股骨頭壞死動物模型造模研究進展

范亞楠 張蕾蕾 李文龍 馬向浩 劉又文

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)洛陽研究生培養(yǎng)工作部，河南鄭州450046；

2.河南省洛陽正骨醫(yī)院髖部損傷二科河南省骨科醫(yī)院髖部損傷二科，河南洛陽471002

股骨頭壞死動物模型造模研究進展

范亞楠1張蕾蕾1李文龍1馬向浩1劉又文2

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)洛陽研究生培養(yǎng)工作部，河南鄭州450046；

2.河南省洛陽正骨醫(yī)院髖部損傷二科河南省骨科醫(yī)院髖部損傷二科，河南洛陽471002

股骨頭壞死是臨床上較為常見的一種骨科疾病，該病對人類生存質(zhì)量危害大，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康。但是關(guān)于本病的研究進展緩慢，一個重要的原因是迄今沒有一種理想的動物模型可以用于股骨頭壞死相關(guān)的研究。目前國內(nèi)外常用的動物模型可分為兩足動物和四足動物兩大類，各類動物模型及其造模方法都有其優(yōu)勢和不足。本文通過對不同的造模方法的分析，為股骨頭壞死研究中動物模型的選擇提供依據(jù)，并重點討論了動物模型的建立中需要進一步研究的動物選擇、造模方法和評價手段等問題，為新動物模型的建立提供思路。

股骨頭壞死；動物模型；研究進展

股骨頭壞死（osteonecrosis of femora1 head，ONFH）是一種嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的骨科疾病。該病的致病因素多樣，并且很難完全治愈，致殘率很高，被稱為不死的癌癥。近年來關(guān)于ONFH病因及治療方法的研究越來越深入，各類ONFH的模型的研究也相應(yīng)增多。本文就近年來常用的ONFH動物模型及造模方法做一回顧。

1 四足動物ONFH模型的研究進展

1.1 大鼠模型研究

由于人和大鼠基因圖譜的相似度非常高，大約共享有99%的類似基因，因此，鼠類動物在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域有著廣泛的運用，在ONFH的相關(guān)性研究中也是如此。

1.1.1 大鼠酒精性O(shè)NFH模型由于嚙齒類大鼠沒有嘔吐反射［1］，因此灌胃法更適用于大鼠的造模研究。郭天明等［2］以大劑量白酒給Wistar大鼠灌胃，24周后開始觀察，直至大鼠出現(xiàn)早期ONFH改變。齊振熙等［3］以3組大鼠進行試驗，實驗組Ⅰ和組Ⅱ給予不同量白酒灌胃，對照組生理鹽水灌胃，并配合高處取食飲水增加雙后腿負(fù)重，20周后處死取材發(fā)現(xiàn)實驗組股骨頭壞死發(fā)生率及病理改變與對照組相比有顯著差異，且高劑量白酒實驗組較低劑量病變更明顯。

1.1.2 大鼠激素性O(shè)NFH模型由于單純注射激素大鼠死亡率較高，不易得到理想的動物模型，因此一般采用多種處理方式并行的方法進行實驗。馬信龍等［4］以兩組大鼠進行造模實驗：兩組大鼠均給予地塞米松磷酸鈉臀肌注射，并將實驗組大鼠置于跑步機上勻速跑步增加機械應(yīng)力。實驗中切片顯示，隨著實驗時間的推移，大鼠股骨頭骨小梁逐漸變細，結(jié)構(gòu)紊亂，骨髓腔脂肪細胞互相融合。另外，實驗組與對照組相比壞死出現(xiàn)較早，修復(fù)反應(yīng)較明顯，力學(xué)性能也相應(yīng)減弱。董玉雷等［5］采用腹腔注射LPS（20 μg/kg）聯(lián)合臀肌注射甲強龍（40 mg/kg），8周后造模成功率達80%。

1.1.3 大鼠創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型Pe1ed等［6］采用手術(shù)方法切斷大鼠股骨頭圓韌帶、全部切除股骨頸近端骨膜組織的方法成功制備出大鼠創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型。但是由于大鼠股骨頭較小，制備過程復(fù)雜，所以在創(chuàng)傷性O(shè)NFH研究中應(yīng)用較少。

1.1.4 其他方法制備大鼠ONFH模型1998年Mihara等［7］以強迫高籠大鼠站立高處取食的方法與低籠大鼠對比。15周時組織學(xué)結(jié)果顯示，高籠中大鼠40%發(fā)生ONFH，10%出現(xiàn)骨化障礙，骨髓滋養(yǎng)動脈處股骨頭軟骨損傷，這種現(xiàn)象在低籠大鼠中極少出現(xiàn)。齊振熙等［8］通過制備速發(fā)型鏈脲佐菌素-糖尿病模型，測定骨代謝相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠因胰島素不足繼發(fā)的骨質(zhì)疏松導(dǎo)致股骨頭的骨強度下降，隨后在髖關(guān)節(jié)應(yīng)力的作用下出現(xiàn)ONFH病變。

另外由于大鼠骺生長板終身存在，因此這類模型也可以作為兒童股骨頭骨骺壞死（Perthes?。┑牟±硌芯?。

1.2 兔模型研究

作為常用的實驗動物，兔子也被廣泛應(yīng)用于ONFH的實驗研究。

1.2.1 兔激素性O(shè)NFH模型早期的兔激素性O(shè)NFH模型沒有復(fù)制出明確的組織學(xué)壞死，無法進行深入研究。隨著實驗設(shè)備和技術(shù)的提高，該問題逐漸得到解決，較為成功地復(fù)制了組織學(xué)壞死。楊衛(wèi)強等［9］通過對新西蘭兔臀肌注射醋酸氫化可的松的方法進行造模，股骨頭切片發(fā)現(xiàn)從第2周開始出現(xiàn)變化，但是單純應(yīng)用激素動物模型死亡率較高且ONFH發(fā)生率低，因此多數(shù)學(xué)者開始采用激素聯(lián)合內(nèi)毒素等進行實驗。蘇強等［10］通過比較不同劑量內(nèi)毒素聯(lián)合甲基強的松龍制作兔ONFH模型，結(jié)果顯示小劑量內(nèi)毒素（20 μg/kg）不僅可以降低動物死亡率，且可得到典型的ONFH模型。

1.2.2 兔酒精性O(shè)NFH模型劉忠堂等［11］報道應(yīng)用白酒灌胃法成功建立兔ONFH模型，并通過研究認(rèn)為酗酒引發(fā)的脂代謝紊亂是造成酒精性O(shè)NFH的重要原因。鐵偉賓等［12］通過酒精灌胃聯(lián)合馬血清靜注成功制備出家兔酒精性O(shè)NFH模型，與單純酒精灌胃比較，這種法模型制備成功率更高，ONFH病理變化更明顯，病變集中在股骨頭軟骨下區(qū)。

1.2.3 兔創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型盧強等［13］采用手術(shù)方法暴露兔股骨頸，并利用皮筋加壓模擬股骨頭缺血再灌注，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注可加重幼年兔股骨頭骨髓骨細胞損傷。亦有學(xué)者采用截斷股骨頭后經(jīng)移位埋置于同側(cè)的骼窩處肌肉內(nèi)，2周后移位的股骨頭發(fā)生ONFH［14］。另外還有彭吾訓(xùn)等［15］采用微波滅活法、楊明亮等［16］采用酸堿中和法、王衛(wèi)明等［17］采用液氮冷凍法等局部滅活的方法制備兔ONFH模型，這些方法均能出現(xiàn)典型的骨壞死，但是發(fā)病機制與臨床相差較遠，對ONFH的病理研究意義不大。

1.3 犬模型研究

犬體型較大，更適合外科方法造模。劉兆玉等［18］采用手術(shù)方法縱行切斷成年犬髖關(guān)節(jié)囊，結(jié)扎、切斷股骨頭圓韌帶和旋股外側(cè)動脈，保留旋股內(nèi)側(cè)動脈與髓腔滋養(yǎng)動脈，3 d后病理切片檢查即出現(xiàn)異常，MRI檢查在術(shù)后7 d出現(xiàn)改變。血管結(jié)扎雖然能復(fù)制出ONFH模型，但是這種方法造模時間長，骨的修復(fù)明顯，很難造出典型的ONFH模型。李鴻帥等［19］選取成年Beag1e犬，克氏針固定一側(cè)前肢使呈三足負(fù)重，配合股骨頭局部注射無水酒精的方法成功制備ONFH模型，并通過研究發(fā)現(xiàn)三足負(fù)重模式下持續(xù)的生物應(yīng)力會阻礙骨壞死后的修復(fù)反應(yīng)，使壞死骨小梁的力學(xué)強度持續(xù)降低，最終導(dǎo)致壞死骨塌陷的形成。另外，阮康明［20］通過液氮冷凍法和脂多糖聯(lián)合甲基強的松龍這兩種方法均成功建立了犬ONFH動物模型，并通過比較發(fā)現(xiàn)液氮冷凍法的成功率高，可控性好，更適合于標(biāo)準(zhǔn)化治療的研究；而激素聯(lián)合內(nèi)毒素模型，動物全身藥物反應(yīng)大，成功率較低，重復(fù)性差，但此模型接近人股骨頭壞死演變過程，可用于臨床上激素性O(shè)NFH的病因、病理方面的研究。鞏建寶［21］在MRI的引導(dǎo)下利用氬氦刀靶向冷凍系統(tǒng)對Beag1e犬進行冷凍復(fù)溫，認(rèn)為氬氦刀靶向冷凍系統(tǒng)可以簡化模型建立過程，且兩個冷凍-復(fù)溫循環(huán)的方法建立的ONFH模型病變進展更快，可以明顯縮短實驗時間。

1.4 羊模型研究

Vé1ez等［22］采用低溫冷凍和血管結(jié)扎的方法建立羊ONFH模型，在第6、12周組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)術(shù)側(cè)股骨頭出現(xiàn)ONFH晚期表現(xiàn)，但是隨后的影像學(xué)檢查卻沒有出現(xiàn)塌陷。譚振等［23］則采用股骨頭鉆孔液氮冷凍的方法對羊股骨頭進行處理。術(shù)后2周行CT檢查顯示股骨頭出現(xiàn)大量硬化骨，負(fù)重區(qū)出現(xiàn)低密度影，切片檢查顯示11只山羊出現(xiàn)不同程度ONFH，提示股骨頭鉆孔液氮冷凍是一種簡便、高效的造模方法。Zhu等［24］向受試羊股骨頭局部注射無水酒精，25周時羊股骨頭出現(xiàn)塌陷，關(guān)節(jié)間隙變窄，組織學(xué)檢查提示骨小梁破壞，骨髓壞死，微循環(huán)重建不足。

1.5 豬模型研究

Swiontkowski等［25］應(yīng)用外科手術(shù)造成小豬股骨頸骨折并行內(nèi)固定治療的方法模擬臨床常見的創(chuàng)傷性O(shè)NFH。但是隨后Sei1er等［26］采用同樣的方法在小型豬上進行實驗，實驗結(jié)果與之前差別很大。因此筆者認(rèn)為這種造模方法可控性差，難以重復(fù)實驗。Drescher等［27］則采用將硅膠填塞于幼豬髖關(guān)節(jié)囊內(nèi)的方法增大關(guān)節(jié)囊內(nèi)壓力，成功建立幼豬ONFH模型。

2 兩足動物的股骨頭壞死模型研究進展

雖然從生物學(xué)角度講，上述哺乳動物和人類關(guān)系更為密切。但是人類ONFH最終出現(xiàn)的股骨頭塌陷與兩足負(fù)重的生物力學(xué)模式聯(lián)系密切，而這些四足動物則主要由前肢負(fù)重，后肢承重反而較小，并且在造模成功后四足動物會保護性地限制患肢負(fù)重，進一步降低患肢的生物應(yīng)力，導(dǎo)致模型動物無法完全模擬人類ONFH的進程。因此，一些學(xué)者設(shè)計應(yīng)用兩足動物建立ONFH模型，以期能觀察到類似人類病程的軟骨面塌陷。

2.1 雞模型研究

程田等［28］應(yīng)用三黃雞作為實驗對象，連續(xù)3 d以20 mg/kg的大劑量地塞米松胸肌注射，成功建立ONFH模型，認(rèn)為短期內(nèi)大劑量激素可造成雞ONFH。李廣賢［29］采用外科手術(shù)方法切斷雞一側(cè)股骨頭圓韌帶，找出股骨頭周圍血管并結(jié)扎，術(shù)后2周切片檢查發(fā)現(xiàn)骨髓出現(xiàn)水腫現(xiàn)象；12周時股骨頭形態(tài)發(fā)生改變并伴有嚴(yán)重軟骨下骨折。這種方法為創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型的建立提供了新的思路。另外，王義生等［30］采用馬血清靜注聯(lián)合酒精灌胃對三黃雞進行處理，發(fā)現(xiàn)雞可以作為研究酒精性O(shè)NFH的動物模型，且在馬血清致敏條件下建立雞酒精性O(shè)NFH可控性更好，實驗周期也明顯縮短。

2.2 鴕鳥模型研究

雞ONFH模型制作成功后，開始有學(xué)者研究利用更大體型兩足動物進行實驗。王鵬飛［31］取健康鴕鳥行股骨頭影像學(xué)、組織學(xué)和生物力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其組織屬性接近人類股骨頭，具備ONFH動物模型的條件。隨后應(yīng)用液氮冷凍法建立ONFH模型，術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)鴕鳥股骨頭出現(xiàn)塌陷，并且該病理過程與人類相似。筆者認(rèn)為鴕鳥體型大，股骨頭標(biāo)本病變明顯且方便觀察，可作為ONFH動物模型深入研究，建立更加完善的模型制備方案。

2.3 鴯鹋模型研究

自2002年Conzemius等［32］應(yīng)用兩足大型動物鴯鹋制備出發(fā)展至股骨頭塌陷的ONFH動物模型以來，關(guān)于鴯鹋的研究逐漸增加。鴯鹋在雙足負(fù)重動物中體型僅次于鴕鳥，加之其生性好動，股骨頭承受的壓力較大，制作ONFH模型十分符合。范猛等［33］利用探針向鴯鹋股骨頭負(fù)重區(qū)注射8 mL無水乙醇，1周后MRI檢查即出現(xiàn)股骨水腫現(xiàn)象，組織學(xué)檢查顯示有壞死骨出現(xiàn)并有活躍的骨修復(fù)，但是該模型沒有出現(xiàn)股骨頭塌陷現(xiàn)象。曲春濤［34］利用導(dǎo)航裝置鉆孔后對30只實驗鴯鹋行液氮冷凍和射頻加熱交替的方法進行處理。實驗過程中，24只造模成功的鴯鹋12只出現(xiàn)單側(cè)壞死，12只出現(xiàn)雙側(cè)壞死。第16周時，部分鴯鹋出現(xiàn)股骨頭塌陷合并髖關(guān)節(jié)輕度脫位的ONFH晚期表現(xiàn)，整個病理過程與人類相似。但是由于鴯鹋是澳洲特產(chǎn)的動物，來源較少，飼養(yǎng)困難，因此不能大規(guī)模地應(yīng)用于實驗研究。

3 小結(jié)

筆者認(rèn)為，理想的ONFH模型應(yīng)具備以下要求：①模型動物的ONFH位置應(yīng)與人類的病變區(qū)域相同，并且在壞死與修復(fù)的過程中承載正常的負(fù)重。②模型動物的ONFH過程應(yīng)該具備模擬人類從早期的組織學(xué)改變到晚期的股骨頭塌陷的整個病理進程。③模型動物在生理學(xué)和髖關(guān)節(jié)的解剖學(xué)、生物力學(xué)方面應(yīng)當(dāng)與人類相似。④造模操作簡單易行，可重復(fù)性強，模型制備周期短。⑤造模的成功率高，模型動物的死亡率低。⑥模型動物的來源廣泛易得，價格低，飼養(yǎng)簡便。

綜上所述，迄今為止還沒有建立起理想的ONFH動物模型。關(guān)于ONFH模型的建立，筆者認(rèn)為需要在以下幾個方面做進一步研究：①模型動物的選擇：雖然目前在四足動物的研究中取得巨大成功，但是由于四足動物和人類負(fù)重模式的差異，不能很好地模擬出股骨頭塌陷現(xiàn)象。②造模方法：在動物ONFH模型建立的過程中，一些造模方法雖然比較成熟，但是不符合人類ONFH的發(fā)病原因，另外還有部分造模方法可能會引起骨折等并發(fā)癥，和人類ONFH病程差別較大。③評價手段：既往研究中對ONFH模型的評價主要以組織病理學(xué)評價為主，這種評價方式能夠準(zhǔn)確反映模型的壞死程度，但是需要處死動物以獲取評價材料，對動物模型的后續(xù)研究造成影響，不能從動物整體上得到造模的結(jié)果，也不利于對某一治療方法效果的評價，因此一種無創(chuàng)的ONFH動物模型評價方法也是非常必要的。

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Research progress of establishing animal models with osteonecrosis of femoral head

FAN Ya'nan1ZHANG Leilei1LI Wenlong1MA Xianghao1LIU Youwen2
1.Luoyang Working Department for Postgraduate Education，He'nan University of Chinese Medicine，He'nan Province，Zhengzhou450046，China；2.The Second Department of Hip Injury，He'nan Luoyang Bonesetting Hospita1 the Second Department of Hip Injury，Orthopaedic Hospita1 of He'nan Province，He'nan Province，Luoyang471002，China

Osteonecrosis of femora1 head is a kind of common bone disease in c1inica1 practice，and this kind of disease can bring severe negative inf1uence to the 1ife qua1ity of human.The incidence of osteonecrosis of femora1 head is rising in recent years，which brings great threaten to human hea1th.But the progress of research on this disease is s1ow，one of the reasons is that there is no idea1 anima1 mode1 can be used in it.Now the anima1 mode1s that are common1y used can be divided into two types：bipeds and tetrapods，each tape and method of making mode1 has its advantages and disadvantages.This paper provides evidence for the anima1 choice in the study of osteonecrosis of femora1 head by ana1yzing different methods of making mode1，and emphasizes on the important prob1ems during estab1ishing anima1 mode1s：the se1ection of anima1s，the method of making mode1 and eva1uation means of new anima1 mode1s，in this way can we provide new ideas for the estab1ishment of new anima1 mode1s.

Osteonecrosis of femora1 head；Anima1 mode1s；Research progress

R681.8

A

1673-7210（2016）07（c）-0058-04

2016-03-28本文編輯：張瑜杰）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81473704）。

范亞楠（1991.4-），男，河南中醫(yī)藥大學(xué)洛陽研究生培養(yǎng)工作部2015級中醫(yī)骨傷專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：中醫(yī)藥治療腰髖疾病。

劉又文（1963.9-），男，主任醫(yī)師，河南省洛陽正骨醫(yī)院髖部損傷二科科主任；研究方向：髖關(guān)節(jié)周圍骨折的治療、股骨頭壞死的早期診斷和治療、微創(chuàng)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的研究。