廣泛參與體機(jī)體免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)疾病的病程進(jìn)展。

2 SDF-1/CXCR4軸與血管新生及修復(fù)

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothe1ia1 progenitor ce11s，EPCs）作為血管內(nèi)皮形成的前體細(xì)胞，對(duì)AS的預(yù)防發(fā)揮重要作用［7］。血管損傷時(shí)，骨髓中的原始干細(xì)胞在多種細(xì)胞因子的共同調(diào)控下，大量分化為EPCs并釋放至外周血中，遷移到損傷部位，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮。正常情況下，骨髓中的SDF-1濃度高于外周血，損傷導(dǎo)致外周血中的SDF-1濃度上調(diào)，兩者的濃度梯度消失，動(dòng)員EPCs入血，促進(jìn)EPCs沿SDF-1的濃度梯度歸巢、分化，迅速遷移到損傷局部，誘發(fā)相關(guān)細(xì)胞黏附及血小板聚集等，修復(fù)損傷血管，并抑制EPCs凋亡［8］，因此，穩(wěn)定的SDF-1濃度是保持正常血管內(nèi)皮功能的關(guān)鍵因素。相關(guān)研究表明［9-10］，糖尿病患者長期的高血糖狀態(tài)，使SDF-1/CXCR4表達(dá)水平下降，引起EPCs數(shù)量下調(diào)，功能受損，且二者與血糖濃度呈正比，在合并血管病變者中下降更明顯，尤其是合并血管病變者外周血中SDF-1/CXCR4表達(dá)水平明顯下降，循環(huán)中低水平的EPCs可能造成血管內(nèi)皮功能失調(diào)及修復(fù)能力減弱。趙亞珍等［11］發(fā)現(xiàn)隨著血漿中SDF-1水平降低，糖尿病合并冠心病患者的側(cè)支循環(huán)能力明顯低于單純冠心病組，且SDF-1水平越低，形成的有效側(cè)支循環(huán)越少，這種變化不利于心肌再灌注治療。韋玉和等［12］發(fā)現(xiàn)對(duì)照組、糖尿病組、糖尿病血管病變組的SDF-1水平和EPCs的數(shù)量依次下降，SDF-1水平與EPCs數(shù)量成正比，提高外周血中SDF-1的水平可以增加EPCs數(shù)量，加強(qiáng)其功能，維持內(nèi)皮穩(wěn)定性，延緩血管并發(fā)癥，成為靶向治療的基礎(chǔ)［7］。Segers等［13］發(fā)現(xiàn)在小鼠的缺血損傷部位注入SDF-1后可以促進(jìn)EPCs的聚集，參與缺血組織的血管生成，改善該部位的血液灌注。Ma等［14］檢測到發(fā)生心肌梗死后該區(qū)域的SDF-1濃度明顯上升，SDF-1誘導(dǎo)干細(xì)胞的歸巢，有效改善心功能，并提出SDF-1聯(lián)合干細(xì)胞移植可作為心肌梗死的新型治療方法。此外，針對(duì)SDF-1/ CXCR4軸靶向治療血管病變的研究也證明了其在血管病變修復(fù)治療中的可行性，研究推測［15］丹參酮、丹參黃芪藥、速效救心丸等藥物治療心臟疾病機(jī)制可能是通過促進(jìn)SDF-1/CXCR4 mRNA及蛋白表達(dá)水平，以促進(jìn)新生血管的生成。胰島素治療也可能是通過修復(fù)SDF-1信號(hào)通路而有效改善糖尿病動(dòng)物缺血誘導(dǎo)的血管新生障礙［16］。綜上所述，基于動(dòng)員EPCs、參與血管內(nèi)皮功能修復(fù)的功能，SDF-1/CXCR4可能是糖尿病大血管病變的保護(hù)因素。

3 SDF-1/CXCR4軸與AS

糖尿病大血管病變常表現(xiàn)為主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、四肢大血管的AS。AS的始動(dòng)環(huán)節(jié)是多種危險(xiǎn)因素造成血管內(nèi)皮損傷，活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞等遷移至血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管壁炎癥，聚集在內(nèi)皮下的低密度脂蛋白發(fā)生氧化反應(yīng)，泡沫細(xì)胞堆積，斑塊形成，使平滑肌不斷增殖，管壁增厚，管腔狹窄，最終形成大血管病變，整個(gè)病理變化過程是一個(gè)由眾多細(xì)胞因子精密調(diào)控的過程。

一些研究認(rèn)為［17-18］，SDF-1/CXCR4軸是糖尿病患者發(fā)生AS發(fā)生的促進(jìn)因素。Abi-Younes等［19］、吳孟津等［20］采用免疫組化的方式檢測到SDF-1/CXCR4在AS粥樣斑塊中的平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，而在正常的動(dòng)脈壁中并無表達(dá)，且表達(dá)水平與斑塊病變嚴(yán)重程度成正比。Wei等［21］在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SDF-1能夠促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)化為吞噬細(xì)胞，吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，這種作用與SDF-1劑量相關(guān)，并能被其抗體阻斷，由此推論SDF-1是AS的危險(xiǎn)因子。Huang等［22］甚至認(rèn)為SDF-1基因是冠心病的易感基因。此外，SDF-1能夠促進(jìn)缺血組織病理性血管增生，這些新生血管成為中性粒細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)域的便捷通道，加重了斑塊區(qū)域的慢性炎癥病變。糖尿病患者外周血中下降的SDF-1直接提高了局部組織與外周血SDF-1的濃度差，增加了對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化作用，促進(jìn)AS的發(fā)展?；谏鲜鲅芯?，SDF-1/CXCR4軸的炎癥趨化作用可能是其促進(jìn)糖尿病大血管病的作用機(jī)制。

但目前關(guān)于SDF-1對(duì)AS的作用研究并沒有達(dá)成一致，一些學(xué)者認(rèn)為它是一種保護(hù)因素。韋玉和等［23］提出高濃度的SDF-1可以明顯抑制白細(xì)胞介素-8（IL-8）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的蛋白和mRNA表達(dá)，并能逆轉(zhuǎn)T淋巴細(xì)胞聚集，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的釋放，減少粥樣斑塊形成，降低心血管事件的發(fā)生。SDF-1對(duì)AS的作用可能與濃度相關(guān)，低濃度加劇AS，但高濃度時(shí)有潛在的抗炎和穩(wěn)定斑塊作用［24］。隨著AS的發(fā)展，高濃度CXCR4還可以防止中性粒細(xì)胞過度活化引起的斑塊范圍增大［25］。慕仲元等［26］、李擁軍等［27］的研究也發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定性心絞痛組和急性心肌梗死組SDF-1表達(dá)明顯降低，SDF-1可能是急性冠脈事件的保護(hù)因素。諸如此類的研究都提示，在糖尿病大血管病變中，高濃度的SDF-1反而能夠發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定斑塊等作用而成為一種保護(hù)因素。

4 SDF-1/CXCR4軸與血管炎癥

糖尿病患者在長期高血糖以及其他代謝紊亂的狀態(tài)下，糖基化產(chǎn)物、脂毒性及氧化應(yīng)激的增加引起血管內(nèi)皮損傷，損傷的內(nèi)皮大量分泌黏附分子及炎癥分子，促進(jìn)活化的免疫細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，引起血管壁炎癥，是糖尿病大血管病變的重要機(jī)制。SDF-1與CXCR4結(jié)合后能夠趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈血管壁，這些炎癥細(xì)胞可分泌大量的白介素-1、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子，使病變局部細(xì)胞間發(fā)生免疫炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管壁炎性反應(yīng)，參與AS的發(fā)生與發(fā)展。Li等［17］分別將SDF-1和CXCR4的抑制劑用于由低密度脂蛋白誘導(dǎo)形成的AS模型中，發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C通路的表達(dá)水平明顯降低，伴隨細(xì)胞凋亡減少，說明SDF-1/CXCR4軸與AS的血管炎癥相關(guān)，SDF-1/ CXCR4的抑制劑能夠有效阻斷這種反應(yīng)。Zernecke等［28］則發(fā)現(xiàn)在高度表達(dá)SDF-1的AS斑塊中使用CXCR4抗體后，中性粒細(xì)胞向斑塊處的聚集明顯減少，病灶面積也出現(xiàn)了縮小的現(xiàn)象，病變程度明顯減輕。血管壁炎癥是血管內(nèi)皮損傷，斑塊形成的重要環(huán)節(jié)，對(duì)血管炎癥作用是SDF-1/CXCR4軸促進(jìn)糖尿病大血管病變的又一重要機(jī)制。

5 小結(jié)與展望

糖尿病早期癥狀不明顯，復(fù)雜多樣的并發(fā)癥是其致死的重要原因，由糖尿病大血管病變引起的心肌梗死、糖尿病心肌缺血等成為臨床治療的難點(diǎn)，大血管病變的基本病理變化為AS，作為一種慢性的血管壁炎癥，眾多的趨化因子參與此過程的調(diào)控。其中SDF-1/ CXCR4軸因其復(fù)雜多樣的生物作用而被廣泛研究，但形成了緩解和促進(jìn)大血管病變兩種截然相反的觀點(diǎn)。一部分研究結(jié)果提示：SDF-1/CXCR可能是糖尿病大血管病變的保護(hù)因子：①高濃度的SDF-1可以抑制IL-8、MCP-1等炎癥因子的釋放，能夠穩(wěn)定斑塊、抗炎，提高SDF-1的濃度是降低心血管事件的治療方法之一；②SDF-1/CXCR4軸對(duì)EPCs的趨化作用可以促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)；③可以促進(jìn)新生血管的形成，改善心肌供血，一定程度上修復(fù)壞死心肌，改善心功能。而另一部分研究則認(rèn)為SDF-1/CXCR4軸反而促進(jìn)了糖尿病大血管病變：①強(qiáng)大的趨化作用誘導(dǎo)大量炎癥細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管炎癥，是AS的始動(dòng)因素；②在動(dòng)脈粥樣斑塊及與其形成有關(guān)的細(xì)胞中都高度表達(dá)，提示SDF-1與AS的形成密切相關(guān)；③大量新生血管形成，為炎癥因子的遷移提供捷徑。

盡管目前形成了保護(hù)和促進(jìn)兩個(gè)完全不一樣的研究結(jié)果，沒有取得一致性結(jié)論可能與以下因素相關(guān)：①不同實(shí)驗(yàn)室的測量技術(shù)不同；②取材部位影響測量結(jié)果；③SDF-1的濃度隨病程進(jìn)展而變化，取材時(shí)間處于不同的病程階段造成測量結(jié)果差異較大。但SDF-1/CXCR4軸在糖尿病的大血管病變中起著重要作用的結(jié)論是毋庸置疑的，為了進(jìn)一步證實(shí)其作用，未來的研究還需要更多樣本、基線可比性更佳的實(shí)驗(yàn)，為SDF-1/CXCR4的靶向治療提供理論依據(jù)。

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Research status of the relationship between stromal cell derived actor-1/ CXC chemokin receptor 4 axis and diabetic vascular lesions

YU JinwenHAN Rui
Department of Diabetes Me11itus，the First Affi1iated Hospita1 of Kunming Medica1 University，Yunnan Province，Kunming650000，China

Diabetes is a kind of metabo1ic disease which is invo1ved in every system of our body and main1y present as high b1ood g1ucose.A1ong with the deve1opment of the disease，various comp1ications are often more difficu1t than to contro1 b1ood sugar itse1f.The 1arge vascu1ar disease of diabetes becomes a risk factor of many comp1ications inc1uding diabetic cardiomyopathy，myocardia1 infarction and atherosc1erosis.In recent years，it is found that stroma1 ce11 derived factor 1（SDF-1）/CXC chemokine receptor-4（CXCR4）axis have chemotactic effects on infi1tration of inf1ammatory ce11s and induce the differentiation of endothe1ia1 progenitor ce11s.As a resu1t，it is wide1y invo1ved in vascu1ar inf1ammation，new b1ood vesse1 formation，migration of endothe1ia1 progenitor ce11s and atherosc1erosis，which p1ays an important ro1e in the pathophysio1ogica1 process of diabetic vascu1ar 1esions.It becomes the new targets for therapy，but the mechanism is not c1ear yet.Some studies suggest that it is a kind of protective factor，and some other studies suggest that it is a risk factor.This paper is a brief review about recent studies on the SDF-1/CXCR4 axis，aimed to provide theoretica1 basis for the targeted therapy and a new perspective for further study.

Stroma1 ce11 derived actor-1；CXC chemokin receptor 4；Diabetic vascu1ar 1esions；Atherosc1erosis

R587.2

A

1673-7210（2016）07（c）-0074-04

2016-04-05本文編輯：張瑜杰）

云南省醫(yī)療衛(wèi)生單位內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)科研項(xiàng)目（2014NS161）。

余錦雯（1991.7-），女，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014級(jí)內(nèi)科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

韓睿（1971.5-），女，昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院2013級(jí)在讀博士研究生，副教授，碩士研究生導(dǎo)師；研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。