抗菌增效劑藥動(dòng)學(xué)與殘留消除研究進(jìn)展

孫靈靈，袁宗輝，李 梅，黃玲利

（華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430070）

抗菌增效劑藥動(dòng)學(xué)與殘留消除研究進(jìn)展

孫靈靈，袁宗輝，李 梅，黃玲利＊

（華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430070）

摘 要：抗菌增效劑可以增強(qiáng)抗生素的抗菌活性、減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、提高治療效果。藥動(dòng)學(xué)研究是臨床上制定給藥方案，評(píng)價(jià)藥效的重要指標(biāo)；殘留消除研究可以了解藥物的殘留靶組織、殘留標(biāo)識(shí)物，進(jìn)而制定適宜的休藥期。作者簡(jiǎn)述了艾地普林、甲氧芐啶、二甲氧芐啶3種抗菌增效劑的藥動(dòng)學(xué)及殘留消除規(guī)律，著重對(duì)比艾地普林與甲氧芐啶在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，顯示與甲氧芐啶相比艾地普林具有更長(zhǎng)的消除半衰期及更大的表觀分布容積，且甲氧芐啶在不同動(dòng)物體內(nèi)的消除半衰期差異較大，二甲氧芐啶常作為腸道的抗菌增效劑使用。目前多采用高效液相色譜法及和其他色譜聯(lián)用的方法，對(duì)抗菌增效劑進(jìn)行藥動(dòng)及殘留消除研究，并且也證明了該方法專(zhuān)一性好、靈敏度高。當(dāng)前由于抗生素的不合理使用甚至濫用導(dǎo)致的藥物失效以及細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題越來(lái)越普遍，而抗菌增效劑的出現(xiàn)為解決該類(lèi)問(wèn)題提供了新的方向。通過(guò)對(duì)3種抗菌增效劑在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及殘留消除研究，有利于深入了解各種藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)共性和差異性規(guī)律，以期發(fā)現(xiàn)該類(lèi)藥物在臨床使用中存在的問(wèn)題并且不斷地完善抗菌增效劑在臨床上的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：抗菌增效劑；艾地普林；甲氧芐啶；二甲氧芐啶；藥動(dòng)學(xué)；殘留消除；分析方法

隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌往往會(huì)表現(xiàn)出耐藥性，這為臨床上疾病的治療帶來(lái)了很大的困難，而抗菌增效劑與抗菌藥聯(lián)用后的抗菌增效作用可以減輕并解決這類(lèi)問(wèn)題。目前常用的抗菌增效劑有甲氧芐啶、二甲氧芐啶、艾地普林、奧美普林及巴喹普林，他們都屬于廣譜抗菌藥，本身具有一定的抑菌活性，對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌都有作用，因細(xì)菌對(duì)本類(lèi)藥物易產(chǎn)生耐藥性，因此極少單獨(dú)使用，當(dāng)與磺胺類(lèi)藥及抗生素聯(lián)用后，具有明顯的抗菌增效作用［1］?？咕鲂┦峭ㄟ^(guò)抑制二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，從而妨礙細(xì)菌核酸和蛋白質(zhì)的合成。當(dāng)前很多抗菌藥物被用來(lái)治療各種動(dòng)物疾病，然而，抗菌增效劑的使用多是憑經(jīng)驗(yàn)或借鑒人的用藥方法，具有很大的盲目性，影響了藥物協(xié)同作用的防制效果。

臨床上，抗菌增效劑種類(lèi)不多，增效機(jī)制各不相同，一種增效劑只能對(duì)特定的抗菌藥增效，而對(duì)其他類(lèi)抗菌藥沒(méi)有增效作用［2］，因此需要對(duì)抗菌增效劑的作用特點(diǎn)進(jìn)行更加詳細(xì)的研究。進(jìn)行抗菌增效劑的藥動(dòng)學(xué)研究得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以?xún)?yōu)化制劑工藝及給藥方案、指導(dǎo)劑型、治療疾病，進(jìn)而為抗菌增效劑的質(zhì)量控制保駕護(hù)航［3］，因此可用藥動(dòng)學(xué)原理指導(dǎo)臨床藥物治療，調(diào)控藥物濃度，增強(qiáng)藥效、避免或降低毒副反應(yīng)。另外藥物殘留降低了畜禽的品質(zhì)，嚴(yán)重威脅著食用者的健康，因此，進(jìn)行抗菌增效劑的藥動(dòng)學(xué)及殘留研究對(duì)于藥物在臨床上進(jìn)行疾病的預(yù)防和治療及人體的健康安全具有重要的理論與實(shí)踐意義。

以艾地普林、甲氧芐啶、二甲氧芐啶3種抗菌增效劑為代表，分別對(duì)其在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，然后比較同種藥物在不同動(dòng)物種屬的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，得出藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)的共性及差異性規(guī)律，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以為抑菌效果提供證據(jù)并指導(dǎo)臨床上制定合理的給藥方案。臨床上抗菌增效劑常與磺胺類(lèi)、抗生素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)藥物及中藥制劑合用以增強(qiáng)抗菌效果，有研究表明青蒿素與抗菌增效劑聯(lián)合后抗球蟲(chóng)作用顯著增強(qiáng)［4］?？咕鲂┑母弊饔眯。髣┝渴褂靡滓鹑~酸攝取障礙，白細(xì)胞、血小板減少，甚至引起中毒、過(guò)敏反應(yīng)或無(wú)療效［5］，且有文獻(xiàn)報(bào)道，甲氧芐啶、二甲氧芐啶具有遺傳毒性，如果這些藥物在獸醫(yī)臨床上不合理使用或?yàn)E用，將不可避免導(dǎo)致用藥后在動(dòng)物性食品中殘留，進(jìn)而給消費(fèi)者健康帶來(lái)安全隱患，為了確保動(dòng)物性食品的安全和人類(lèi)健康，加強(qiáng)獸藥殘留監(jiān)控迫在眉睫。

1 藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

1.1艾地普林

艾地普林簡(jiǎn)稱(chēng)ADP，是一種新型的二氫葉酸還原酶抑制劑，同時(shí)也是芐胺嘧啶類(lèi)抗菌增效劑的一種，它最初是由瑞士Roche公司研究，國(guó)內(nèi)是由華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行中間體的合成研究，它與甲氧芐啶具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)［6］。由于ADP在動(dòng)物體內(nèi)具有不同的藥動(dòng)學(xué)特性，這使得它可以單獨(dú)或和磺胺類(lèi)藥物聯(lián)合使用。ADP在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。通過(guò)對(duì)比ADP在3月齡與6月齡豬的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以看出，兩者消除半衰期比較接近，而3月齡豬的清除率是6月齡豬的2倍，這與Sutter等［7］在牛體內(nèi)觀察到的清除率會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降的結(jié)論是一致的，并且ADP在3月齡豬的清除率較6月齡快。ADP在火雞體內(nèi)的消除半衰期（3.3h）比其他種屬的短，這可能是由于在家禽體內(nèi)具有較高的代謝率，使得其半衰期很短，但它仍然是一個(gè)有價(jià)值的用于禽類(lèi)感染的抗菌藥［8］。ADP在馬體內(nèi)的表觀分布容積（9.1L／kg）較大，消除半衰期為11.90h，這表明了該藥在馬上有較好的抗菌效果，且無(wú)副作用［9］。目前還沒(méi)有關(guān)于ADP在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，但是通過(guò)對(duì)猴子藥動(dòng)學(xué)的研究可以推斷出ADP在人體內(nèi)的消除半衰期為28～35h，且ADP在猴子體內(nèi)的清除率為35.07mL／（min·kg），表明在猴子體內(nèi)的消除過(guò)程較快［10］。ADP在正常綿陽(yáng)體內(nèi)的消除半衰期（18.33h）比發(fā)熱綿陽(yáng)（13.83h）的長(zhǎng)，其體內(nèi)的主要代謝物是N－單脫氧艾地普林和N－雙脫氧艾地普林，而在體外多種動(dòng)物的肝微粒體的主要代謝物是N－雙脫氧艾地普林［11］。為了確保ADP在臨床上的安全使用，急性口服毒性、亞慢性毒性試驗(yàn)、5個(gè)致突變?cè)囼?yàn)的安全性也進(jìn)行了相關(guān)評(píng)估，毒理學(xué)的安全評(píng)價(jià)證實(shí)了ADP在臨床上具有良好的應(yīng)用前景［12］。對(duì)水牛進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ADP的消除半衰期（6.14h）是TMP（3.08h）的2倍［13］；母牛單次靜脈注射ADP和TMP，ADP的分布體積為（6.5±0.6）L／kg，而TMP的僅為（1.1±0.1）L／kg，這反映了ADP較好的組織分布；用放射性標(biāo)記ADP在山羊體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與TMP相比，ADP具有更長(zhǎng)的半衰期和較大的表觀分布容積［14］；且ADP在不同動(dòng)物的平均消除半衰期（9.92h）和表觀分布容積（10.23L／kg）遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于TMP（3.33h和2.13L／kg），這表明ADP相對(duì)于TMP有較好的組織分布及更強(qiáng)的抗菌活性。

表1　艾地普林在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 1 Pharmacokinetic parameters of aditoprim in different animals

1.2甲氧芐啶

甲氧芐啶簡(jiǎn)稱(chēng)為T(mén)MP，它可以與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)合使用增加抗菌活性，減少耐藥性的產(chǎn)生，也可以與其他抗生素如紅霉素、四環(huán)素及喹諾酮類(lèi)抗微生物藥聯(lián)用，王新等［20］發(fā)現(xiàn)中藥與甲氧芐啶聯(lián)用后可顯著增加小鼠的特異性免疫和非特異性免疫，因此在臨床上作為抗菌增效劑廣泛使用。利用豬的肝微粒體孵育代謝物首次對(duì)TMP和二甲氧芐啶的體外代謝物進(jìn)行測(cè)定，得到了與TMP相關(guān)的7種代謝物及與二甲氧芐啶相關(guān)的6種代謝物，兩者在豬體內(nèi)具有相似的轉(zhuǎn)化路徑，這也為二者的體內(nèi)代謝提供了研究方向［21］。TMP進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體后，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)速率方程［22］，在體內(nèi)吸收快［23］，1～2h達(dá)到峰值，在全身及組織中廣泛分布，在肺臟、腎臟、肝臟中的濃度比血液高10倍左右，故特別適用于呼吸道及泌尿道感染的抗菌治療［24］，乳中濃度為血液中濃度的1.3～3.5倍，膽汁中的濃度是血液中濃度的2倍，亦可穿過(guò)胎盤(pán)屏障［25］，血漿蛋白結(jié)合率為30%～40%，并且在不同的種屬中半衰期存在差異。TMP在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。TMP在人體的消除半衰期為11h，而在其他種類(lèi)動(dòng)物的消除半衰期較短，因此臨床上常將TMP與其他的抗菌藥聯(lián)用，發(fā)揮其較好的抗菌增效作用［26］。TMP在患病家禽體內(nèi)的消除半衰期和表觀分布體積都會(huì)下降，并且在家禽體內(nèi)的清除率很低，這可能是由于機(jī)體內(nèi)某些功能的減弱引起的［27］。由于TMP在豬體內(nèi)消除半衰期較短，將TMP制成納米甲氧芐啶，在豬體內(nèi)的血藥－濃度符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，且具有吸收、分布及消除慢的特性，這樣更容易使藥物分布到全身組織中，呈現(xiàn)一種速釋?zhuān)忈岄L(zhǎng)效的特性，進(jìn)而提高藥物的治療效果［28］，這為獸藥在臨床上的使用提供了一個(gè)方向。對(duì)不同動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析，可以發(fā)現(xiàn)不同動(dòng)物存在較大的差異，因此可以根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，有選擇性地用于動(dòng)物的臨床使用，實(shí)現(xiàn)藥物在臨床上較好的治療作用。

表2　甲氧芐啶在不同動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 2 Pharmacokinetic parameters of trimethoprim in different animals

1.3二甲氧芐啶

二甲氧芐啶簡(jiǎn)稱(chēng)為DVD，是動(dòng)物專(zhuān)用的一種抗菌增效劑，DVD內(nèi)服吸收較少，其抗菌活性比TMP弱，它在血中的消除半衰期比TMP短，蛋白結(jié)合率基本相似［33］，最高血藥濃度約為T(mén)MP的20%，在胃腸道內(nèi)的濃度較高，因此可作為腸道的抗菌增效劑使用，單獨(dú)使用時(shí)可抗球蟲(chóng)［34］，也可和磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用制成新的制劑，進(jìn)行抗球蟲(chóng)治療［35］。采用LC－LTQ－Orbitrap的方法得到了DVD在雞體內(nèi)的15種代謝物，這也是首次得到DVD的體內(nèi)代謝物，為進(jìn)一步的代謝物研究奠定了基礎(chǔ)［36］。DVD內(nèi)服給藥及靜注給藥，在雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)［37］見(jiàn)表3。比較二者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以得出，DVD內(nèi)服吸收雖較少，但在體內(nèi)分布廣泛，且消除非常迅速。

表3　二甲氧芐啶在雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 3 Pharmacokinetic parameters of diaveridine in chicken

2 殘留消除研究進(jìn)展

2.1艾地普林

為了避免獸藥殘留對(duì)人的健康造成危害，凡進(jìn)入食品動(dòng)物體內(nèi)的化合物均需規(guī)定休藥期，而對(duì)于殘留消除的研究是制定休藥期的依據(jù)。盡管ADP在獸醫(yī)臨床上具有很廣泛的應(yīng)用前景，但關(guān)于其殘留消除仍沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2甲氧芐啶

中國(guó)農(nóng)業(yè)部和歐盟都對(duì)TMP在動(dòng)物組織中的最高殘留限量做出了規(guī)定，中國(guó)規(guī)定TMP的殘留標(biāo)志物是其原型，其在牛、豬和禽的肌肉、肝臟、腎臟、脂肪中的最大殘留限量為50μg／kg，在馬的肌肉、肝臟、腎臟、脂肪中的最大殘留限量為100μg／ kg。SDZ與TMP聯(lián)用后在給藥后的第5、7、10天屠宰豬在其腎臟中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗菌殘留物［32］；TMP和DVD在停藥5d后仍可以在雞體內(nèi)的可食性組織中檢測(cè)到［38］；磺胺類(lèi)藥物和TMP聯(lián)用后，1次／1天的給藥量，抗菌活性較差，并在最后一次給藥后觀察到組織、肝臟、腎臟、肌肉中藥物的含量很少，因此對(duì)于豬口服形式的聯(lián)合用藥的休藥期規(guī)定不得少于5d［39］。

2.3二甲氧芐啶

對(duì)于DVD殘留消除的研究，有利于制定該藥在不同動(dòng)物的休藥期。目前DVD在動(dòng)物性食品中的食品安全性標(biāo)準(zhǔn)僅有日本作出規(guī)定：在雞可食性組織中的最高殘留限量為50μg／kg?；前仿冗拎衡c－二甲氧芐啶在雞體內(nèi)的殘留消除研究發(fā)現(xiàn)，停藥4h后DVD在腎臟中的殘留最高，肌肉最低，停藥后DVD在肝臟中消除最快，在腎臟中最慢，表明腎臟是DVD的殘留靶組織，DVD在腎臟中的休藥期最長(zhǎng)為7.79d［40］；DVD在豬組織中消除較快，給藥后第10天時(shí)所有檢測(cè)組織中的DVD已全部低于定量限（40μg／kg），DVD在肌肉中消除最快，在腎臟中消除最慢.建議休藥期為8d［41］；DVD在肉雞中的殘留研究同樣表明腎臟是其殘留靶組織，在肌肉、肝臟、腎臟、皮脂中的休藥期分別為4.77、4.94、6.74和4.58d，在連續(xù)7d給藥后，建議的休藥期為7d［42］。為了便于DVD的臨床使用，對(duì)其毒性、遺傳性、亞慢性毒性和致畸性進(jìn)行了安全評(píng)估，研究表明DVD不產(chǎn)生毒理學(xué)效應(yīng)，且認(rèn)為該藥在老鼠的臨床使用上是安全的［43］，但是有研究認(rèn)為DVD的體內(nèi)及體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞有遺傳毒性［44］。

3 分析方法研究進(jìn)展

3.1快速篩選方法

《中華人民共和國(guó)獸藥典》2005年版規(guī)定檢測(cè)TMP含量的方法為分光光度法［45］，與HPLC法相比該法操作較為繁瑣，費(fèi)時(shí)費(fèi)力；雙波長(zhǎng)分光光度法可以測(cè)定DVD和復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉注射液中的TMP的含量，該方法具有檢測(cè)成本低，所用儀器普及、操作簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好的特點(diǎn)［46－47］；毛細(xì)管區(qū)帶電泳法測(cè)定TMP，與光學(xué)檢測(cè)法相比，該方法簡(jiǎn)便快速，所需設(shè)備簡(jiǎn)單、價(jià)廉、便于推廣［48］；毛細(xì)管高頻電導(dǎo)法可以測(cè)定藥物和尿樣中的TMP，該方法不僅成本低，樣品處理過(guò)程簡(jiǎn)單，而且靈敏度較高、使用非常方便，可用于藥物制劑的質(zhì)量控制和臨床檢驗(yàn)［49］，這些方法都可對(duì)抗菌增效劑進(jìn)行快速分析，具有分析迅速、成本低、操作方便，但是這些方法測(cè)量結(jié)果不太精確，因此需要尋找新的精確測(cè)量藥物含量的試驗(yàn)方法。

3.2定量確證方法

高效液相色譜－熒光－紫外法測(cè)定動(dòng)物肌肉組織中TMP的藥物殘留的檢出限為3.5μg／kg，該方法具有簡(jiǎn)便、靈敏、通用性強(qiáng)的特點(diǎn)，適用于豬肌肉組織中TMP的常規(guī)殘留檢測(cè)［50］；鄭重鶯等［51］建立了TMP的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜的檢測(cè)方法，該方法的檢出限為1.0μg／kg，線性范圍為0～200ng／mL，回收率范圍為81.7%～98.0%，該方法具有高靈敏度、高選擇性、快速等特點(diǎn)，適合檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的大樣品量，實(shí)用性好；萬(wàn)譯文等［52］也同樣建立了高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定水中TMP的殘留，檢出限為0.5μg／kg，定量限為1.0μg／kg，該方法具有很好的選擇性和重現(xiàn)性，能很好地對(duì)水產(chǎn)品中TMP的殘留進(jìn)行預(yù)測(cè)。LC－MS法測(cè)定TMP含量時(shí)，在10～1 000ng／mL濃度范圍內(nèi)呈線性，定量限為10ng／mL，因此可以有效測(cè)定小鼠血漿中的TMP含量［53］；固相萃?。咝б合嗌V法對(duì)TMP在家蠶體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行的相關(guān)研究，當(dāng)血漿中TMP的質(zhì)量濃度在0.63～40.00μg／mL范圍內(nèi)，峰面積與藥物濃度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，因此能很好地測(cè)定血漿中的藥物濃度［54］；用HPLC法測(cè)定TMP和DVD在雞組織內(nèi)的殘留量，檢測(cè)限和定量限分別為0.02和0.05mg／kg，且該方法適用于雞組織中TMP和DVD單個(gè)或多個(gè)藥物殘留量的測(cè)定［55］；羅浩師［56］建立的雞和豬的肌肉、肝臟、腎臟、脂肪＋皮組織及魚(yú)肉＋皮組織中檢測(cè)動(dòng)物性食品中TMP和DVD的殘留的高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜分析方法中，TMP在各個(gè)組織的檢測(cè)限均為0.6～1μg／kg，定量限為2μg／kg；DVD在各個(gè)組織的檢測(cè)限為0.3～0.5μg／kg，定量限為1μg／kg，該方法靈敏度高，重現(xiàn)性強(qiáng)，適用的動(dòng)物組織范圍較廣，且準(zhǔn)確度和精密度都能滿足中國(guó)農(nóng)業(yè)部獸藥殘留相關(guān)文件的要求；用HPLC和紫外檢測(cè)器測(cè)定DVD的含量時(shí)，一般是采用C18柱作為固定相，然后再根據(jù)分析物的特性選擇合適的流動(dòng)相，樣品中的DVD在15～50min內(nèi)就可以得到快速分離，利用該方法降低消耗，為不能使用儀器或者試驗(yàn)設(shè)備的較遠(yuǎn)地區(qū)提供了便利［57］；欒明娜等［58］用HPLC法測(cè)定溶液中磺胺氯吡嗪鈉和DVD含量，采用Sino Chrom ODS－BP色譜柱，DVD在0.3～45.0μg／mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，且可以對(duì)2種成分進(jìn)行檢測(cè)，簡(jiǎn)便快捷；孫玉慧等［59］建立固相萃?。咝б合嗌V法檢測(cè)水產(chǎn)品中TMP殘留量的分析方法，在0.02～0.20mg／L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，方法的檢出限為0.02mg／L，該方法具有適合水產(chǎn)品中TMP殘留量的日常監(jiān)測(cè)，具有很好的應(yīng)用前景，這些定量確證方法都可以對(duì)抗菌增效劑在一定濃度范圍里進(jìn)行定量確證，目前多采用高效液相色譜及和其他技術(shù)聯(lián)用，該方法具有靈敏性好、適合多種殘留量的檢測(cè)，目前這種方法也得到了很好的應(yīng)用。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前，ADP在很多動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究都有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，并且也證實(shí)了其具有較長(zhǎng)的消除半衰期和較大的表觀分布容積，但是關(guān)于ADP的殘留消除研究還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道；TMP長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性，因此一般很少單獨(dú)使用，TMP的殘留標(biāo)識(shí)物是其本身，目前也只有關(guān)于豬的休藥期的制定；DVD在不同動(dòng)物的體內(nèi)代謝以及殘留消除研究較少，并且也有研究指出其在哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)存在遺傳毒性，而對(duì)于它們含量的測(cè)定多采用HPLC法，研究也證明了該方法的精確性及便于測(cè)定的優(yōu)點(diǎn)。目前藥動(dòng)學(xué)和殘留消除研究的匱乏，只是針對(duì)特定的給藥劑量和給藥途徑，適用條件相對(duì)局限，如果改變這些條件，之前的研究結(jié)果并不一定適用，因此需要尋找只需改變一個(gè)或幾個(gè)可變因素，就可以得出不同給藥途徑下的藥動(dòng)學(xué)及殘留消除特征的新方法，同時(shí)仍需加強(qiáng)抗菌增效劑的體內(nèi)體外代謝研究及殘留檢測(cè)技術(shù)工作，特別是在方法檢出限方面，應(yīng)進(jìn)一步提高靈敏度，以制訂出藥物的最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)及休藥期，最后還應(yīng)對(duì)藥物進(jìn)行毒理學(xué)研究，保證藥物在臨床上的安全使用并發(fā)揮其較好的藥效學(xué)作用，進(jìn)而保障食用者的健康。

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（責(zé)任編輯 秦 彤）

中圖分類(lèi)號(hào)：S859.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671－7236（2016）12－3141－08

doi：10.16431／j.cnki.1671－7236.2016.12.009

收稿日期：2016－05－04

基金項(xiàng)目：畜禽產(chǎn)品未知危害因子識(shí)別與已知危害因子跟蹤評(píng)估（GJFP 2016008）

作者簡(jiǎn)介：孫靈靈（1990－），女，河南周口人，碩士生，研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)，E－mail：1325234067＠qq.com

通信作者：＊黃玲利（1976－），女，湖北武漢人，副教授，研究方向：藥代動(dòng)力學(xué)與獸藥殘留，E－mail：huanglingli＠m(xù)ail.hzau.edu.cn

Research Progress on Pharmacokinetics and Residue Elimination of Antibacterial Synergist

SUN Ling－ling，YUAN Zong－h(huán)ui，LI Mei，HUANG Ling－li＊
（NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues，CollegeofAnimalMedicine，HuazhongAgriculturalUniversity，Wuhan430070，China）

Abstract：Antibacterial synergist can enhance the antibacterial activity of the antibiotics，reduce bacterial resistance and improve treatment effect.Pharmacokinetic study is to develop dosage regimen and evaluate efficacy in clinical.Elimination of residual study can understand drug residual target tissue and residual marker to formulate appropriate withdraw time.This review briefly describes the aditoprim，trimethoprim，diaveridine of three kinds of antibacterial synergist pharmacokinetic and residue elimination rule，emphatically when contrast aditoprim to trimethoprim in the pharmacokinetic parameters of different animals.We can conclude aditoprim with longer elimination half－life and larger apparent volume of distribution，and trimethoprim elimination half－life is different in different animals，diaveridine is often used as intestinal antibacterial synergist.Recently researchers always use high performance liquid chromatography（HPLC）method or chromatographic combination method to study antibacterial synergist on pharmacokinetics and residues elimination research，it shows that the method has good specificity and high sensitivity.Currently due to the irrational use even abuse of antibiotics leading to drug failure and bacterial drug resistance problems，the presence of the antibacterial synergist for solving this problem provide a new direction，and three kinds of antibacterial synergist in different animals pharmacokinetic and residues elimination research is helpful to understand various kinds of drugs commonali－ties and differences in different animals，in order to find problems of this kind of drug in clinical using and continuously perfect applications of antibacterial synergist in clinical.

Key words：antibacterial synerists；aditoprim；trimethoprim；diaveridine；pharmacokinetics；elimination of residual；analytical method