慢性阻塞性肺疾病并抑郁障礙患者異質(zhì)化研究思路探討

楊曉萍　殷彬　姜文青　王寧　李樂

慢性阻塞性肺疾病并抑郁障礙患者異質(zhì)化研究思路探討

楊曉萍殷彬姜文青王寧李樂

通過與目前疾病治療的臨床研究模式相比較，探討疾病異質(zhì)化研究思路與方法的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，為將現(xiàn)有成熟治療方案的優(yōu)化整合提供新的研究方法及思路，以達(dá)到提高疾病治愈率的目的。

異質(zhì)化；COPD；抑郁障礙

疾病異質(zhì)化研究是在目前單方案臨床研究思路基礎(chǔ)上，以尋找與治療方案相對(duì)應(yīng)的異質(zhì)化特征為手段，將目前現(xiàn)有成熟治療方案進(jìn)行優(yōu)化整合，達(dá)到提高疾病治愈率為目的一種研究方法［1］。準(zhǔn)確揭示個(gè)體差異，針對(duì)個(gè)體的特點(diǎn)進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防，是提高醫(yī)療質(zhì)量的保證。

1　疾病異質(zhì)化特征

任何一種疾病，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者都可以診斷為該疾病。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，同一疾病的患者在臨床表現(xiàn)、疾病的進(jìn)展及對(duì)藥物等治療手段的有效性等存在著明顯的差異性。這種差異性對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。依據(jù)這些異質(zhì)性對(duì)不同表現(xiàn)的同一疾病患者進(jìn)行分類，并采取個(gè)性化、針對(duì)性的治療，將會(huì)提高臨床治療的有效率。

2　異質(zhì)化特征的研究現(xiàn)狀

疾病的表型分析就是利用臨床、生理及影像學(xué)參數(shù)來闡明疾病的異質(zhì)性，且將這些差異性應(yīng)用于疾病的診斷、治療和預(yù)后判斷。以慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為例，1 s用力呼氣容積（FEV1）相似的患者，在臨床表現(xiàn)、病理變化、CT、生命質(zhì)量、預(yù)后等方面均有不同，可見FEV1并不能準(zhǔn)確地反映患者特質(zhì)。而表型研究卻能反映出COPD患者間的差異性特征，而這些特征往往與臨床的預(yù)后極為相關(guān)。

對(duì)表型分類的研究多從發(fā)病機(jī)制、病理生理、預(yù)后等角度出發(fā)，甚至深入到炎癥和分子表型的深度。不同的COPD表型患者有不同的治療反應(yīng)。同樣采取聚類分析法，選取更多的變量，可以是疾病或證候診斷標(biāo)準(zhǔn)之外的任何特征，可以是疾病的流行病學(xué)特征如身高、體重指數(shù)、性別、地域、發(fā)病誘因、時(shí)期如（青春期，更年期，經(jīng)期，孕期等）、飲食，甚至是某些實(shí)驗(yàn)室、影像的指標(biāo)，從治療反應(yīng)角度出發(fā)，總結(jié)出最直觀反應(yīng)治療效果的表型。由此，王寧等［1］提出以對(duì)藥物的敏感性作為主要變量，采用大樣本將對(duì)某種藥物治療方案的高敏感性的群體的各種信息歸納，找出與治療方案相對(duì)應(yīng)的特征來進(jìn)行表型分類，為表型的研究提供新的思路。

3　異質(zhì)化特征研究的目的

異質(zhì)化研究的目的是闡明疾病發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。仍以COPD為例，經(jīng)表型研究發(fā)現(xiàn)，肺上葉肺氣腫COPD患者經(jīng)肺葉切除手術(shù)得到良好的效果；應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和磷酸二酯酶抑制劑等藥物可減少COPD患者的急性加重起到重要的預(yù)防作用。無論是藥物治療、還是手術(shù)治療，因異質(zhì)化差異的存在，單方面治療方案很難完全覆蓋所有的異質(zhì)化特征，也就是說沒有療效100%的藥物。這就需要對(duì)治療方案進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到最佳療效。

4　目前疾病治療的臨床研究模式

回顧目前優(yōu)化疾病治療方案的研究，主要有以下幾種方法：（1）選擇相同作用機(jī)制的兩種藥物，對(duì)單一藥物應(yīng)用進(jìn)行療效和副作用評(píng)價(jià)。如莊路軍［2］將慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療中的氨茶堿與多索茶堿進(jìn)行了比較。（2）選擇不同作用機(jī)制的幾種藥物，對(duì)單一藥物應(yīng)用進(jìn)行療效和副作用評(píng)價(jià)。如劉華［3］將沙美特羅氟替卡松、噻托溴銨、口服緩釋茶堿對(duì)于重度穩(wěn)定期COPD患者的療效進(jìn)行對(duì)比。（3）選擇常用的幾種藥物進(jìn)行兩兩組合，對(duì)比組合后與單一使用的療效。如趙軍喜［4］從呼吸困難、肺功指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)等方面評(píng)價(jià)了沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨和單用沙美特羅替卡松對(duì)COPD患者的療效。（4）采用文獻(xiàn)檢索的方式，根據(jù)研究目的對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如夏蕾［5］采用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫中關(guān)于參麥注射液輔助治療COPD的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)參麥注射液輔助治療COPD的療效。（5）在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)治療。如李學(xué)明［6］對(duì)比單用西醫(yī)常規(guī)治療以及配合“冬病夏治”穴位貼敷對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的臨床療效。（6）在進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)治療合并癥與單純治療該疾病對(duì)比。如朱迎霞［7］選取COPD合并抑郁患者，從肺功能、圣喬治呼吸疾病問卷評(píng)分、呼吸困難問卷分級(jí)、隨訪COPD急性加重再住院例次等方面評(píng)價(jià)了聯(lián)合抗抑郁治療對(duì)COPD合并抑郁患者的生活質(zhì)量及預(yù)后的影響。

目前疾病治療的臨床研究方法模式，治療某病，存在兩套（A方案、B方案）或兩套以上的治療方案。A、B可代表某一種單味藥物；也可以是幾種藥物的組合，即復(fù)方；也可以是一套方案，包括藥物治療、非藥物治療的組合；可以是西藥方案或中藥方案。經(jīng)過比較，如B方案臨床有效率高于A方案，即B＞A。一般認(rèn)為，B方案較A方案有效，B方案可取代A方案，成為臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。下一步研究的目標(biāo)，就是繼續(xù)尋找方案C或D等取代B進(jìn)一步提高療效。如何進(jìn)一步提高療效，而在未開發(fā)出新藥及新的治療方案的前提下如何實(shí)現(xiàn)療效的增加呢？這正是異質(zhì)化研究的目的和意義。

5　異質(zhì)化研究思路

既往的研究大多是單方面尋找有效率高的治療方案，但異質(zhì)化研究是在原有治療方案基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化整合。異質(zhì)化研究思路，看似是一種研究方法，更是一種對(duì)疾病治療理念的認(rèn)知。

本案擬采取異質(zhì)化研究的方法對(duì)COPD合并抑郁障礙的治療方案進(jìn)行優(yōu)化整合。擬納入COPD合并抑郁障礙患者N例，隨機(jī)分為氟西汀治療組、西酞普蘭治療組統(tǒng)計(jì)各組有效率，分別將兩個(gè)治療組有效及無效組患者分別入組，分析有效組與無效組間異質(zhì)特征分別得到a特征、b特征。對(duì)比a、b特征，若a≠b，則重新納入患者X例，采用異質(zhì)化方案進(jìn)行治療，即COPD且符合a特征者采用氟西汀治療，符合b特征者采用西酞普蘭藥物治療，均不符合上述特征者，采用氟西汀或西酞普蘭療效高者治療。統(tǒng)計(jì)異質(zhì)化方案總有效率與氟西汀組與西酞普蘭組有效率高者進(jìn)行比較，若有提高，則異質(zhì)化治療方案形成。然后在探討氟西汀組、西酞普蘭組的異質(zhì)化治療方案與各表型患者的相關(guān)性分析。若行之有效，將異質(zhì)化研究思路推廣應(yīng)用。

6　討論

任何治療方案的研究，最終目的均是提高臨床療效，這也是異質(zhì)化研究的目的所在。異質(zhì)化研究與目前研發(fā)新藥或者單純優(yōu)化診療方案的不同點(diǎn)，在于它的目的是整合目前存在的、相對(duì)成熟的治療方案的優(yōu)勢(shì)，以達(dá)到療效的最大化。

綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)疾病的異質(zhì)化研究較傳統(tǒng)研究方法具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景非常廣闊。希望通過多學(xué)科合作能夠加深對(duì)疾病表型的認(rèn)識(shí)，為患者進(jìn)行有針對(duì)的個(gè)體化診治，最大程度優(yōu)化治療目標(biāo)、減少臨床資源的浪費(fèi)、提供更為有效的治療方案。

［1］王寧，李一瑩.疾病異質(zhì)化研究新思路［J］.國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2013，35（5）：516-519.

［2］莊路軍.50例多索茶堿治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（17）：21-22.

［3］劉華，謝梓正.重度慢性阻塞性肺疾病患者穩(wěn)定期不同治療方案的比較［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，34（5）：770-772.

［4］趙軍喜.沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療50例慢性阻塞性肺疾病療效探究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（29）：120-121.

［5］夏蕾，王麗霞.參麥注射液輔助治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性的Meta分析［J］.中國(guó)藥房，2013，24（36）：3384-3388.

［6］李學(xué)明，王克儉.“冬病夏治”穴位貼敷治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病療效觀察［J］.山西中醫(yī)，2012，28（2）：10-11.

［7］朱迎霞，李海峰.抗抑郁治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量及預(yù)后的影響［J］.臨床肺科雜志，2013，18（3）：472-474.

Study on the Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Depressive Disorder

YANG XiaopingYIN BinJIANG WenqingWANG NingLI Le Pulmonary Disease Department，Qingdao Haici Medical Group，Qingdao Shandong 266033，China

By compared with the current model of clinical research on treatment of disease，discuss the characteristics and advantages of disease heterogeneity research ideas and methods，the existing mature treatment plan optimization and integration to provide new research methods and ideas to achieve the purpose of improve the cure rate of the disease.

Heterogeneity，COPD，Depressive disorder

R563

A

1674-9308（2016）23-0066-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.23.040

山東省青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)肺病科，山東 青島 266033