KIAA1199基因與腫瘤關(guān)系的研究進展

張劍美　　莊永衛(wèi)　　黃　嵐　　朱雅碧浙江省麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江麗水　323000

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KIAA1199基因與腫瘤關(guān)系的研究進展

張劍美莊永衛(wèi)黃嵐朱雅碧▲
浙江省麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江麗水323000

[摘要]KIAA1199基因是HUGE蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中KIAA基因家族中的重要成員，其表達主要通過遺傳和表觀遺傳機制調(diào)控，參與細胞內(nèi)信號通路轉(zhuǎn)導，具有調(diào)節(jié)細胞生長、分化、凋亡、運動等生物學行為的重要功能。研究發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切，是一種促癌基因，在多種類型腫瘤中表達上調(diào)，尤其是結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中明顯上調(diào)，并可促進腫瘤細胞的增殖、黏附、侵襲及遷移等活動，重建腫瘤細胞與周圍細胞及細胞外基質(zhì)的聯(lián)系，促進EMT進程。同時，KIAA1199基因與Wnt/β-catennin信號通路關(guān)系密切，是該通路的重要靶基因，并且可反饋調(diào)節(jié)該通路中重要復合體水平。由此認為KIAA1199基因可通過上述一系列機制促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]KIAA1199基因曰腫瘤曰W nt/β-catennin信號通路

腫瘤發(fā)生發(fā)展機制復雜，涉及多種生物學機制，并有促癌與抑癌基因參與調(diào)節(jié)，最終引起機體免疫紊亂，癌細胞不斷增殖、分化、侵襲及遷移，從而導致腫瘤惡性發(fā)展并遠處轉(zhuǎn)移。故腫瘤基因組學研究一直是當前醫(yī)學研究熱點，亦是腫瘤診治的有效切入點。KIAA1199基因是近年新發(fā)現(xiàn)的一種參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的基因，尤其是與人體腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，對腫瘤的診斷治療及預后評估具有指導意義。

1　KIAA1 1 9 9　基因的結(jié)構(gòu)與功能

KIAA1199基因?qū)儆谌祟愋伦R別編碼大分子蛋白質(zhì)基因數(shù)據(jù)庫（human unidentified gene-encoded large proteinsdatabase，HUGE）中的一員，該數(shù)據(jù)庫在1994年由Kazusa基因研究中心設(shè)立，主要用于分析人類新識別的大片段cDNA（＞4 kb）編碼的蛋白質(zhì)（＞50 kDa），并且將編碼這些蛋白質(zhì)的基因統(tǒng)一用KIAA加4個數(shù)字編號命名[1]。KIAA1199基因位人類染色體帶15q25.1，其cDNA長度為5776 bp，編碼的蛋白質(zhì)分子量為150 kD，含1361個氨基酸。KIAA1199最早在2003年被報道與聽力功能密切相關(guān)，是非綜合性耳聾重要致病基因[2]。KIAA1199蛋白主要包含7個結(jié)構(gòu)域，分別為1個G8結(jié)構(gòu)域、2個GG結(jié)構(gòu)域和4個pbH1結(jié)構(gòu)域，其中G8結(jié)構(gòu)域包括8個保守的甘氨酸殘基、5個β-折疊雙鏈及1個α-螺旋，主要參與細胞外配體結(jié)合過程，GG結(jié)構(gòu)域包括7個β-折疊雙鏈和2個α-螺旋，目前功能尚不確切，pbH1結(jié)構(gòu)域由平行的β-螺旋重疊而成，具有水解多聚糖的作用[3-5]。

KIAA1199基因編碼的蛋白主要位于細胞中，但可被分泌至細胞外環(huán)境[6]。在正常人腦組織、胎盤及肺組織中表達量較高，但在肝臟、外周血、骨髓及骨骼肌中表達量極低[7]。KIAA1199基因表達主要通過遺傳和表觀遺傳調(diào)控機制來調(diào)節(jié)，在機體內(nèi)參與多種細胞信號通路轉(zhuǎn)導，并具有調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移及凋亡等生物學行為的重要功能[8]。

2　KIAA1 1 9 9　基因與腫瘤的關(guān)系

現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明，KIAA1199基因與人體多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。Terashima等[7]通過檢測62種人類腫瘤細胞株中KIAA1199 mRNA表達量，發(fā)現(xiàn)在胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及肺癌中表達量較正常組織明顯升高，特別是消化道腫瘤表達量尤高。該研究還證實，KIAA1199可與糖原磷酸化酶激酶的β亞基結(jié)合，促進糖原分解及能量轉(zhuǎn)換，有利于腫瘤細胞在饑餓狀態(tài)下生存，減少凋亡發(fā)生，這可能是其促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。

2.1KIAA1199基因與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是最常見的消化系惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率都居全部惡性腫瘤的前列，且呈逐年上升的趨勢，早期診斷及手術(shù)治療可有效減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡[9]。

目前，諸多研究已證實KIAA1199基因在結(jié)直腸腺瘤和腺癌中表達水平明顯高于正常人結(jié)直腸組織，且結(jié)直腸腺癌組織中表達明顯高于癌旁組織，提示KIAA1199基因可能是結(jié)直腸上皮細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的一個重要生物標記[10-12]。為檢測血清中KIAA1199基因表達是否與結(jié)直腸腺瘤（癌）組織中表達一致，Lapointe等[12]者通過定量PCR分析40例結(jié)直腸腺瘤（癌）患者和20例健康人血清中KIAA1199 RNA表達情況，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤（癌）患者31例（77.5%）血清中KIAA1199表達陽性，而對照組中僅6例（30%）表達陽性，兩組間表達差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故認為可通過監(jiān)測結(jié)直腸癌高危人群血清中KIAA1199基因表達來早期診斷腫瘤的發(fā)生，并及早進行干預。但由于該試驗選取樣本量較小，還需要通過更大的臨床篩查試驗證實。另外，Sabates-Bellver等[6]認為KIAA1199基因在結(jié)直腸中主要位于隱窩底部腺體細胞，不分泌至腸腔內(nèi)，如果糞便中檢測出該基因表達陽性，則需高度懷疑結(jié)直腸腺瘤（癌），可能對腫瘤早期診斷有一定意義。

為進一步明確KIAA1199表達情況與結(jié)直腸癌臨床病理學關(guān)系，研究者采用免疫組化方法進行檢測，發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白主要表達于細胞核及細胞漿，結(jié)直腸腺癌組織中蛋白表達量亦明顯高于正常組織[11]。在KIAA1199蛋白細胞漿表達弱的患者中，肝、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較細胞漿表達強的患者低，預后也較好。研究認為這可能與表達在胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的KIAA1199蛋白參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，從而導致細胞生物學功能異常有關(guān)。Xu等[13]通過構(gòu)建組織芯片及免疫組化方法對202例結(jié)直腸癌患者癌組織及對應(yīng)癌旁正常組織中KIAA1199蛋白表達水平進行分析，發(fā)現(xiàn)其中83例患者呈低表達或表達陰性，119例患者呈高表達。統(tǒng)計學結(jié)果表明KIAA1199蛋白表達水平在結(jié)直腸癌組織中明顯高于癌旁正常組織，而且其高表達水平患者的腫瘤TNM分期、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況較低表達患者更嚴重。同時該研究未發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白表達水平與患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理分化程度、及術(shù)前血漿CEA水平有明確相關(guān)性。張婷等[14]研究也表明結(jié)直腸癌組織KIAA1199蛋白表達水平與腫瘤浸潤深度和臨床分期成正相關(guān)，與患者生存期呈負相關(guān)。故認為該基因可用于評估結(jié)直腸癌患者預后，并有可能成為治療靶點。

對于KIAA1199基因與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展之間的生物分子學機制，研究者普遍認為與Wnt/β-catennin信號通路異常激活有關(guān)。該信號通路是調(diào)控細胞生長、發(fā)育和分化的關(guān)鍵通路之一，但是異常激活后，則會促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。正常人腸黏膜中，KIAA1199基因主要位于腸黏膜底部的隱窩中，而這也是Wnt/ β-catennin信號通路較為活躍的地方，但在結(jié)直腸癌患者中KIAA1199及Wnt蛋白表達量均明顯提高，幾乎表達于所有腸上皮細胞[6]。研究者通過抑制腸癌細胞中β-catennin/TCF基因表達，發(fā)現(xiàn)KIAA1199表達明顯下降，而在腸癌細胞株中敲除KIAA1199基因，Wnt/β-catennin信號通路受到抑制，故認為KIAA1199 是Wnt信號的通路的靶基因，且兩者間存在蛋白-蛋白互相調(diào)節(jié)作用。

2.2KIAA1199基因與胃癌

胃癌在世界范圍內(nèi)發(fā)生率均較高，其中大約90%的胃癌患者死于胃癌浸潤轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏對胃癌早期轉(zhuǎn)移的有效預測指標，且缺乏有效的分子靶向藥物，5年生存率低[9]。

近年基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，相對于正常癌旁組織，胃癌組織中有100多個上調(diào)基因及近100個下調(diào)基因[16]。進一步對基因簇進行分析，發(fā)現(xiàn)正常胃上皮細胞形態(tài)學復雜的重塑及功能改變與腫瘤發(fā)生進展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在上述表達改變的基因中，KIAA1199就是過表達并且與腫瘤形態(tài)發(fā)生及抗凋亡密切相關(guān)的基因之一。Jia等[17]進一步實驗發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞株中KIAA1199基因敲除后可減緩胃癌細胞的生長、增殖，但過表達胃癌細胞中KIAA1199基因則促進了腫瘤進展。

研究亦發(fā)現(xiàn)，胃癌中KIAA1199基因表達與臨床病理學存在相關(guān)性。Matsuzaki等[18]通過real-time RTPCR方法檢測110對胃癌及癌旁組織中KIAA1199 mRNA表達，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中KIAA1199基因表達明顯高于癌旁組織。應(yīng)用免疫組化方法檢測部分胃癌及癌旁組織的KIAA1199原位表達情況，發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白主要表達于細胞漿，而且蛋白表達水平與mRNA水平基本一致。應(yīng)用X2統(tǒng)計分析提示KIAA1199mRNA表達水平與臨床病理特征存在相關(guān)性，高中分化腫瘤在高表達組明顯高于低表達組，遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和腹膜播散發(fā)生率在高表達組明顯高于低表達組，臨床分期中，高表達組Ⅰ期患者少于低表達組，但Ⅳ期患者明顯多于低表達組。另外，KIAA1199表達量與預后也有關(guān)系，生存分析提示高表達組中5年生存率為29.6%，但低表達組為61.2%。多變量邏輯回歸分析也表明高表達組中發(fā)生漿膜及淋巴浸潤的風險指數(shù)明顯升高。上述研究均提示KIAA1199基因與胃癌發(fā)生、進展及預后關(guān)系密切，可以成為檢測胃癌的重要指標，同時也可以是治療胃癌的一個靶點。

2.3KIAA1199基因與乳腺癌

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99%發(fā)生在女性，全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢，乳腺癌已成為當前社會的重大公共衛(wèi)生問題[9]。

研究已發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因在乳腺癌細胞中表達量較正常乳腺細胞明顯升高，尤其在侵襲性導管癌中表達量較高。古麗扎熱葉等[19]通過收集維吾爾族和漢族女性乳腺纖維腺瘤、乳腺癌患者的石蠟包埋組織標本，采用免疫組織化學和RT-PCR法檢測KIAA1199蛋白和mRNA表達水平，結(jié)果顯示乳腺癌細胞中KIAA1199蛋白表達上調(diào)較纖維腺瘤細胞明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時研究亦表明，維吾爾族漢族女性乳腺癌表達上調(diào)率的變化趨勢具有共性，其族群差異無統(tǒng)計學意義。認為KIAA1199蛋白表達上調(diào)伴隨著乳腺病變進程，可能成為乳腺癌分子預警指標。

Jami等[20]利用小干擾RNA技術(shù)沉默乳腺癌細胞株中KIAA1199基因表達，并對KIAA1199基因沉默組及對照組細胞進行劃痕實驗，結(jié)果顯示基因沉默組細胞能動性明顯抑制，遷移試驗也同樣顯示基因沉默后細胞侵襲能力受到抑制，流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)基因沉默組細胞凋亡明顯增加，主要是早期和晚期凋亡的增加，可見沉默KIAA1199基因表達，可有效抑制癌細胞增殖、侵襲及遷移活動。為進一步明確KIAA1199基因在體內(nèi)的促瘤作用，他們又在裸鼠乳腺脂肪組織注射了經(jīng)過上述處理的2種細胞株，發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因沉默組中腫瘤發(fā)生率較對照組明顯降低，且荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度明顯減慢。處死裸鼠后，進行免疫組化檢測腫瘤中蛋白表達情況，結(jié)果顯示對照組KIAA1199蛋白表達豐富，主要位于細胞質(zhì)，而基因沉默組則表達則很少，甚至沒有。故認為KIAA1199基因可促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

為明確KIAA1199基因在乳腺癌發(fā)生進展中的分子機制，Evensen等[21]通過抑制乳腺癌細胞中KIAA1199基因表達，觀察到癌細胞由間質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化，癌細胞的體外遷移能力降低，同時上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進程明顯受到抑制。這可能與表達于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的KIAA1199蛋白可促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，活化蛋白激酶C，從而激活相關(guān)細胞內(nèi)信號通路，促進腫瘤細胞遷移、抑制凋亡等有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳腺癌患者中的KIAA1199的表達水平與患者的存活率呈負相關(guān)。

對于KIAA1199基因的表達調(diào)控機制，目前研究認為，與KIAA1199基因啟動子中第一個內(nèi)含子GPG島的甲基化狀態(tài)有關(guān)，低甲基化可上調(diào)KIAA1199基因表達，而甲基化則可抑制表達，從而降低腫瘤進展、轉(zhuǎn)移，改善預后[8]。

2.4KIAA1199基因與口腔鱗狀細胞癌

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是發(fā)生在口腔中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生進展與多種基因的表達異常有關(guān)。Chanthammachat等[22]利用Real-time RT-PCR及免疫組化檢測，對10對OSCC及癌旁組織（5對早癌，5對進展期癌）進行分析，發(fā)現(xiàn)總共有68個基因表達變化出現(xiàn)差異，其中有14個基因表達在早癌和進展癌患者中均出現(xiàn)變化，KIAA1199就是其中之一，所以認為KIAA1199是一個新發(fā)現(xiàn)的參與OSCC進展的重要基因，干涉其表達及相關(guān)信號通路，可能會為OSCC的治療帶來新的亮點。

2.5KIAA1199基因與其他腫瘤

KIAA1199基因與家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤及前列腺癌等腫瘤也有密切關(guān)系。該基因位于染色體帶15q25，大腦是其表達最豐富的器官，研究認為KIAA1199基因在家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，兩者間關(guān)系密切[23]。另外，在正常的前列腺上皮細胞或非侵襲性的前列腺癌中，KIAA1199基因表達量非常少，但是在侵襲性前列腺癌中表達量極高，提示該基因也與前列腺癌細胞的侵襲、遷移有關(guān)[24]。

3　小結(jié)

KIAA1199基因是新近發(fā)現(xiàn)的具有重大意義的基因，在不同領(lǐng)域中具有作用，包括非綜合性耳聾、透明質(zhì)酸代謝、類風濕性關(guān)節(jié)炎、衰老及腫瘤[25-27]。其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中可能具有如下特性:與Wnt/β-catennin信號通路關(guān)系密切，是該通路的重要靶基因，并且可反饋調(diào)節(jié)該通路中重要復合體水平；參與調(diào)控腫瘤細胞增殖、黏附、遷移、侵襲及凋亡；重建腫瘤細胞與周圍細胞及細胞外基質(zhì)的聯(lián)系，促進EMT進程[28]。我們相信，KIAA1199基因可以成為腫瘤的有效預測指標，亦有望成為腫瘤生物治療的新靶點。

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Research progress of relations between K IAA1199 gene and tumor

ZHANG Jianmei ZHUANG Yongwei HUANG Lan ZHU Yabi▲
Departmentof Gastroenterology,Lishui People's Hospital,Zhejiang Province,Lishui 323000,China

[Abstract]KIAA1199 gene is an importantmember of the KIAA gene family that in the HUGE database.The gene expression of KIAA1199 is tightly controlled by both genetic and epigenetic regulatorymechanisms.It participates in intracellular signal transduction pathways,and regulates the biological behavior of cell growth,differentiation,apoptosis, mobility,etc.There is a close relationship between KIAA1199 gene and the developmentt of tumors.It is thought to be a cancer-promoting gene,overexpressed in many types of tumors,especially colorectal cancer,stomach cancer,breast cancer,etc.KIAA1199 gene can influence the proliferation,adhesion,motility,invasiveness of cacer cells and reconstruct the contact of tumor cells and surrounding extracellularmatrix,promoting EMT process.Meanwhile,KIAA1199 gene is an important target gene ofWnt/β-catennin signaling pathway,and adjust the important complex level through feedback pathway.These results indicate that KIAA1199 gene can promote tumor growth through mechanisms as described above.

[Key words]KIAA1199 gene;Tumor;Wnt/β-catennin signalling pathway

收稿日期：（2015-07-31本文編輯：蘇暢）

[基金項目]浙江省麗水市科技計劃項目（2014JYZB14）?！ㄓ嵶髡?/p>

[中圖分類號]R73

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-7210（2016）01（a）-0054-04