健腎湯治療卵巢儲備功能下降的臨床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科，上海 201299

健腎湯治療卵巢儲備功能下降的臨床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科，上海 201299

目的觀察比較健腎湯與坤泰膠囊對卵巢儲備功能下降的療效，探討更有效的治療方案。方法2015年7月～2016年5月我院確診為卵巢儲備功能下降的60例納入研究，隨機(jī)分為健腎湯組和坤泰膠囊對照組，觀察比較各組間中醫(yī)療效評價(jià)以及血促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）的變化。結(jié)果兩組患者治療后血FSH及LH均有下降，E2均有上升，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；健腎湯組治療后FSH降低較對照組明顯，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但LH、E2水平與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后中醫(yī)療效評價(jià)，健腎湯組的總有效率達(dá)93.3%，優(yōu)于對照組的總有效率76.7%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論健腎湯對治療卵巢儲備功能下降有較好的效果，在改善FSH和中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于臨床公認(rèn)有效藥物坤泰膠囊，值得進(jìn)一步研究推廣。

卵巢儲備功能；健腎湯；坤泰膠囊

卵巢儲備功能指的是卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，可以反映女性的內(nèi)分泌水平及生育潛能[1]，卵巢儲備功能下降（decreasing ovarian reservation，DOR）直接影響到女性的生活質(zhì)量和生殖健康。本研究采用上海市名老中醫(yī)王輝萍主任臨床應(yīng)用30余年的經(jīng)驗(yàn)方健腎湯口服為觀察組，以多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)有效、且目前國內(nèi)SFDA批準(zhǔn)唯一治療“卵巢功能衰退”的專利純中藥坤泰膠囊口服為對照組，觀察各組間中醫(yī)療效以及生殖激素值的差別，探討更有效的治療卵巢儲備功能下降的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月～2016年5月我院婦科門診診斷為卵巢儲備功能下降的患者60例，年齡18～40歲，平均（32.0±5.6）歲，病程2～24個(gè)月，平均（8.20±4.48）個(gè)月，60例患者隨機(jī)分為健腎湯觀察組和坤泰膠囊對照組，每組30例。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。兩組患者治療前年齡和病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)(第2版)》以及《婦產(chǎn)科疾病診斷與鑒別診斷(第2版)》制定：（1）臨床表現(xiàn)，月經(jīng)失調(diào)、潮熱心煩、心悸、眩暈、失眠等。（2）年齡在18～40歲。（3）月經(jīng)第2～3天測定血促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清泌乳素（PRL）、睪酮（T）值（月經(jīng)紊亂無法確定月經(jīng)第2～3天的在B超檢查雙側(cè)卵巢無優(yōu)勢卵泡時(shí)測定上述血激素值），如10mIU/mL＜FSH＜40mIU/mL或FSH/LH＞3.6，伴或不伴雌激素值下降即可診斷為卵巢儲備功能下降。

表2 健腎湯對卵巢儲備功能低下患者的中醫(yī)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

表1 健腎湯組與對照組治療前年齡與病程比較（）

表1 健腎湯組與對照組治療前年齡與病程比較（）

組別 n 年齡（歲） 病程（月）觀察組 30 32.10±5.55 8.40±4.59對照組 30 31.93±5.72 8.00±4.58 t 0.114 0.338 P 0.909 0.737

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》肝腎虧虛證和陰虛證的標(biāo)準(zhǔn)制定，主癥：月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)量少或經(jīng)期長，經(jīng)行色紅質(zhì)稠，心煩，口干。次癥：（1）腰酸；（2）潮熱；（3）心煩；（4）心悸；（5）頭暈耳鳴；（6）乏力；（7）失眠等；舌苔脈象：舌紅或淡紅，少苔，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)；主癥兩項(xiàng)加上次癥（1）必備，次癥兩項(xiàng)以上者，結(jié)合舌脈可辨證為肝腎陰虛型。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）18歲≤年齡≤40歲；（2）根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為本??；（3）未曾使用其他藥物進(jìn)行治療；（4）愿意配合完成研究者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞40歲或＜18歲；（2）近3月內(nèi)曾用激素類藥物治療；（3）卵巢先天性發(fā)育異常所致原發(fā)性閉經(jīng)；（4）合并生殖器官器質(zhì)性病變；（5）因各種原因中途退出或未按規(guī)定配合研究導(dǎo)致無法判斷療效者。

2 方法

2.1 治療方法

觀察組30例患者每日服健腎湯早晚各1次，藥物組成：仙靈脾15g、熟地10g、葫蘆巴10g、黃精15g、續(xù)斷15g、菟絲子15g、黃柏9g、丹皮9g、當(dāng)歸10g、白芍10g、川芎9g、黨參15g；對照組30例患者每日口服坤泰膠囊一天3次，一次4粒；藥品規(guī)格及廠家：坤泰膠囊（0.5g×48粒/盒，貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，Z20000083）。3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，兩組均治療1個(gè)療程后進(jìn)行中醫(yī)療效評價(jià)及生殖激素值（FSH，LH，E2）比較，觀察期間不得服用任何其他有調(diào)經(jīng)作用的藥物。

2.2 主要觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 中醫(yī)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，見表2。

2.2.2 中醫(yī)療效評定標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》以及《中醫(yī)婦科學(xué)（第7版）》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定。計(jì)算公式如下：療效指數(shù)（n）=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%；治愈：所有癥狀均消失，n≥95%；顯效：所有癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，70%≤n＜95%；有效：所有癥狀均略有改善或部分癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，30%≤n＜70%；無效：所有癥狀基本無改善甚至某些癥狀有所加重，n＜30%。

2.2.3 治療前后血生殖激素值觀察 于月經(jīng)的第2～3天（或經(jīng)B超提示雙側(cè)卵巢未見優(yōu)勢卵泡，即最大卵泡直徑≤8mm時(shí))，清晨空腹抽血檢測生殖激素，記錄FSH、LH、E2數(shù)值。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表3 健腎湯組與對照組治療后的中醫(yī)療效評價(jià)[n（%）]

表4 健腎湯組與對照組治療前后血FSH、LH、E2的變化（）

表4 健腎湯組與對照組治療前后血FSH、LH、E2的變化（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01

組別 FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（Pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 17.96±6.99 12.91±6.08* 9.04±5.78 5.7±1.99* 31.55±15.56 52.40±19.62*對照組 17.24±8.23 13.08±7.11 9.56±5.07 6.81±3.13 32.24±17.94 48.97±16.90 t 0.365 2.058 0.361 0.916 0.161 1.013 P 0.717 0.043 0.719 0.367 0.873 0.319

3 結(jié)果

3.1 中醫(yī)臨床療效比較

治療組30例中臨床治愈7例，顯效15例，有效6例，無效2例，總有效率達(dá)93.3%；優(yōu)于對照組的總有效率76.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3.2 兩組治療前后血激素值比較

治療前，兩組FSH、E2、LH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組FSH、LH水平均較治療前降低（P＜0.01），E2水平均較治療前升高（P＜0.01）；健腎湯組治療后FSH水平的降低較對照組明顯，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,但兩組治療后LH、E2的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

4 討論

隨著生活環(huán)境、工作壓力的改變，卵巢儲備功能下降的發(fā)病率逐年上升，許多年輕女性出現(xiàn)卵巢儲備功能下降，本病常導(dǎo)致月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、不孕、流產(chǎn)以及潮熱、心煩等類圍絕經(jīng)期癥狀，直接影響到女性的生活質(zhì)量和生殖健康。因此，如何有效改善卵巢儲備功能，是當(dāng)今學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。西醫(yī)對于本病的病因尚未明確，初步認(rèn)為與遺傳因素、酶缺乏、促性腺激素及其受體異常、自身免疫損傷、卵巢破壞性因素等均有一定的相關(guān)性[2]。有些研究發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫手術(shù)可能造成卵巢儲備下降，而且不同術(shù)式可能會對卵巢儲備功能造成不同的影響[3]，國外研究認(rèn)為本病可能與小基因的變異有關(guān)[4]，西醫(yī)的治療主要是激素療法，對有生育要求的女性進(jìn)行促排卵治療等。激素療法雖然可以改善患者的類圍絕經(jīng)期癥狀，建立周期撤退性出血，但可增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生率，長期用藥的安全性及療效性還有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)古籍中并沒有“卵巢儲備功能下降”“卵巢早衰”之名。從本病的臨床特點(diǎn)看，與古籍中的“血枯”“血隔”“月經(jīng)后期”“不孕”“月經(jīng)過少”等相類似?？v觀相關(guān)文獻(xiàn)，中醫(yī)對本病的認(rèn)識主要?dú)w結(jié)于腎虛精虧，中醫(yī)認(rèn)為，“腎藏精，主生殖”，腎精充足是腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能穩(wěn)定的前提條件?！陡登嘀髋啤吩疲骸皼_任之本在腎”，腎精是化生血液的基礎(chǔ)，是月經(jīng)產(chǎn)生的先決條件。腎精虧虛可致天癸不能正常充盈或過早耗竭，沖任失調(diào)，腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸失衡，從而導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕、月經(jīng)過少、月經(jīng)后期等。中醫(yī)在治療卵巢儲備功能下降方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在其方法靈活多樣，治療上個(gè)體化，遠(yuǎn)期效果好，副作用也較小[5-6]。中西醫(yī)治療在臨床上各有優(yōu)勢，有研究[7]顯示中西醫(yī)結(jié)合療法，在激素替代治療基礎(chǔ)上加上中藥治療，對月經(jīng)情況的改善見效快，可減輕長時(shí)間服用激素的副作用，提高臨床療效及治愈率，研究表明中藥治療對垂體促性腺激素的作用持久[8]，長時(shí)期停藥后仍然療效明顯，因此相對西醫(yī)來說，中醫(yī)對于本病的治療有相當(dāng)大的潛力和發(fā)展前景。

本研究中的健腎湯為我院王輝萍主任多年臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，王老認(rèn)為本病患者多屬肝腎陰虛，治療時(shí)應(yīng)以調(diào)補(bǔ)肝腎為主，肝主疏泄，亦藏血，肝臟的疏泄與藏血功能相輔相成，共同維持貯血與調(diào)節(jié)血量的作用；腎為先天之本，腎精即腎陰，腎氣即腎陽，又稱“命門火”，是人體生長發(fā)育和生殖功能的根本，腎氣盛，才有促生月經(jīng)和孕育的功能。健腎湯是在二仙湯和四物湯的基礎(chǔ)上化裁而成。本方從調(diào)補(bǔ)肝腎入手，以仙靈脾、熟地為君，配伍菟絲子、葫蘆巴、續(xù)斷、黃精補(bǔ)肝益腎，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，丹皮、黃柏滋陰清肝，黨參益氣助陰血的滋生。全方共奏補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰之功效，肝血充足、腎氣充盈，則有助“腎－天癸－沖任－胞宮”性腺軸的功能穩(wěn)定，恢復(fù)機(jī)體陰陽動態(tài)平衡，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育，改善卵巢儲備功能。本方臨床應(yīng)用近30年，使數(shù)千人次受益。研究中選用了坤泰膠囊作為對照，坤泰膠囊是目前國內(nèi)SFDA批準(zhǔn)唯一治療“卵巢功能衰退”的專利純中藥，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持（6項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)），臨床有多項(xiàng)研究[9-13]證實(shí)坤泰膠囊對DOR有較好的療效，文獻(xiàn)顯示坤泰膠囊能改善卵巢儲備功能下降患者的內(nèi)分泌水平，作用與激素替代療法相當(dāng)，能有效緩解患者的臨床癥狀，療效與激素替代療法有等效性，且治愈率優(yōu)于激素替代療法[14]。對于婦產(chǎn)科醫(yī)生來說，臨床最實(shí)際可行的評估卵巢功能的指標(biāo)即為血清基礎(chǔ)FSH[15]，可反映卵巢儲備功能下降程度，一般國內(nèi)理想水平為低于10IU/L，超過10IU/L即提示卵巢功能異常[16]，本文結(jié)果表明健腎湯在降低患者FSH水平上優(yōu)于坤泰膠囊，在改善患者中醫(yī)癥狀方面也較坤泰膠囊效果更為顯著，說明健腎湯在改善卵巢功能及改善患者癥狀上均優(yōu)于坤泰膠囊。究其原因，坤泰膠囊的處方源于東漢張仲景《傷寒論》所載“黃連阿膠湯”，主要成分為熟地、白芍、黃連、阿膠、茯苓、黃芩，其主治為腎陰虛引起的諸證，故《傷寒論》云該方用于治療“少陰病，得之二、三日以上，心中煩，不得臥”，本研究也顯示對照組主要對失眠、煩躁、潮熱等有較好的療效。而王老的健腎湯在補(bǔ)肝腎的諸藥中加入了益氣的黨參，取固本培元之意，增強(qiáng)人體的正氣，在補(bǔ)血活血的四物湯中加入補(bǔ)腎陽的仙靈脾、葫蘆巴以及補(bǔ)腎陰的丹皮、黃柏、黃精等，陰陽雙補(bǔ)。現(xiàn)代多篇研究證明補(bǔ)腎活血藥可能通過促進(jìn)卵母細(xì)胞的生成，抑制FSH的分泌與合成，從而改善卵巢功能[17-19]，健腎湯中兼具補(bǔ)腎和活血的諸藥，可能因于上述文獻(xiàn)所述機(jī)制，故作用于DOR患者收到了比單純補(bǔ)腎陰的坤泰膠囊更好的中醫(yī)臨床療效，本研究中顯示健腎湯在月經(jīng)量量色的改變以及心悸、乏力等癥狀的改善上比坤泰膠囊更突出。研究結(jié)果中健腎湯對于降低FSH的作用更顯著，也間接說明其對于卵巢功能的恢復(fù)可能優(yōu)于與西藥作用相當(dāng)?shù)睦ぬ┠z囊。綜上所述，健腎湯在臨床應(yīng)用中效果顯著，已使數(shù)千患者受益，值得進(jìn)行更進(jìn)一步的研究推廣，使更多DOR患者得到更有效的治療。

[1] 許小鳳，范春，包廣勤，等.卵巢早衰與卵巢儲備功能下降的相關(guān)發(fā)病因素探討[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（4）：400-403.

[2] 馮敬華，孔麗蔚，李柳麗.卵巢儲備功能下降病因與治療的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（14）：161-164．

[3] 李玉艷，梁志清．子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療對生育功能的影響[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2008，24（10）：579．

[4] Laissue P，Lakhal B，Benayoun BA，et al.Functional evidence implicating FOXL2 in non-syndromic premature ovarian failure and in the regulation of the transcription factor OSR2. J Med Genet，2009，46（7）：455.

[5] 嚴(yán)煒，何月萍．卵巢儲備功能下降的中醫(yī)證治思路和優(yōu)勢[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016（10）：909-911.

[6] 周笑梅，陳穎異.補(bǔ)腎活血中藥治療卵巢儲備功能低下的機(jī)理概述[J].中國中醫(yī)藥科技，2014，21（3）：345- 346．

[7] 黃欲曉.中藥改善卵巢儲備功能療效與機(jī)制的探討[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2012：43.

[8] 來玉芹.卵巢儲備功能下降的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].光明中醫(yī)，2011，26（8）：1379-1340.

[9] 代小燕，邸石，王罡，等.坤泰膠囊對多囊卵巢綜合征不孕卵泡質(zhì)量和激素分泌的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（31）：5443-5445．

[10] 陳冬麗.坤泰膠囊治療卵巢儲備功能低下及卵巢早衰的臨床觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2011：34-39.

[11] 李巍巍，王婧彥，安麗紅，等.克齡蒙聯(lián)合坤泰膠囊對卵巢儲備功能低下性不孕的預(yù)處理及促排治療[J].中國婦幼保健，2014（22）：3628-3629.

[12] 宋佳怡，夏天，馬瑞紅．和顏坤泰膠囊治療卵巢儲備功能下降的機(jī)制探討及前景分析[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2016，14（8）：145-147.

[13] 曹文富，張文芳，何英．坤泰膠囊對陰虛內(nèi)熱型更年期綜合征患者FSH、LH、E2 的影響及療效[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，29（6）：835-837.

[14] 劉梅云.坤泰膠囊治療卵巢儲備功能下降及卵巢早衰的臨床研究[D].保定：河北大學(xué)，2014：31-35.

[15] Committee on gynecologic practice.Committee opinion no 618：Ovarian reserve testing[J].Obstet Gynecol，2015，125（1）：268-273．

[16] 陳文俊，李慧芳，周蓓蓓，等.卵巢儲備功能低下評估及治療方法研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（1）：19-22.

[17] 宋坤琨，馬雯雯，黃聰，等.補(bǔ)腎活血方改善卵巢早衰小鼠卵巢儲備的作用及機(jī)制研究[A].全國中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科研究進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會論文及摘要集[C].2016.

[18] 夏艷秋，董莉．基于抑制素-激活素-抑素通路探討補(bǔ)腎活血方對卵巢早衰的治療作用[A].全國中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科研究進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會論文及摘要集[C].2016.

[19] 周華，楊碧蓉，張倩.子宮內(nèi)膜異位癥和補(bǔ)腎活血法對卵巢儲備功能的影響[A].全國中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科研究進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會論文及摘要集[C].2016.

Clinical study of JanShen decoction in the treatment of decreasing ovarian reservation

TIAN Tian HU Ping
Department of Gynecology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Pudong New Area,Shanghai 201299,China

ObjectiveTo compare the curative effect of JanShen decoction and Kuntai capsule in the treatment of decreasing ovarian reservation(DOR),and explore a more effective therapy for this kind of disease.Methods60 confirmed cases form July 2015 to May 2016 in Our hospital were randomly divided into observation group and control group.The total effect and the Chinese symptoms of the two groups were analyzed.The change of follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH),estradiol(E2) in two groups were also observed and compared.ResultsThe level of FSH,LH were significantly declined after treatment in both groups (P＜0.01),and the level of E2were increased after treatment in both groups(P＜0.01),the decline of FSH in JanShen decoction group was more significantly than control group(P＜0.05),but the variation of LH and E2were no significantly differences compared to the control group(P＞ 0.05).The curative effect of traditional Chinese result the total effective rate of JanShen decoction(93.3%) was statistically higher than that in control group(76.7%) (P＜ 0.05).ConclusionJanShen decoction had a better traditional chinese curative effect than Kuntai capsule which is a clinical recognized effective drug in the treatment of DOR,and it also had a better effect in the decline of FSH than Kuntai capsule,therefore it had a very good curative effect in the treatment of DOR,and worth of a further studying and extending.

Decreasing ovarian reservation;JanShen decoction;Kuntai capsule

R271.9

A

2095-0616（2016）21-18-04

2016-10-11）

上海市浦東新區(qū)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金“院內(nèi)制劑和經(jīng)驗(yàn)方規(guī)范化臨床驗(yàn)證”項(xiàng)目（PDYNZJ2015-11）。