石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者炎癥細胞因子變化的觀察

曾德創(chuàng)鄒才華李近都梁 燁▲羅仕官陳宏明唐習強李天資

1.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530021

石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者炎癥細胞因子變化的觀察

曾德創(chuàng)1鄒才華1李近都2梁 燁1▲羅仕官1陳宏明1唐習強1李天資1

1.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530021

目的探討鐵皮石斛處方輔助治療血栓閉塞性脈管炎（TAO）患者的臨床效果和白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平變化與效果。方法選取TAO患者62例，經醫(yī)院倫理委員會審批，隨機分為治療組和對照組兩組，每組31例，對照組單純用西藥藥物治療，治療組用鐵皮石斛處方加西藥藥物治療；兩組療程均為3個月。比較兩組患者治療前后臨床效果和血清IL-6、IL-8和TNF-α水平。結果治療組臨床有效率96.8%，對照組臨床有效率93.5%，兩組臨床有效率差異沒有統(tǒng)計學意義（χ2=0.553，P=0.758）；治療組治療前IL-6、IL-8和TNF-α水平分別為（4.25±2.71）ng/L、（826.0±97.3）ng/L和（4.62±2.32）ng/L，治療后分別為（1.33±0.61）ng/L、（231.7±76.0）ng/L和（1.74±0.54）ng/L。對照組治療前為（4.18±2.35）ng/L、（852.4±84.5）ng/L和（4.43±2.16）ng/L，治療后為（3.57±2.16）ng/L、（619.8±73.4）ng/L和（3.97±1.61）ng/L。兩組治療前血清IL-6、IL-8和TNFα平均值高，治療后兩組患者IL-6、IL-8和TNF-α水平均有不同程度降低（P＜0.01）；治療組治療后血清IL-6、IL-8平均水平低于對照組（P＜0.01），提示治療組對患者免疫損傷的改善作用優(yōu)于對照組。結論鐵皮石斛處方輔助治療TAO對改善患者的臨床癥狀和炎癥細胞因子功能紊亂的效果優(yōu)于單純用西藥治療，為提高臨床療效奠定基礎。

鐵皮石斛；血栓閉塞性脈管炎；炎癥細胞因子；瘀血阻絡證

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種病變始于機體遠端的，發(fā)生于中小動脈的，累及鄰近靜脈和神經的進行性、節(jié)段性、非感染性性血管損害疾病，病變累及脈管全層，其病理變化主要是病變的血管出現(xiàn)繼發(fā)腔內炎癥細胞浸潤性血栓、管腔閉塞和機化[1]。TAO病因尚不完全明確，目前認為，本病在吸煙，性激素代謝紊亂，或繼發(fā)于急慢性感染所致的自身免疫功能紊亂等有關[2]。病變主要累及四肢的中小動脈，常見于下肢[3]。祖國醫(yī)學認為，TAO是氣血虧虛，脈道痹阻，血運不暢，肢末失養(yǎng)所致，治療上應用逐瘀瀉熱[4]，常用清熱、養(yǎng)陰、活血、通絡療法。石斛（Dendrobium）為蘭科草本植物，具有清熱養(yǎng)陰、活血化瘀、通脈散結等功效[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，石斛的酯類成分，具有活血化瘀、擴張血管和抗血小板凝結等功效，可治療血脈瘀阻，脫疽等頑疾[6]。為探討石斛對TAO的療效，我們對收治的62例TAO血脈瘀阻患者，隨機分為治療組和對照組兩組，每組31例，治療組：鐵皮石斛處方加西藥藥物治療；對照組：單純用西藥治療，比較兩組患者治療前后的血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

62例隨機分為治療組和對照組兩組，每組31例。治療組31例均為男性，年齡31～46歲，平均（42.6±6.7）歲，病程≤3年25例，＞3年6例，局部缺血期20例，營養(yǎng)障礙期9例，壞疽期2例，間歇性跋行22例，靜息痛9例；對照組31例均為男性，年齡30～47歲，平均（41.1±6.9）歲，病程≤3年26例，＞3年5例，局部缺血期21例，營養(yǎng)障礙期8例，壞疽期2例，間歇性跋行21例，靜息痛10例。兩組患者平均年齡、病程、病期和主要癥狀構成差異無統(tǒng)計學意義（t=0.868，χ2=0.111，χ2=0.083，χ2=0.076，P＞0.05）。提示兩組患者平均年齡病程、病期和主要癥狀構成等構成的均衡性好，具有可比性。

1.2 入選標準

病例選取與分組原則研究方案經醫(yī)院倫理委員會審批，入選患者經知情告知，并簽署知情同意書后進入臨床觀察，選取2013年1月～2016年6月在我院心胸外科就診患者，按中華全國中醫(yī)學會脈管專業(yè)委員會[7]《血栓閉塞性脈管炎的中醫(yī)診斷及療效評定標準》，有下列（1）和（6），并具備（2）（3）（4）和（5）中≥1條的患者。（1）有下列癥狀之一：①病變部位有反復出現(xiàn)游走性血栓性靜脈炎；②間歇性跋行；③靜息痛；④有酸、脹、麻、木等癥狀之一；⑤發(fā)涼或燒灼感；⑥病變部位皮膚、汗毛、肌肉呈營養(yǎng)不良性改變；⑦病變部位有干性或濕性壞疽。（2）患肢中、小動脈波動減弱或消失。（3）buerger試驗陽性。（4）多普勒超聲血流檢查，踝肱指數(shù)（ABI）＜0.5。（5）數(shù)字減影血管造影（DSA）表現(xiàn)為內膜不規(guī)則，輪廓毛糙，血管扭曲，管腔的狹窄閉塞；周圍有樹根狀的側支循環(huán)，病變遠近端的管壁光滑平整。（6）①舌象：舌質多見淡紫、青紫、可有癖點或疲斑，苔白潤或見舌質紅或絳，苔黃或舌質淡，苔薄白等； ②脈象：可見弦緊或沉澀或弦數(shù)或弱等。排除標準：（1）脈管內血栓形成；（2）多發(fā)性大動脈炎；（3）結節(jié)性動脈周圍炎；（4）紅斑性狼瘡、銀屑病、雷諾病等自身免疫性疾??；（5）糖尿病、感染、凍傷或其他缺血性慢性營養(yǎng)障礙引起的局部組織損害。中醫(yī)診斷和分型：脈絡血瘀證： 患肢發(fā)涼，麻木，酸脹較重，持續(xù)性疼痛，夜間加劇，間歇性跋行。皮膚可呈紫紅色，或見紫褐斑，趾（指）甲增厚、變形、生長緩慢，汗毛稀少或脫落，肌肉萎縮。中、小動脈搏動減弱或消失。舌質青紫有瘀點或瘀斑，苔白潤，脈沉緊或沉澀。

1.3 治療方法

（1）對照組：①鹽酸尼卡地平緩釋片（重慶科瑞制藥集團有限公司，H10980159），10mg/d，口服。②腸溶阿司匹林（北京曙光藥業(yè)有限責任公司，H11020827）10mg/d，口服。③己酮可可堿腸溶片（大同市衛(wèi)華藥業(yè)有限責任公司，0421106），0.6g/d，口服。④疼痛劇烈者用止痛劑：雙氯芬酸、美施康定或哌替啶。3個月為1療程。（2）治療組在對照組的基礎上加鐵皮石斛處方（廣西根遼生物技術有限公司），鐵皮石斛、玄參、金銀花、生地黃各15g，當歸，知母、紫花地丁、黃柏、赤芍、天花粉各9g，生甘草6g，水煎服，每日l劑。疼痛劇烈者，加丹參12g、延胡索9g、乳香、沒藥各3g。300mL水慢火煎煮50min，每天分2次口服，3個月為1療程。

表2 石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者炎癥細胞因子變化情況

表2 石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者炎癥細胞因子變化情況

注：治療前后比較：AP＜0.01；與對照組比較：BP＜0.01

組別 n 觀察時期 IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）治療組 31 治療前 4.25±2.71A 826.0±97.3A 4.62±2.32A31 治療后 1.33±0.61B 231.7±76.0B 1.74±0.54對照組 31 治療前 4.18±2.35 852.4±84.5A 4.43±2.16 31 治療后 3.57±2.16 619.8±73.4 3.97±1.61治療前治療組與對照組比較 t 0.914 1.123 0.334 P 0.219 0.270 0.349治療后治療組與對照組比較 t 5.557 20.451 7.312 P 0.000 0.000 0.000治療組治療前與治療后比較 t 5.853 26.801 6.732 P 0.000 0.000 0.000對照組治療前與治療后比較 t 1.064 11.551 0.951 P 0.296 0.000 0.056

1.4 檢測方法

治療組和對照組于治療前和治療3個月末各抽血1次，2組受檢者采血前10h禁食，于清晨7：00～8：30時抽靜脈血5mL。以3000r/min，離心20min，取血漿，-70℃凍存?zhèn)錂z測，IL-6和IL-8的檢測方法采用放免分析法，試劑由廣西根遼生物技術有限公司提供。TNF-α采用ELISA雙抗體夾心法，試劑由上海將來實業(yè)股份有限公司提供。酶聯(lián)免疫檢測儀使用BIOBASE-EL10A酶聯(lián)免疫分析儀（濟南博鑫生物技術有限公司）。

1.5 療效判斷標準

按中華全國中醫(yī)學會脈管專業(yè)委員會[7]《血栓閉塞性脈管炎的中醫(yī)診斷及療效評定標準》：（1）間歇性跋行：用6級記分法。①行走1500米無不適應癥狀者，記0分；②行走1000米病腿出現(xiàn)不適癥狀者，記1分；③行走500米病腿出現(xiàn)不適癥狀者，記2分；④行走100米病腿出現(xiàn)不適癥狀，記3分；⑤行走50米病腿即出現(xiàn)不適癥狀，記4分；⑥行走5米即出現(xiàn)不適癥狀者，記5分。治療后，評分為0分者為治愈，降低2分為好轉，降低1分為有效，分數(shù)不變或加重為無效。（2）靜息痛：用5級記分法。①病腿無靜息痛出現(xiàn)者，記0分；②勞累后病腿出現(xiàn)靜息痛，或出現(xiàn)靜息痛每月不超過1次，記1分；③無明確原因病腿出現(xiàn)靜息痛，或出現(xiàn)靜息痛每月不超過2次，記2分；④病腿靜息痛不影響睡眠，或出現(xiàn)靜息痛每月不超過3次，記3分；⑤病腿靜息痛影響睡眠，或出現(xiàn)靜息痛每月3次以上，記4分。治療后，評分為0分者為治愈，降低2分為好轉，降低1分為有效，分數(shù)不變或加重為無效。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者臨床效果與對照組比較

治療組臨床有效率96.8%，對照組臨床有效率93.5%，兩組臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.553，P=0.758），見表1。

表1 石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者臨床治愈情況

2.2 石斛治療血栓閉塞性脈管炎患者IL-6、IL-8和TNF-α平均水平與對照組比較

兩組治療前血清IL-6、IL-8和TNFα平均值高，治療后兩組患者IL-6、IL-8和TNF-α水平均有不同程度降低（P＜0.01）；治療組治療后血清IL-6、IL-8平均水平低于對照組（P＜0.01），提示治療組對患者免疫損傷的改善作用優(yōu)于對照組，見表2。

3 討論

血栓閉塞性脈管炎患者因患肢循環(huán)障礙肢體缺血引起的局部皮膚瘡白、冰涼、麻木、胼胝感、針刺感或燒灼感等感覺障礙，并有局部疼痛，間歇性跛行，靜息痛等癥狀，進而出現(xiàn)局部營養(yǎng)障礙包括皮膚干燥，光滑，水腫，毳毛脫落，皮膚出現(xiàn)水皰，瘀點，瘀斑，色素沉著，肢端發(fā)涼等，如致病因素不能排除，臨床癥狀反復發(fā)作，局部組織因較長時間的缺氧缺血，出現(xiàn)壞死、機化和壞疽[8]。壞死是以酶溶性變化為特點的活體內局部組織細胞的死亡。機化（organization）是由新生的肉芽組織吸收取代壞死組織的過程。壞疽（gangrene）是繼發(fā)腐敗菌感染，壞死組織經腐敗菌分解產生硫化氫，硫化氫與血紅蛋白中鐵離子結合形成硫化鐵，使壞死組織呈黑色[9]。壞死的肢端不但不能恢復生命細胞代謝，還會不斷釋放有害物質威脅機體，產生嚴重后果，臨床上為了保障患者生命不得不給患者截肢，因此過去本病致殘高，隨著醫(yī)學科學的快速發(fā)展，診療手段、方法和技術正在不斷提高，TAO的早期診斷率和臨床治愈率正在逐年提高[10]。到目前為止TAO發(fā)病機制尚不完全清楚，目前認為TAO發(fā)病可能與機體免疫反應異常有關，TAO患者出現(xiàn)免疫調節(jié)機能障礙，調節(jié)細胞的生理功能紊亂，影響其免疫系統(tǒng)調控，出現(xiàn)臨床癥狀[11]。祖國醫(yī)學認為，血栓閉塞性脈管炎是本病的發(fā)生與長期吸煙、飲食不當、環(huán)境、遺傳及外傷等因素的作用下，患者脾氣不健，肝腎不足，寒濕侵襲，凝滯脈絡所致?；颊咭蚱⒛I陽氣不足，不能溫養(yǎng)四肢，復感寒濕之邪，則氣血凝滯，經絡阻遏，或因患者肝腎不足，或寒邪郁久化熱蘊毒，濕毒浸淫，脈絡閉阻，肢末無血供養(yǎng)，而致肢端壞死，甚則脫落[12]。患者在出現(xiàn)肢端壞死之前，治療上應以中西醫(yī)結合藥物治療為主，西醫(yī)方面，主要用抗炎，擴張血管，改善紅細胞功能，降低纖維蛋白原，抗血小板聚集等[13]。中醫(yī)方面，根據(jù)患者的癥型不同辯癥診治，對于血脈瘀阻證患者中藥則主要用活血化瘀，通絡止痛；對于寒濕阻絡證患者則用溫陽散寒，活血通絡；對于熱毒熾盛證患者則用清熱解毒，養(yǎng)陰活血為主[14]。從本組資料來看，兩組患者臨床效果的治愈率差別不大（P＞0.05），但兩組患者治療前，其IL-6、IL-8和TNF-α水平者高，提示TAO患者有細胞因子代謝紊亂現(xiàn)象，IL-6、IL-8和TNF-α水平異常增高與TAO患者臨床癥狀相關；治療后兩組患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平都有不同程度的下降，提示臨床治療可有效緩解患者細胞因子代謝紊亂的狀況，對患者康復有益，治療組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α平均水平低于對照組（P＜0.01），提示中西結合治療對患者免疫損傷的改善作用優(yōu)于單純用西藥治療。本組資料表明，早期診斷，提早治療，合理用藥，可有效緩解TAO患者的臨床癥狀。祖國醫(yī)學認為脫疽，是因火毒內蘊或寒濕化熱，血行不暢，氣血凝滯，瘀阻筋脈而致[15]。本研究的石斛處方中，在用銀花清熱解毒，當歸活血散瘀，玄參瀉火解毒和甘草清解百毒等的作用下，再用石斛益胃生津，滋陰清熱，具有活血化瘀益氣通絡功效，達到破瘀散結、通絡止痛、補氣扶正、氣血調和之功效，對提高TAO患者抗病能力，降低疾病的炎癥反應，調節(jié)免疫功能水平有積極的作用[16]，為提高臨床療效奠定基礎[17]。

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Observation changes of inflammatory cytokines in patients with thrombotic obliterans treated by dendrobium

ZENG Dechuang1ZOU Caihua1LI Jindu2LIANG Ye1LUO Shiguan2CHEN Hongming1TANG Xiqiang1LI Tianzi1

1.Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise 533000, China; 2.The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

ObjectiveTo discuss iron caulis dendrobium prescription auxiliary treatment of thromboangiitis obliterans(TAO) in patients with clinical effect and interleukin 6(IL-6), interleukin 8(IL-8) and tumor necrosis factor alpha-α(TNF-α) level change and the effect.MethodsApproved by hospital ethics committee, 62 cases of patients with TAO were selected and randomly divided into treatment group and control group with 31 cases in each. Patients in control group were only treated with western medicine drugs, and patients in treatment group were treated with iron caulis dendrobium prescription plus western medicine drugs. The course of the two group was three months. the clinical effect and the level of serum IL-6, IL-8 and TNF-α of the two groups before and after the treatment were compared.ResultsClinical effective rate of treatment group was 96.8%, and the clinical effective rate of control was 93.5%, and the difference was not statistically significant betweem the two groups(χ2= 0.553, P=0.553). The serum IL-6, IL-8 and TNF-α of treatment group before treatment were (4.25±2.71)ng/L, (826.0±97.3)ng/L and (4.62±2.3) ng/L, and the serum IL-6, IL-8 and TNFα of treatment group after treatment were (1.33±0.61)ng/L, (231.7±76.0) ng/L and (1.74±0.54)ng/L. The serum IL-6, IL-8 and TNF-α of control group before treatment were (4.18±2.35)IL-8 and the level of TNF-α of the two groups had varying degrees of reduction(P＜ 0.01). The average levels of serum IL-6 and IL-8 in treatment group were lower than those in control group(P＜ 0.01), which showed that the improvement of immune injury in treatment group was better than that in control group.ConclusionThe effect of iron caulis dendrobium prescription auxiliary treatment of thromboangiitis obliterans (TAO) in improving clinical symptoms and inflammatory cytokine dysfunction in patients is better than pure western medicine treatment. It lays the foundation for improving the clinical curative effect.

Dendrobium; Thromboangiitis obliterans; Inflammatory cytokines; Blood-stasis obstruction

R282.71

A

2095-0616（2016）21-09-05

2016-09-14）

國家自然科學基金（81060028）；廣西重大專項基金（桂科重1598005-9，桂科攻1355005-3-7）；廣西高等學?？茖W研究資助項目（KY2015YB230）；廣西壯族自治區(qū)百色市學研究資助項目（百科計20141104，2014069）。

▲通訊作者ng/L, (852.4±84.5)ng/L and (4.43±2.16)ng/L, and the serum IL-6, IL-8 and TNF-α of control group after treatment were (3.57±2.16)ng/L, (619.8±73.4)ng/ L and (3.97±1.61)ng/L. The average of serum IL-6, IL-8 and the level of TNF-α of the two groups were high before treatment, and after treatment, serum IL-6,