石斛合劑及其序貫法在糖尿病研究中進(jìn)展

何威　楊潔　施紅

（1福建省泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校臨床系，泉州362000；2福建省泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校醫(yī)務(wù)室，泉州362000；3福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福州350122）

石斛合劑及其序貫法在糖尿病研究中進(jìn)展

何威1楊潔2*施紅3

（1福建省泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校臨床系，泉州362000；2福建省泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)務(wù)室，泉州362000；3福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福州350122）

石斛合劑及其序貫療法，經(jīng)反復(fù)臨床-實驗-臨床驗證，證實具有穩(wěn)定血脂、血糖、抗氧化、調(diào)整免疫，并且能通過干預(yù)多種基因表達(dá)，抑制肝腎纖維化，調(diào)控胰島細(xì)胞增殖等治療糖尿病（DM），以減輕患者臨床癥狀和延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。口服降糖西藥雖有便捷和降糖較明顯的特點(diǎn)，但是不能減少并發(fā)癥的發(fā)生率，并且可能存在相對單靶點(diǎn)作用，引起機(jī)體穩(wěn)態(tài)失控，繼發(fā)腫瘤問題［1］。

石斛；糖尿病；序貫療法；消渴；中藥藥理；綜述

本文著重介紹石斛及其復(fù)方合劑降糖作用及其療效機(jī)制［2］。

1　石斛合劑

施紅等［3］研究石斛合劑為由石斛、枸杞、黃芪、五味子等純中藥組成的制劑，在以往對于衰老家兔、2型糖尿?。═2DM）患者及正常人的研究中，證實具有降低血糖、降低LPO、升高SOD、改善血脂、以及調(diào)整機(jī)體免疫功能的作用。目前該制劑主要用于治療2型糖尿病患者。除了改善2型糖尿病患者高血糖外，還可治療高脂、高粘以及血小板功能異常等病癥。

1.1石斛合劑降糖調(diào)脂保護(hù)胰腺組織，減輕胰島素抵抗等，刺激胰腺組織分泌胰島素，改善癥狀及并發(fā)癥

1.1.1石斛合劑促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖、保護(hù)胰島β細(xì)胞高長花［4］胰島β-TC-6細(xì)胞分為正常對照組、石斛合劑組、抑制劑組、Exendin-4陽性對照組，培養(yǎng)24h后，石斛合劑可通過GLP-1R-＞cAMP-＞PKA-＞P-β-Catenin（Ser675）-＞PDX-1信號通路來刺激胰島素的基因表達(dá)，以促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。劉赟等［5］大鼠分為正常組、模型組、二甲雙胍對照組、石斛合劑低劑量組、石斛合劑高劑量組。與模型組比較，石斛合劑低、高劑量組的IOD、GCK、GLIT-2陽性面積顯著升高，血糖、GSP水平顯著降低。表明DC具有使胰島GCK和GLUT-2表達(dá)上調(diào)的作用，這可能是石斛合劑調(diào)節(jié)糖代謝作用的機(jī)制之一。高長花等［6］將大鼠隨機(jī)分為觀察組和正常對照組，觀察組經(jīng)高脂高糖鏈脲佐菌素造模，成模大鼠隨機(jī)分為模型組、二甲雙胍組、石斛合劑組。經(jīng)灌胃治療8周后，石斛合劑組與模型組比較，前者血清基礎(chǔ)（0h）GLP-1水平明顯升高，血糖降低，高糖負(fù)荷1 h后，各組大鼠的血清GLP-1水平均有升高，且石斛合劑組高于二甲雙胍組與模型組，而與正常對照組無顯著差異；高糖負(fù)荷2h后，正常對照組、石斛合劑組大鼠血清GLP-1水平均有回落（組內(nèi)比較，二甲雙胍與模型組則繼續(xù)上升，各組間比較無差異；高糖負(fù)荷3h后，各組大鼠的血清GLP-1水平皆降低，而石斛合劑組血清GLP-1水平比模型組高。表明石斛合劑能夠有效地降低DM模型大鼠血糖，并能增加血清GLP-1水平，其降糖作用機(jī)制可能是通過GLP-1及其降解產(chǎn)物信號途徑介導(dǎo)。辛金鐘等［7］將正常大鼠，隨機(jī)分為正常（A）組和造模組（B）。造模組（B）用高脂高糖STZ，制備DM模型大鼠，標(biāo)準(zhǔn)以“FBG≥11.1 mmol/L或（和）隨機(jī)血糖≥16.7 mmol/L納入，并穩(wěn)定5天”作為DM大鼠模型。選用DM模型大鼠（B組），進(jìn)入藥物治療，又隨機(jī)分為兩組：4 w（B4）組，8 w（B8）組，每組隨機(jī)分為模型對照組和石斛合劑治療組；4 w（B4）組普食飼養(yǎng)4 w后藥物治療4 w；8 w（B8）組普食飼養(yǎng)8 w后藥物治療4 w。實驗表明石斛合劑能夠顯著降低DM大鼠膽固醇和甘油三酯、血糖且與模型穩(wěn)定周期長短密切相關(guān)（8 w比4 w好），與模型組對比石斛合劑能夠促進(jìn)GLP-1，降低糖化血清蛋白，并通過降低FOXo1/FOXa2，以達(dá)到促進(jìn)胰腺β細(xì)胞再生基因PDX-1的表達(dá)，從而促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖和抗凋亡作用。

1.1.2石斛合劑降糖調(diào)脂李長征等［8］大鼠隨機(jī)分為：正常對照組、造模組，造模組經(jīng)高脂高糖鏈脲佐菌素，選空腹血糖≥16.7 mmol/L者為成模大鼠，后者又隨機(jī)分為陽性對照組、模型組、石斛合劑高劑量組、石斛合劑低劑量組。實驗表明石斛合劑可降低DM大鼠血糖、降低BUN、Scr、尿白蛋白，改善腎功能、改善脂代謝；并且可抑制糖尿病大鼠腎組織VEGF的過度表達(dá)，降低蛋白尿，以延緩DN的發(fā)生、發(fā)展，同時對DM大鼠腎臟具有保護(hù)作用。劉赟等［9］大鼠隨機(jī)分為：正常組、造模組，正常組予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，造模組予高脂高糖，經(jīng)過12月，正常組的腹腔注射生理鹽水，造模組的腹腔注射STZ，選空腹血糖≥16 mmol/L者為成模組，再隨機(jī)分為正常組、對照組（二甲雙胍組）、模型組、石斛合劑高劑量組與低劑量組。在灌喂藥24天后，各組進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測，表明石斛合劑能降低GLU、GSP、CHOL、胰高血糖素水平；并具有促進(jìn)GLP-1分泌、促使胰島GLUT-2與GCK表達(dá)上調(diào)的作用，這是石斛合劑調(diào)節(jié)糖代謝作用的機(jī)制之一；石斛合劑治療DM的機(jī)理可能與改善多條基因通路的表達(dá)有關(guān)。施紅等［10］用高脂高糖STZ對大鼠造模，繼以石斛合劑、二甲雙胍、格列本脲分別治療1個月后，進(jìn)行各組胰腺組織病理檢查及血生化指標(biāo)，以便觀察該合劑的作用。實驗表明石斛合劑能夠顯著降低血糖、糖化血清蛋白、血脂：各組與單純造模組比較，血糖（mmol/L）均有顯著下降。石斛合劑中、高劑量組降血糖作用效果優(yōu)于苯乙雙胍組和格列本脲。并顯示石斛合劑3個劑量組的降糖作用呈量效關(guān)系，即劑量增高，降糖作用明顯，并且均有降低血膽固醇、三酰甘油的作用。在與單純造模組比較時，發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍組及高劑量石斛合劑組胰島素分泌下降，中、低劑量石斛合劑組胰島素（mu/L）分泌增加，中、高劑量組的糖化血清蛋白（ng/L）顯著下降，而胰高血糖素（mu/L）分泌差異無顯著性意義。胰腺病理組織檢查顯示低、中、高劑量石斛合劑均能顯著改善STZ造模大鼠胰腺組織結(jié)構(gòu)功能。施紅等［11］將正常小鼠分別經(jīng)腎上腺素和四氧嘧啶制成高血糖小鼠模型，再給予石斛合劑、苯乙雙胍（商品名：降糖靈）、格列苯脲（商品名：優(yōu)降糖）治療并測血糖水平。表明石斛合劑能夠顯著降低2種造模動物的血糖水平，并且使血糖降至正常水平。施紅等［12］將大鼠按體重隨機(jī)分為正常組和造模組，造模組奇數(shù)鼠經(jīng)高脂高糖STZ造模，分別以降糖靈、優(yōu)降糖治療；偶數(shù)鼠經(jīng)高脂高糖后，先予石斛，后予石斛合劑低、中、高劑量分別灌胃2 d以后，經(jīng)上法造模，再予石斛、石斛合劑治療，1個月后測指標(biāo)。表明石斛及石斛合劑具有顯著降低造模大鼠的血糖、膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白，其綜合作用優(yōu)于兩西藥對照組；低、中劑量石斛合劑能提高胰島素含量；石斛、高劑量石斛合劑能增加外周組織胰島素敏感性；且石斛合劑各組能顯著改善造模大鼠胰島組織結(jié)構(gòu)。同時石斛合劑能保護(hù)和修復(fù)胰島組織結(jié)構(gòu)，增加外周組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素分泌。

1.1.3石斛合劑調(diào)節(jié)脂肪因子水平嚴(yán)曉丹等［13］將正常大鼠隨機(jī)分為正常對照組，DM模型組，模型組用高脂高糖加鏈脲佐菌素制成糖尿病模型，將造模成功的大鼠再分為DM模型組和石斛合劑干預(yù)組，與正常組相比，模型組的visfatin表達(dá)升高；與模型組相比，石斛合劑組的visfatin表達(dá)降低。表明石斛合劑可下調(diào)DM模型大鼠脂肪組織中visfatin mRNA的表達(dá)。王林等［14］對DM模型大鼠用石斛合劑灌胃后，用熒光實時定量PCR法檢測大鼠脂肪組織中抵抗素（Resistin）、絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）內(nèi)脂素（Visfatin）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）基因mRNA的表達(dá)。實驗結(jié)果DM模型大鼠Vaspin表達(dá)升高，經(jīng)石斛合劑治療后Resistin、IL-6、Visfatin表達(dá)降低。表明石斛合劑可改善DM模型大鼠脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，同時具有多途徑多靶點(diǎn)的抗炎作用。鄭曉玲等［15］將大鼠隨機(jī)分為正常對照組和模型組，后者用高脂高塘加鏈脲佐菌素制成DM成模鼠后，隨機(jī)分為陰性對照組、石斛合劑高劑量治療組、中劑量治療組、低劑量治療組、玉泉丸治療組、二甲雙胍治療組。用石斛合劑灌胃14 d后，結(jié)果得出石斛合劑3個劑量組均可使血胰高血糖素降至正常水平，并且作用強(qiáng)于玉泉丸組。在對游離脂肪酸影響方面，石斛合劑3個劑量組的療效強(qiáng)于玉泉丸組，與二甲雙胍組相當(dāng)；各藥物治療組血清脂聯(lián)素、TNF-α、血清瘦素均有不同程度影響，且差異具有顯著性，尚未能恢復(fù)到正常水平。表明石斛合劑可以調(diào)節(jié)DM大鼠脂肪因子水平，可能機(jī)理是與該方能糾正模型大鼠脂代謝紊亂有關(guān)。

1.1.4石斛合劑能夠改善胰島素抵抗施紅等［16-17］觀察石斛合劑對高脂高糖加STZ大鼠胰島素抵抗的治療作用，結(jié)果顯示石斛合劑能顯著降低模型大鼠的血糖、胰高血糖素；增加C肽、胰島素的分泌；提高胰島素敏感指數(shù)，抑制游離脂肪酸的分泌，并可顯著降低肥胖的DM模型大鼠的腫瘤壞死因子-α。結(jié)果提示用高脂高糖加上低劑量STZ注射可制成較為可靠的伴胰島素抵抗的DN模型大鼠；石斛合劑能通過多途徑多環(huán)節(jié)減輕這種糖尿病模型大鼠的胰島素抵抗；游離脂肪酸（FFA）能作為評價胰島素抵抗（IR）的指標(biāo)，TNF-α則與肥胖關(guān)系更密切。張捷平等［18］用高胰島素誘導(dǎo)胰島素抵抗（IR）狀態(tài)后，予10%復(fù)方石斛合劑的含藥血清干預(yù)。實驗表明高濃度胰島素可誘發(fā)IR，復(fù)方石斛合劑可增加細(xì)胞胰島素受體的表達(dá)，以提高葡萄糖分解代謝關(guān)鍵酶活性，緩解IR。鄭遠(yuǎn)燕等［19］制成胰島素抵抗肝細(xì)胞模型后，用石斛合劑含藥血清干預(yù)后，再用胰島素刺激，實驗表明含藥血清模型組胰島素敏感指數(shù)比模型組明顯提高，但是低于正常組；加PI3K抑制劑之后各組的胰島素敏感指數(shù)比對照組均明顯下降。含藥血清模型組PI3K、INS-R 及P-AKT等蛋白的表達(dá)量比模型組顯著增加，但是低于正常組，加PI3K抑制劑之后含藥血清模型組P-AKT表達(dá)量雖然有所升高但是比模型組無差異。結(jié)果提示石斛合劑能改善胰島素抵抗肝細(xì)胞的胰島素敏感指數(shù)，這可能主要與PI3K/AKT信號通路的正常傳遞有關(guān)。

1.1.5減輕STZ對胰腺損傷鄭艷芳等［20-21］正常胰腺細(xì)胞分別用0%，5%，10%，20%的DC含藥血清和13.3 nmol.L-1的IGF-1（胰島素樣生長因子-1）孵育24 h后，加入1.0 mmol.L-1的STZ作用24 h，用放免法檢測各組細(xì)胞對高糖刺激的反應(yīng)性及其胰島素分泌量。實驗表明5% DC含藥血清，對1.0mmol.L-1STZ損傷的胰島細(xì)胞保護(hù)作用不明顯，而10%，20%DC含藥血清的保護(hù)作用顯著，且胰島素分泌量較正常對照組明顯增加，作用與IGF-1陽性對照組類似。結(jié)果提示10%，20%DC含藥血清能保護(hù)胰島細(xì)胞，并且減輕STZ對其所致的損傷。

1.1.6石斛合劑降糖同時能改善患者綜合癥狀施紅等［22］動物實驗用腎上腺素和四氧嘧啶造模；臨床觀察用辨病與辨證相結(jié)合的方法，將陰虛熱盛，氣陰兩虛者分為正常組，達(dá)美康對照組和石斛合劑治療組，實驗結(jié)果表明：該合劑具有顯著降低腎上腺素和四氧嘧啶造模動物的血糖，并且使血糖恢復(fù)正常，其療效優(yōu)于降糖靈即苯乙胍，類似于優(yōu)降糖，而無優(yōu)降糖的低血糖副反應(yīng)。臨床療效觀察表明，治療組與對照組降血糖顯效率分別為63.3%、23.3%；總有效率為96.7%、73.3%，對2型DM綜合顯效率分別為：86.7%、43.3%，治療組明顯優(yōu)于對照組。石斛合劑不但有直接降低血糖作用，而且能改善患者綜合癥狀，石斛合劑或者西藥配合石斛合劑的療效明顯優(yōu)于達(dá)美康或者達(dá)美康配合其它類降糖藥。

1.1.7石斛合劑能改善癥狀和并發(fā)癥楊奇紅等［23］將正常大鼠，隨機(jī)分為正常對照組，造模組，造模組是一種類似人類2型DM的動物模型。造模組又隨機(jī)分成單純石斛灌胃組，以及石斛合劑高、中、低劑量灌胃組和對照組2組分別以優(yōu)降糖、降糖靈灌胃。實驗持續(xù)2個月，結(jié)果表明石斛合劑能顯著降低DM大鼠的血糖，而且隨著劑量增加，降糖效應(yīng)也遞增，呈量效關(guān)系；單純石斛，石斛合劑低、中、高劑量均能降低糖尿病大鼠甘油三脂；單純石斛，石斛合劑減輕STZ對胰腺的損害，有保護(hù)胰腺組織作用，從組織病理形態(tài)觀察，效果優(yōu)于陽性對照組。石斛合劑能有效降糖，降脂，改善三多一少癥狀，降低糖化血清蛋白，調(diào)節(jié)胰島素分泌水平，且對損傷胰腺組織有修復(fù)作用，對糖尿病有較好治療效果，在并發(fā)癥，胰島素抵抗治療上有一定的優(yōu)勢。林雅等［24］選用大鼠，用四氧嘧啶和高脂高糖鏈脲佐菌素兩種方法，制備DM模型大鼠。選擇禁食后血糖≥11 mmol/L者，按照體重及禁食后血糖再隨機(jī)分為：單純造模組，石斛合劑低（7.5 g/kg）、中（15 g/kg）、高（30 g/kg）劑量治療組，優(yōu)降糖（15 mg/kg）治療組，降糖靈（50 mg/kg）治療組，玉泉丸（2.7 g/kg）治療組，共7組，治療14天后，檢測表明石斛合劑能夠有效的降糖、降脂，改善DM模型大鼠三多一少癥狀，調(diào)節(jié)胰島素、C肽的釋放，拮抗胰島素抵抗，降低胰高血糖素水平，并且對損傷的胰島有一定的修復(fù)作用，研究結(jié)果表明石斛合劑是治療DM、減少DM并發(fā)癥的一種較為理想的中藥制劑。

1.2石斛合劑抗氧化MDA即丙二醛，是自由基引起的脂質(zhì)過氧化過程中所生成的一種醛類物質(zhì)。其含量可反應(yīng)脂質(zhì)過氧化的程度。SOD即超氧化物岐化酶，是清除抑制自由基損害主要的酶，它能保護(hù)細(xì)胞不受毒性氧自由基的損傷，且具有抗氧化及延緩衰老的作用。MDA水平升高，SOD活性降低，即可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至細(xì)胞死亡。LPO過氧化反應(yīng)產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)。DM患者氧化應(yīng)激性增加，從而抗氧化劑的治療可逆轉(zhuǎn)高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)泡的損害，并減少脂質(zhì)過氧化，對血管內(nèi)皮細(xì)泡有一定保護(hù)作用。陶鳳等［25］經(jīng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)DM大鼠模型。將DM大鼠隨機(jī)分為DM模型組、氨基胍組和DNL低、中、高劑量組，另設(shè)一正常對照組。經(jīng)12周DC灌喂后檢測表明石斛具有降低血糖、下調(diào)蛋白及RAGE mRNA的表達(dá)、抑制AGEs的形成、抑制氧化應(yīng)激的作用，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。施紅等［26］大鼠經(jīng)D-半乳糖致衰后加用高脂高糖鏈脲佐菌素（STZ）制成衰老DM模型，測定造模大鼠血清中SOD、MDA濃度，同時檢測大鼠胰腺組織凋亡相關(guān)基因Bax、Bcl-2mRNA及蛋白表達(dá)水平。①衰老大鼠呈現(xiàn)Bax/Bcl-2比值顯著升高，衰老DM大鼠Bax/Bcl-2比值升高更為顯著，即衰老大鼠Bax和Bcl-2mRNA及蛋白表達(dá)失衡，且這種失衡在衰老DM大鼠顯得更為突出；②石斛合劑降低血糖，顯著升高衰老及衰老DM大鼠SOD水平，降低MDA水平，其分子機(jī)制之一與其降低衰老DM大鼠胰腺組織Bax、增加Bcl-2mRNA及蛋白水平，即調(diào)整Bax和Bcl-2mRNA及蛋白表達(dá)的失衡有關(guān)。余文珍等［27］采用D-半乳糖致衰老，繼而以高脂高糖鏈脲佐菌素（STZ）制成大鼠衰老DM模型，，測定大鼠血清中SOD、MDA、GLP-1濃度。實驗表明石斛合劑能顯著升高衰老及衰老DM模型大鼠SOD水平，降低MDA水平，促進(jìn)GLP-1分泌。其作用機(jī)制可能是與其通過促進(jìn)GLP-1分泌以促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖有關(guān)。

1.3修復(fù)胰腺組織減少胰島細(xì)胞凋亡高尤亮等［28］大鼠經(jīng)高脂高糖STZ制成DM模型，經(jīng)DC治療后檢測胰島細(xì)胞凋亡及iNOS表達(dá)。結(jié)果石斛合劑可顯著降低血糖，且顯著減少DM模型大鼠胰島細(xì)胞凋亡，從而使胰島iNOS表達(dá)減少。實驗表明DC能降低DM模型大鼠血糖，減少胰島細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與DM大鼠胰島一氧化氮（NO）合成減少有關(guān)。黎同明等［29］大鼠經(jīng)過高脂高糖TZ（誘導(dǎo)實驗性2型糖尿病大鼠模型），繼而以DC（5、10、20 g/kg）灌胃治療，測試其降糖活性作用，用組織病理學(xué)技術(shù)觀察胰島細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)，用MTT法和Annexin V/PI法檢測胰島細(xì)胞凋亡。結(jié)果DC具有顯著的降低血糖和糖化血清蛋白、血脂作用，能夠顯著改善STZ造模大鼠胰腺組織結(jié)構(gòu)功能，且能使治療組的凋亡胰島細(xì)胞較模型組顯著減少。實驗顯示DC對實驗性2型DM模型大鼠具有的降糖作用及保護(hù)和修復(fù)胰腺組織的結(jié)構(gòu)和功能。高尤亮等［30］大鼠經(jīng)過高脂、高糖STZ（30 mg）制成DM模型，用DC（7.5、15.0、30.0 g·kg-1）治療2周后檢測，實驗表明DC能顯著地降低DM大鼠空腹血糖；DC能顯著減少DM模型大鼠胰島細(xì)胞凋亡增加Bcl-2mRNA表達(dá)，降低Bax mRNA表達(dá)。DC能降低血糖、減少大鼠胰島細(xì)胞凋亡，可能與其降低DM模型大鼠胰腺組織Bax、增加Bcl-2表達(dá)有關(guān)。余文珍等［31］實驗分為正常組、衰老模型組、衰老糖尿病模型組、石斛合劑組。除正常組外，大鼠用D-半乳糖致衰，繼而以高脂高糖鏈脲佐菌素（STZ）造成衰老糖尿病模型后檢測結(jié)果與正常對照組相比，衰老模型組大鼠血脂有升高趨勢。血FFA水平上升，衰老DM模型大鼠血脂升高（TG、TC、LDLC升高，HDLC降低。血FFA水平也上升），實驗表明衰老及衰老DM模型組大鼠胰腺組織caspase-3 mRNA表達(dá)均明顯升高；與衰老DM模型組相比，石斛合劑組TG、TC、LDLC、FFA等指標(biāo)均改善，尤其FFA明顯下降，胰腺組織Caspase-3mRNA表達(dá)明顯降低。表明衰老DM模型大鼠呈現(xiàn)脂代謝異常，胰腺組織細(xì)胞凋亡增多；而滋陰益氣活血法（石斛合劑）可改善模型大鼠脂代謝，抑制胰腺組織細(xì)胞的凋亡。施紅等［32］大鼠高脂高糖STZ造模，繼而以石斛合劑、優(yōu)降糖、二甲雙胍分別治療。石斛合劑具有顯著的降低血糖、血脂和糖化血清蛋白作用，石斛合劑可顯著改善STZ造模大鼠胰腺組織結(jié)構(gòu)功能，并且高劑量組石斛合劑還可增加血糖敏感指數(shù)，其療效優(yōu)于二甲雙胍治療組。提示石斛合劑能保護(hù)和修復(fù)胰腺組織的結(jié)構(gòu)和功能。

1.4石斛合劑在臨床應(yīng)用辛金鐘等［33］將臨床T2DM胰島素抵抗患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組口服鹽酸二甲雙胍和石斛合劑加減，對照組單純口服鹽酸二甲雙胍。兩組均經(jīng)90 d的治療后，檢測兩組治療前后各項指標(biāo)比較均有顯著性差異，組間比較，檢測治療組的指標(biāo)更為理想。DC對2型DM有確切的臨床療效，且能明顯改善患者的HOMA-IR，降低胰島素抵抗。施紅等［34-35］選擇中醫(yī)辨證屬陰虛熱盛、氣陰兩虛證型的2型DM病患隨機(jī)分為3組，石斛合劑組（單純服用DC），中西藥治療組30例（DC+原有西藥），達(dá)美康對照組（達(dá)美康+其它降糖西藥，結(jié)果DC在改善中醫(yī)臨床癥狀，降低血糖、血脂以及升高SOD，降低LPO等方面有顯著療效，并且DC組及中西藥治療組療效優(yōu)于達(dá)美康對照組。DC防治2型DM及其并發(fā)癥具有肯定的療效，并且用中西藥聯(lián)用法進(jìn)行治療，無論在降糖、調(diào)脂及臨床綜合癥狀改善等方面均優(yōu)于兩類西藥的聯(lián)用。張捷平等［36］選取T2DM患者按空腹血糖、胰島素水平、糖化血紅蛋白分層后，分為對照組、治療組，對照組服西藥加四君子湯，治療組服西藥加復(fù)方石斛合劑，2組均經(jīng)90 d治療后，檢測治療前后治療組的FBG、2hBG、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR指標(biāo)較對照組均有顯著改善，實驗表明復(fù)方石斛合劑對降低T2DM患者的血糖、血脂、減輕胰島素抵抗有確切的療效。施紅等［37］石斛合劑經(jīng)40余例確診的DM患者的臨床療效觀察表明該合劑不但具有顯著降低輕型以及初發(fā)病患者的血糖水平，并且有使血糖恢復(fù)正常的作用，對重型及病程較長的患者（＞10年）在原有西藥配合該合劑的情況下亦可有效降低患者的血糖和糖化血紅蛋白水平。此外，該合劑還具有降低患者的血粘度、血脂、改善血小板功能等作用。

2　石斛合劑序貫療法

林心君等［38］基于施紅教授對于DM的治療經(jīng)驗，從中分析總結(jié)了其辨治本病的特點(diǎn)。施紅教授根據(jù)糖尿病的主要病機(jī)——虛（腎虛、氣陰兩虛為主）、實（痰、濕、熱、瘀等濁毒），提出建立治療2型DM石斛合劑序貫循環(huán)治療方法的思路。施教授認(rèn)為DM病變所累及的臟腑以肝最為常見，情志所致肝郁易于克脾犯胃，脾胃受損，后天失養(yǎng)，氣血乏源；脾虛運(yùn)化失司，聚濕生痰；而肝郁久則化火傷陰，陰虛熱盛，耗灼津液。腎虛先天不足，氣血匱乏。DM早期多表現(xiàn)為陰虛熱盛、痰濕阻滯，中期多為氣陰兩傷，后期多為陰陽兩虛，多虛實夾雜。石斛合劑序貫方1、2號基本組成石斛、五味子、黃芪、丹參、葛根、知母、玄參等。石斛合劑序貫方3號基本組成茵陳、梔子、大黃、車前子、滑石等。1號方以扶正為主（6劑），2號方扶正與祛邪并重（3劑）且可隨證加減，3號方以清肝利濕泄?jié)釣橹鳎?劑）。此法具有益氣活血、滋陰清熱，清肝泄?jié)嶂π?，不但可降低DM患者血糖，而且可有效改善DM患者臨床癥狀體征。洪佳祝等［39］“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”為歷代中醫(yī)對消渴病的基本病機(jī)的認(rèn)識，同時在消渴病的病程中血瘀貫穿始終，并呈現(xiàn)階段性的熱、痰之證。石斛合劑序貫方以益氣滋陰活血清熱佐以利濕泄?jié)釣樵瓌t，類似于溫病學(xué)中常用的滋陰、清熱、祛濕、涼血等治法。

2.1石斛合劑序貫療法的實驗研究鄭曉玲等［40］以西藥二甲雙胍為陽性對照組與石斛合劑序貫療法比較。實驗分正常對照組、西藥二甲雙胍組、模型組、石斛合劑序貫療法組，正常對照組、模型組，分別予相應(yīng)體積蒸餾水；石斛合劑序貫療法組，依照臨床等效劑量，依次給予石斛合劑1號方6天、2號方3天、3號方3天，如此循環(huán)灌喂4次；西藥二甲雙胍組，給予二甲雙胍治療。結(jié)果顯示石斛合劑序貫療法能夠提高其胰島素水平并且降低DM模型大鼠血糖水平，但對于胰高血糖素之影響無統(tǒng)計學(xué)意義；并且能同時降低DM模型大鼠血清瘦素、總膽固醇、甘油三酯的水平；并提高DM模型大鼠肝組織的瘦素受體、p-STAT3、CPT-1水平。表明石斛合劑序貫療法有降低DM模型大鼠血糖、血脂、血清瘦素水平，改善肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的作用，其作用機(jī)制可能與激活JAKSTAT信號通路有關(guān)，并能上調(diào)瘦素STAT3、受體的磷酸化水平，從而上調(diào)CPT-1有關(guān)。許茜等［41］將大鼠隨機(jī)分為正常組、石斛合劑臨床等效用藥組、DM模型組；用石斛合劑序貫治療48天，結(jié)果經(jīng)過石斛合劑的治療，MyD88，TNF-α表達(dá)有所降低，TLR9 mRNA水平明顯高于模型組。表明石斛合劑對DM模型大鼠有降血糖血脂作用，其機(jī)制與TLR9的表達(dá)上升，與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。林心君等［42］選取正常大鼠，隨機(jī)分為正常組和實驗組，實驗組經(jīng)高脂高糖STZ造模。將成模大鼠隨機(jī)分為二甲雙胍組、模型組、石斛合劑序貫方組（以下簡稱序貫組）。二甲雙胍組和序貫組，分別用相應(yīng)藥物連續(xù)灌胃16周后，檢測并與模型組比較，結(jié)果序貫組GLU、FBG、GSP水平均顯著下降；經(jīng)石斛合劑序貫方治療后，模型組與正常組存在差異的已知功能基因由1339個降為380個；蛋白芯片結(jié)果顯示：序貫組IR、INS、IRS-1、IGF-1、Glicentin、PPAR-γ水平均較模型組升高。表明石斛合劑序貫療法具有良好的降糖效果和綜合療效，其降糖作用機(jī)制可能與表達(dá)調(diào)節(jié)多條糖代謝通路組分有關(guān)。施紅等［43］將正常大鼠，隨機(jī)分為正常對照組和實驗組，實驗組大鼠用高脂高糖STZ造模。將成模大鼠隨機(jī)分為模型組、二甲雙胍組、石斛合劑1、2、3方組、序貫方組。實驗組（除模型組外）采用相應(yīng)藥物連續(xù)灌胃16周后，檢測各組與模型組比較，石斛合劑1、2、3方組、二甲雙胍組、序貫方組的FBG降低，石斛合劑序貫方組的TC降低，石斛合劑3方組的TG降低，序貫方組、石斛合劑1、2、3方INS升高；石斛合劑序貫方組的GLU、INS最接近正常組。結(jié)果表明石斛合劑1、2、3方及序貫方能有效降低DM模型大鼠血脂、血糖，石斛合劑序貫法的綜合療效最佳。余文珍等［44］將大鼠分為二甲雙胍治療組、模型組、石斛合劑序貫治療中劑量組和高劑量組，并取同源大鼠作為正常對照組，結(jié)果顯示石斛合劑中劑量組對于GK大鼠糖脂代謝改善明顯，高糖負(fù)荷2 h后血糖及葡萄糖曲線下面積下降明顯，與模型組比較差異顯著禁食胰島素上升，胰高血糖素、GSP下降、CHOL、HDL-c下降。表明石斛合劑序貫治療能夠糾正胰島素抵抗，改善GK大鼠糖脂代謝，提高胰島素分泌，。

2.2石斛序貫療法臨床研究施紅［45-46］選用已確診的T2DM者經(jīng)飲食、運(yùn)動及口服降糖西藥控制不良者為研究對象，同時加服石斛合劑序貫1、2、3方后，每月復(fù)查臨床血壓（BP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（2hBG）、中醫(yī)證候，治療2月后加測糖化血紅蛋白（HbAlc）用2月后，顯示用石斛合劑序貫療法的患者明顯改善2型DM癥狀體征，且所有患者與治療前比較治療后HbAlc降石斛合劑序貫療法的臨床研究低，Bp、HOMA-IR、TC、TG均顯著下降。同時取老齡大鼠（8月齡大鼠+高脂高糖16月+STZ20 mg/kg，2次）。經(jīng)2月石斛合劑序貫療法，動物實驗顯示序貫治療HbAlc、禁食血糖（FBG）、胰高血糖素較模型組顯著下降；基因表達(dá)譜芯片顯示為：近千個基因表達(dá)量經(jīng)過藥物治療后恢復(fù)正常，而聚類分析顯示更接近正常組?？傊?型DM屬本虛（陰虛氣虛）標(biāo)實（熱濕痰瘀），屬虛實夾雜疾病。石斛合劑序貫療法不但可有效改善患者的臨床癥狀及體征，而且能夠改善血壓，顯著降低患者血糖，調(diào)整血脂，的作用。

3　結(jié)語

中醫(yī)認(rèn)為DM屬于消渴病范疇［47］。消渴病的治療歷史已證明：許多中藥能提高機(jī)體免疫力，并能降低血糖，且毒副作用較少。不但能有效控制患者的血糖及各項指標(biāo)，并且在改善患者的各種癥狀方面有著西醫(yī)藥不可比擬的確切療效，且有預(yù)防和延緩DM及其并發(fā)癥發(fā)展之功。

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Progress of Caulis Dendrobii Mixture and Its Sequential Method in Diabetes Research

HE Wei1，YANG Jie2，SHI Hong3
（1.Department of Clinical Medicine，Quanzhou Medical College，F(xiàn)ujian Province，Quanzhou 362000，China；2.Medical Affair Office，Quanzhou Medical College，F(xiàn)ujian Province，Quanzhou 362000，China；3.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China）

After repeated clinical experiment-clinical verification，it is confirmed caulis dendrobii mixture and its sequential therapy can stabilize blood lipids，blood glucose and antioxidant，adjust immunity，and by intervening in a variety of gene expression，inhibit liver fibrosis，regulating the islet cell proliferation and treatment of diabetes mellitus（DM），to alleviate the patients'clinical symptoms and delay the occurrence of complications.Although oral glucose-lowering medicine has the characteristics of convenience and hypoglycemic more apparent，but does not reduce the incidence of complications，and there may be a relatively single target function，causing the body's steady state out of control and secondary tumor problem.

caulis dendrobii；diabetes mellitus；sequential therapy；consumptive thirst；pharmacology of Chinese materia medica；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.18.063

1672-2779（2016）-18-0145-06

（本文編輯：李海燕本文校對：施亞雄2016-05-04）

904403723@qq.com