尿血管緊張素原水平可早期預(yù)測(cè)急性腎損傷
——南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科主任、國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任侯凡凡院士談急性心腎綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)最新進(jìn)展

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 記者 費(fèi) 菲

尿血管緊張素原水平可早期預(yù)測(cè)急性腎損傷
——南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科主任、國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任侯凡凡院士談急性心腎綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)最新進(jìn)展

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 記者 費(fèi) 菲

心、腎兩個(gè)器官的疾病經(jīng)常并存。有研究數(shù)據(jù)表明，25 ～ 50%急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者合并有急性腎損傷（AKI），這一涉及心腎的病癥被稱為急性心腎綜合征（CRS）， 它與患者住院時(shí)長(zhǎng)、死亡率顯著相關(guān)。早期診斷并及時(shí)干預(yù)急性CRS，將有助于改善ADHF患者預(yù)后，但目前臨床上缺乏高效能的早期診斷CRS的生物標(biāo)志物。

國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任侯凡凡院士團(tuán)隊(duì)積極尋找AKI早期敏感指標(biāo)，希望通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物，預(yù)警高?；颊撸瑤椭R床醫(yī)生及時(shí)干預(yù)，避免腎損傷發(fā)生或發(fā)生后惡化，提高患者生存率。他們針對(duì)ADHF患者進(jìn)行的前瞻性、多中心、兩階段隊(duì)列研究結(jié)果表明，尿血管緊張素原（AGT）在預(yù)測(cè)急性CRS患者AKI發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面優(yōu)于其他尿生物學(xué)標(biāo)記物。

在2016年冠心病學(xué)科交叉暨介入治療大會(huì)高端講壇中，中國(guó)科學(xué)院院士、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科主任、國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任侯凡凡教授介紹，急性腎損傷（AKI）在我國(guó)住院患者、特別是危重患者中十分常見。候院士團(tuán)隊(duì)最近完成了我國(guó)三甲醫(yī)院住院患者群AKI的流行病學(xué)調(diào)查，該調(diào)查分析了69萬(wàn)住院患者的入院記錄和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，我國(guó)三甲醫(yī)院住院成人患者AKI發(fā)生率為11.6%,兒童（1 ～ 17歲）住院患者發(fā)生AKI的比例達(dá)18.6%（Xu X，Hou FF，et al.CJASN，2015，10：1510）。AKI在三甲醫(yī)院一年造成的額外醫(yī)療費(fèi)用約為331億元，應(yīng)該引起我們重視。

急性失代償性心力衰竭（ADHF）是最常見的住院原因之一。ADHF患者往往在住院過(guò)程中并發(fā)急性腎損傷，稱作急性心腎綜合征（CRS）。該綜合征包括兩類患者：一類患者是原有慢性腎臟病（CKD），住院過(guò)程中腎功能發(fā)生惡化；還有一類患者入院前腎功能正常，在因ADHF住院過(guò)程中并發(fā)AKI。

侯凡凡院士介紹，根據(jù)研究報(bào)告，ADHF住院患者中25%～50%發(fā)生AKI。急性CRS是造成ADHF患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于原有CKD的患者，急性CRS導(dǎo)致的患者院內(nèi)總死亡率和心血管原因死亡率均顯著高于無(wú)CKD者（Zhou QG，Hou FF，et al.BMC Nephrol，2012，13：51）。

急性CRS預(yù)后為何如此差？一個(gè)重要的原因是目前缺乏早期診斷的方法，阻礙了早期防治的實(shí)施。目前臨床診斷AKI通常依靠血清肌酐值（升高50%以上）及尿量減少，但這兩者均非早期診斷AKI的敏感指標(biāo)。對(duì)于普通AKI的早期診斷，國(guó)際上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列腎臟損傷生物標(biāo)志物。研究較多的早期診斷AKI的生物標(biāo)志物,例如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）和白細(xì)胞介素-18（IL-18），已被證實(shí)可以預(yù)測(cè)心臟大手術(shù)或ICU患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，但在心衰患者中完成的研究結(jié)果顯示，這兩個(gè)標(biāo)志物預(yù)測(cè)急性CRS只有中等效能（AUC約為0.7）且目前臨床研究的樣本數(shù)均較小。

□候凡凡院士在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

ADHF時(shí)腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)失衡

近年來(lái)，尋找高效能預(yù)測(cè)急性CRS的生物標(biāo)志物已成為AKI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，而尋找潛在的有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物，首先要從急性CRS的機(jī)理進(jìn)行研究，在其發(fā)生發(fā)展的病理生理過(guò)程中尋找可能的線索。

急性CRS的機(jī)制主要包括：1）腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變。ADHF時(shí)心排血量減少，導(dǎo)致腎臟灌注量不足，繼而發(fā)生腎組織缺氧和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，造成腎小管損傷，引發(fā)腎功能不全。2） 機(jī)體神經(jīng)體液系統(tǒng)失衡。ADHF時(shí)RAAS活化，被公認(rèn)是發(fā)生急性CRS的一個(gè)重要機(jī)制。腎內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）對(duì)維持心腎平衡和循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定起到重要作用。ADHF時(shí)，腎內(nèi)RAS是否會(huì)發(fā)生改變？能否以此為切入點(diǎn)來(lái)尋找早期預(yù)測(cè)急性CRS的生物標(biāo)志物是需要回答的問(wèn)題。

腎內(nèi)RAS異常激活是腎臟低灌注的初始反應(yīng)，被認(rèn)為是ADHF患者發(fā)生AKI的重要機(jī)制之一。侯院士團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)：大鼠腎臟缺血-再灌注損傷后，在最初幾小時(shí)內(nèi)腎內(nèi)RAS過(guò)度激活；雙重免疫組織化學(xué)染色觀察到腎內(nèi)RAS成分—血管緊張素原（AGT）表達(dá)顯著增強(qiáng)，過(guò)度表達(dá)的AGT主要位于腎皮質(zhì)近端小管。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示：在腎臟低灌注缺血后3小時(shí)即出現(xiàn)尿液AGT水平顯著增高，明顯早于AKI后發(fā)生氮質(zhì)血癥的時(shí)間。以上結(jié)果提示，可能通過(guò)檢測(cè)尿液AGT水平來(lái)了解的腎內(nèi)RAS活性，早期判斷腎臟功能改變。

尿液血管緊張素水平——預(yù)測(cè)急性心腎綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后

在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果上，我們提出了研究假設(shè)——尿液血管緊張素原（uAGT）可能是新的預(yù)測(cè)ADHF患者發(fā)生AKI的生物標(biāo)志物。若該假設(shè)得到證實(shí)，則檢測(cè)患者尿液AGT水平便能判斷哪些ADHF患者具有發(fā)生AKI的高度風(fēng)險(xiǎn)。

為了證實(shí)這一研究假設(shè)，侯凡凡教授團(tuán)隊(duì)開展了前瞻性、多中心的兩期臨床隊(duì)列研究，第一期研究在4家臨床研究中心進(jìn)行，納入317例ADHF患者，以探明尿AGT能否高效能預(yù)測(cè)ADHF患者的AKI；第二期研究納入了另2個(gè)臨床研究中心119例患者，以驗(yàn)證第一期研究的結(jié)論。

研究納入的患者在入院前6個(gè)月內(nèi)至少有3次血肌酐測(cè)定值（均值作為基線水平）；該研究排除了入院前4周內(nèi)和住院期間使用腎毒性藥物的患者、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率＜30mL/min、以及合并心源性休克和心臟手術(shù)的患者。全部患者在入院時(shí)和住院后每日采集晨尿和血樣樣本，在中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一檢測(cè)生物標(biāo)志物。AKI診斷應(yīng)用國(guó)際KDIGO （2012）標(biāo)準(zhǔn)。所有納入患者出院后隨訪一年。研究主要終點(diǎn)為ADHF患者發(fā)生AKI，次要終點(diǎn)是出院一年內(nèi)的全因死亡率和再住院率。

研究結(jié)果表明，尿液AGT預(yù)測(cè)AKI發(fā)生及預(yù)后的效能優(yōu)于其他已報(bào)道的生物學(xué)標(biāo)記物，相關(guān)論文發(fā)表于 2015 年 8 月的美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志（Yang XB，Hou FF，et al.J Am Soc Nephrol，2015，26：2032）。

尿液血管緊張素水平——預(yù)測(cè)急性心腎綜合征進(jìn)展

□候凡凡：檢測(cè)尿液AGT水平可用于早期判斷腎臟功能改變

大部分急性CRS患者發(fā)生輕度AKI（AKI 1或2期），但其中30%～48%患者在住院過(guò)程中病情進(jìn)展至更嚴(yán)重的狀況（AKI發(fā)展至第 2或第3期），進(jìn)展者后續(xù)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)性增加，屬最高危的患者群。預(yù)測(cè)哪些 CRS 患者會(huì)發(fā)生 AKI 進(jìn)展或死亡是目前臨床研究方面的難點(diǎn)。針對(duì)此難點(diǎn)問(wèn)題，侯凡凡院士團(tuán)隊(duì)最近又完成了一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床隊(duì)列研究。該研究納入732例ADHF患者，213例在住院過(guò)程中發(fā)生輕度AKI，其中50例患者住院過(guò)程中AKI進(jìn)展至更高等級(jí)。研究者在發(fā)生輕度AKI時(shí)檢測(cè)了6種腎損傷生物標(biāo)志物，評(píng)估它們預(yù)測(cè)急性CRS進(jìn)展的效能。主要終點(diǎn)是急性CRS進(jìn)展，亦即發(fā)生輕度AKI者在住院過(guò)程中AKI嚴(yán)重等級(jí)增加，次要終點(diǎn)是急性CRS進(jìn)展并伴隨死亡。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多因素校正后，3個(gè)生物標(biāo)志物水平與急性CRS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，uAGT、uNGAL和uIL-18水平能預(yù)測(cè)急性CRS進(jìn)展及進(jìn)展合并死亡。其中uAGT是預(yù)測(cè)急性CRS主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的最佳生物標(biāo)志物，曲線下面積分別達(dá)到 0.78 和 0.85，而uKIM-1、尿白蛋白肌酐比值和血漿NGAL對(duì)急性CRS進(jìn)展無(wú)預(yù)測(cè)作用。將尿液中具有預(yù)測(cè)作用的3種腎損傷標(biāo)志物與臨床危險(xiǎn)因素聯(lián)合使用，能顯著提高預(yù)測(cè)急性CRS進(jìn)展及預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層能力。證實(shí)uAGT等生物標(biāo)志物與臨床模型結(jié)合，有助于篩查急性CRS進(jìn)展的最高?；颊呷?。研究論文2016年發(fā)表在《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)臨床雜志》（Clin J Am Soc Nephrol）。

尿液血管緊張素水平預(yù)測(cè)——急性腎損傷-慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

臨床研究表明，發(fā)生AKI的患者，未來(lái)發(fā)生慢性腎臟?。–KD）、甚至終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，這一過(guò)程被稱為AKI- CKD進(jìn)展。生物標(biāo)志物能否預(yù)測(cè)AKI-CKD進(jìn)展，指導(dǎo)早期干預(yù)和腎保護(hù)治療？這是目前AKI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。侯凡凡院士研究團(tuán)隊(duì)最新的臨床研究將致力于建立ADHF患者長(zhǎng)程隨訪隊(duì)列，觀察院內(nèi)發(fā)生AKI的患者在隨訪過(guò)程中發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)，研究各種腎損傷生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)ADHF患者AKI –CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的效能。

腎損傷生物標(biāo)志物在ADHF診療中的應(yīng)用

侯凡凡院士指出，在ADHF診療中應(yīng)用腎損傷生物標(biāo)志物，可以提供更多病情信息，指導(dǎo)后續(xù)臨床處理。例如，ADHF患者利尿劑使用過(guò)量，會(huì)導(dǎo)致腎灌注下降，出現(xiàn)血清肌酐升高，這時(shí)根據(jù)腎損傷生物標(biāo)志物水平的檢測(cè)結(jié)果，可以判斷血肌酐升高的原因是利尿劑引起的血液濃縮抑或腎組織損傷（AKI），如為后者，及時(shí)減量或停用利尿劑，可望避免腎臟損傷進(jìn)一步加重。

她最后總結(jié)，應(yīng)用生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)急性CRS有助于改善患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床處理。uAGT能有效預(yù)測(cè)急性CRS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。此外，急性CRS發(fā)生發(fā)展不同階段中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)可能需要不同的生物標(biāo)志物。如何應(yīng)用生物標(biāo)志物（或生物標(biāo)志物組合）來(lái)預(yù)測(cè)急性CRS的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后需要心內(nèi)科和腎內(nèi)科專家的密切合作。生物標(biāo)志物的系統(tǒng)研究將有助于更深入地闡明急性CRS的病理過(guò)程和內(nèi)在機(jī)制，為將來(lái)患者的個(gè)體化治療提供更多理論依據(jù)。

院士小傳

候凡凡，中國(guó)科學(xué)院院士?，F(xiàn)任南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科主任、國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、教授、博士生導(dǎo)師。中國(guó)共產(chǎn)黨第十八次全國(guó)代表大會(huì)代表，第六屆“南粵巾幗十杰”。兼任中華腎臟病學(xué)會(huì)常務(wù)理事、香港腎臟教育研究基金會(huì)客座教授等學(xué)術(shù)職務(wù)和14家國(guó)內(nèi)外期刊的欄目主編、副主編或編委。1993年畢業(yè)于中山醫(yī)科大學(xué)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1995年6月至1998年12月在美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事研究工作。1999年起任解放軍腎臟病研究所（現(xiàn)為南方醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所）所長(zhǎng)，第一軍醫(yī)大學(xué)（現(xiàn)為南方醫(yī)科大學(xué)）內(nèi)科學(xué)教授。侯凡凡率領(lǐng)她的團(tuán)隊(duì)經(jīng)20余年攻關(guān)，為我國(guó)腎臟病防治事業(yè)作出了系統(tǒng)、創(chuàng)新性的貢獻(xiàn)；她的一項(xiàng)研究成果，被國(guó)際譽(yù)為“改變了慢性腎臟病治療的策略”。2009年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士，改變了廣東省8年沒有女院士的局面。

2017年1月9日，中共中央、國(guó)務(wù)院在北京人民大會(huì)堂隆重召開國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)，頒發(fā)2016年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。由侯凡凡院士領(lǐng)銜，聯(lián)合香港中文大學(xué)等多家單位的研究人員開展的“慢性腎臟病進(jìn)展的機(jī)制和臨床防治”項(xiàng)目的研究，取得了一系列的創(chuàng)新成果，榮獲2016年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。侯凡凡院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物等分子也會(huì)促進(jìn)腎纖維化，闡明了這些新致病分子的致病機(jī)制，并證實(shí)人體如果缺乏葉酸，會(huì)通過(guò)上調(diào)兩種腎臟免疫受體來(lái)促進(jìn)腎纖維化。這些發(fā)現(xiàn)為預(yù)測(cè)慢性腎臟病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及臨床防治提供了新的靶標(biāo)。

侯凡凡院士同時(shí)也是一位醫(yī)術(shù)精良、醫(yī)德高尚、深受患者及家屬愛戴的優(yōu)秀臨床醫(yī)生，擅長(zhǎng)慢性腎臟病的防治。曾以第一和（或）通信作者發(fā)表論著138篇，包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）、《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol）、《動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和血管生物學(xué)》（Arterioscler Thromb Vasc Biol）等國(guó)際權(quán)威期刊多篇。曾多次在國(guó)際主要學(xué)會(huì)獲獎(jiǎng)。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)和省部級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目14項(xiàng)。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)4項(xiàng)，國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)2項(xiàng)。榮獲“何梁何利獎(jiǎng)”（2006年）、第二屆“中國(guó)醫(yī)師獎(jiǎng)”（2005年）、第七屆“丁穎科技獎(jiǎng)”（2004年）和解放軍總后勤部“科技金星”稱號(hào)（2002年）。