益氣活血化痰通絡(luò)法對慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的研究※

馬　嘯　陳志祥　童佳兵　楊　程　李澤庚　王　婷

（1安徽省蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蕪湖241000；2安徽省中醫(yī)院肺病學(xué)科，合肥230031）

益氣活血化痰通絡(luò)法對慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的研究※

馬嘯1陳志祥1童佳兵2楊程2李澤庚2王婷1

（1安徽省蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蕪湖241000；2安徽省中醫(yī)院肺病學(xué)科，合肥230031）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）致病多為“本虛標(biāo)實(shí)”之證，臨證論治亦從虛、痰、瘀考慮。氣虛為其始動和根本因素，痰飲血瘀是重要病理產(chǎn)物，而氣道重塑為慢阻肺重要的病理學(xué)表現(xiàn)，本文擬從活血通絡(luò)角度對慢阻肺氣道重塑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合闡述。這對于慢性阻塞性肺疾病的防治提供了新的思路，為解決臨床難治性疾病的問題具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

慢性阻塞性肺疾??；氣道重塑；益氣；活血；化痰；通絡(luò)；咳喘；肺脹

1　古代文獻(xiàn)“肺脹”病因病機(jī)闡述

中醫(yī)學(xué)中沒有關(guān)于慢性阻塞性肺疾病這一病名，但是根據(jù)其咳、喘、哮以及胸悶、氣喘等臨床癥狀表現(xiàn)，大多將其歸屬于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”等范疇當(dāng)中，在2009年，經(jīng)過中醫(yī)優(yōu)勢病種判定，已經(jīng)明確將慢性阻塞性肺疾病于中醫(yī)學(xué)范疇的“肺脹”病名相對應(yīng)，便于更好的進(jìn)行學(xué)術(shù)研究，以及臨床施治。在臨床辯證施治中，普遍認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病在急性加重期多以血瘀、痰飲等實(shí)證為主，而在穩(wěn)定期認(rèn)為久病遷延，致肺脾腎三臟虛衰，虛則通調(diào)水道、不散津液功能失常，形成痰瘀阻絡(luò)，虛實(shí)夾雜，以虛為本，表現(xiàn)為標(biāo)［1］。

肺脹最早明確被記載于《靈樞·脹論》：“肺脹者，虛滿而喘咳?！蓖瑫r(shí)還詳細(xì)描述了其證候表現(xiàn)，如在《素問·大奇論》中寫到：“肺之雍，喘而兩胠滿?！睗h代張仲景在《金匱要略》中更深入的描述了肺脹的病因病機(jī)，并且根據(jù)臨床的不同癥狀表現(xiàn)辯證施藥，如“肺脹，咳而上氣，煩躁而喘，脈浮者，心下有水，小青龍加石膏湯主之?！逼渌龇絼┰诂F(xiàn)代臨床施治中仍舊被廣發(fā)應(yīng)用。元代朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》：“肺脹而咳……此痰挾瘀血礙氣而病”。其認(rèn)為肺脹的病因病機(jī)在與痰、瘀兩種病理因素相互搏結(jié)，阻塞肺氣的宣發(fā)肅降，因此痰瘀是導(dǎo)致本病的重要因素，并且在本病中從始至終存在，也成為本病的病理產(chǎn)物，更是本病反復(fù)發(fā)作的重要原因。及至清代李用粹所著《證治匯補(bǔ)》曰：“肺脹者，動則喘滿，氣急息重，或左或右，……宜四苓散加葶藶、桔梗、桑皮、石膏。有腎虛水枯，肺金不散下降而脹者，其癥干咳煩冤，宜六味丸加麥冬、五味。［2］”其從肺脹的辯證分型、用藥等方面進(jìn)一步表明了肺脹不僅僅是實(shí)證侯的表現(xiàn)，更是一種虛中有實(shí)，實(shí)中夾虛的復(fù)雜證候。肺主氣司呼吸，肺朝百脈，又主一身之氣。血液在脈道內(nèi)正常運(yùn)行，津液布散人體四肢百骸，其與心、肺功能密切相關(guān)。肺為氣之主，氣為血帥，氣行血行，氣虛血瘀，又氣能攝津，氣虛則津散。李澤庚等［3］經(jīng)長期反復(fù)動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究認(rèn)為，肺脹日久，反復(fù)發(fā)作，肺氣虛衰，肺失治節(jié)，無力推動血行，津液無法布散，則血液溢出脈外而成瘀血，津液無法布散成痰飲，痰瘀同阻于氣道而成窠臼。肺朝百脈，主歷治節(jié)，氣機(jī)順暢則血行無阻，氣機(jī)充盈則津行無礙，若久病肺氣虛憊，無力推動血液運(yùn)行，則血阻瘀滯，無以運(yùn)化津液，則津液煉化，造成氣虛血瘀痰飲的表現(xiàn)。

2　現(xiàn)代文獻(xiàn)對慢阻肺發(fā)病機(jī)制闡述

慢性阻塞性肺疾病在呼吸系統(tǒng)內(nèi)是一種以不完全可逆性氣流受限為主要特征表現(xiàn)的氣道疾病，且具有進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，以咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶等一系列臨床表現(xiàn)為特點(diǎn)［4］。并且由于其患病人數(shù)多，有著較高的復(fù)發(fā)率以及致殘率、死亡率，給患者以及社會帶來了冗重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，被作為一個(gè)困擾諸多方面的的公共衛(wèi)生問題，長期以來受到海內(nèi)外呼吸病界學(xué)者們的關(guān)注和重視。慢性阻塞性肺疾病目前在全球范圍內(nèi)死亡原因中排名第四位，經(jīng)世界銀行/世界衛(wèi)生組織公布，到2020年慢阻肺將達(dá)到世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位。在我國，有流行病學(xué)研究顯示，1992年時(shí)于我國北部以及中部地區(qū)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，慢阻肺患病率僅為3%，但是近年以來通過對不同區(qū)域大樣本量的成年人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)40歲以上人群的總患病率高達(dá)8.2%［5］，其患病率之高十分驚人。特別是隨著我國人口老齡化，加強(qiáng)COPD患者的療效，改善COPD患者的預(yù)后，提高COPD患者的生活質(zhì)量，具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

慢阻肺的病因目前尚未明確，目前廣泛研究表明吸煙是導(dǎo)致COPD獨(dú)立發(fā)病最重要的高危因素［6］，其次還有燃燒生物燃料［7］、職業(yè)性粉塵與化學(xué)物質(zhì)［8］、空氣污染［9］、感染［10］、社會經(jīng)濟(jì)地位等因素密切相關(guān).針對COPD的發(fā)病機(jī)制國內(nèi)外眾多學(xué)者尚未有完全統(tǒng)一的明確的闡釋，目前提出多種假說，主要有炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激、免疫失衡及自主神經(jīng)紊亂等［11］因此，對COPD的治療也缺少特效方法和準(zhǔn)確的評價(jià)。氣道慢性炎癥，氣道黏膜異常分泌，氣道損傷重塑而致氣道狹窄，肺血管內(nèi)皮改變等為其病理生理變化［12］。

3　慢性阻塞性肺疾病演變關(guān)鍵環(huán)節(jié)——?dú)獾乐厮?/h2>

氣道重塑是COPD重要的病理生理演化過程以及最終完成形式，其可誘發(fā)氣道阻塞以及氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能持續(xù)與進(jìn)行性損害。其調(diào)節(jié)機(jī)制以及病理變化目前被海內(nèi)外諸多從事氣道方面研究的學(xué)者所重視。氣道重塑是指氣道組織的結(jié)構(gòu)性變化，可以分為正常氣道的生長發(fā)育以及異?；蛘哌^度的氣道結(jié)構(gòu)功能改變，尤其是后者是在大量嗜中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在肺組織內(nèi)浸潤、聚集，導(dǎo)致肺內(nèi)損傷伴隨著修復(fù)交替持續(xù)出現(xiàn)，從而引起氣管壁纖維性增生、增厚以及平滑肌層的增生，最終導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)功能異常。慢性阻塞性肺疾病氣道重塑屬于后者［13-14］。張偉等［15］通過觀察慢性阻塞性肺疾病大鼠造模成功后2周肺血管重構(gòu)及氣管重塑狀況，得出氣道重塑不僅造成COPD患者氣道管腔狹窄、氣道阻力增加以及肺功能進(jìn)行性下降，同時(shí)它的形成與慢性炎癥也密切相關(guān)，這也是COPD早期的病理表現(xiàn)。周玉皆等［16］，通過葛根素腹腔注射對慢性阻塞性肺疾病大鼠模型炎癥、抗氧化及氣道重塑的改變得出，COPD終末期的主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在氣道壁沉積，導(dǎo)致的細(xì)支氣管壁的增厚和氣道重塑形成.也有國外研究［17］認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)包括小氣道管壁結(jié)締組織成分的降解和沉積失衡是導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)異常構(gòu)建，管壁平滑肌增生增厚、肺實(shí)質(zhì)破壞以及纖維化的重要原因，是影響氣道重塑的重要環(huán)節(jié)。

MMPs作為鋅離子依賴性的蛋白水解酶族群，在慢阻肺氣道基質(zhì)的修復(fù)、重塑以及血管形成等方面起到重要作用［18］，其可以降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜并引起COPD患者氣道破壞和重構(gòu)［19］。MMP-9是MMPs家族中的重要成員，其表達(dá)過度可以使得細(xì)胞外基質(zhì)降解，在氣道沉積，從而導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生，并且MMP-9參與炎性細(xì)胞趨化作用，在COPD的發(fā)病過程中有重要影響［20］。MMPs的產(chǎn)生釋放與金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）相互平衡，以TIMP-1明顯，其能夠特異性的抑制MMPs活性［21］，在正常情況下，MMP-9與TIMP-1保持平衡狀態(tài)，如發(fā)生MMP-9/TIMP-1比值增高，則表明氣道壁以炎性反應(yīng)為主，如MMP-9/TIMP-1比值降低，表明氣道壁以修復(fù)為主，如果二者表達(dá)均呈現(xiàn)顯著升高，表明細(xì)胞外基質(zhì)的降解和合成代謝二者均異常活躍［19］。

轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是一種具有多種功能的蛋白多肽，是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的重要成員，被認(rèn)為是至今所發(fā)現(xiàn)的具有最強(qiáng)功效的細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)劑，其對于細(xì)胞的生長、分化、免疫調(diào)節(jié)，甚至損傷修復(fù)等多方面均發(fā)揮重要作用［22］。TGF-β1不僅能夠促使成纖維細(xì)胞增生、分泌膠原，還能抑制膠原降解功能，引起起到結(jié)構(gòu)性的重塑［23］。同時(shí)其作為促炎因子介導(dǎo)于炎性細(xì)胞參與氣道炎癥，引起氣道反應(yīng)性增加、平滑肌增生，最終導(dǎo)致氣道重建，肺功能持續(xù)性、進(jìn)行性的損害，在氣道重構(gòu)中飾演重要作用［24］。崔世超等［25］通過對COPD患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道內(nèi)炎性因子的上升，會引起氣道平滑肌細(xì)胞TGF-β1的表達(dá)升高，其有助于平滑肌細(xì)胞損傷后的修復(fù)，相應(yīng)的TGF-β1的存在也會引起氣道平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生沉積，兩者相互作用下使得氣道重塑。

VEGF是血小板衍生生長因子（PDGF）家族成員，是一種由二硫鍵交聯(lián)形成的同源二聚體糖蛋白，也是血管重構(gòu)中最重要的調(diào)控因子，其在血液供應(yīng)豐富的肺臟中的基因表達(dá)是最強(qiáng)的，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，進(jìn)一步提高血管通透性的生物學(xué)活性，對于維持血管作用的正常狀態(tài)和血管的完整性意義重大。近年來的研究表明不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF有表達(dá)，而且氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞中也有VEGF表達(dá)，其意義體現(xiàn)在影響血管生成以及改變細(xì)胞外基質(zhì)的沉積［26-28］。張杰等［29］對老年COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，COPD患者由于機(jī)體進(jìn)一步缺氧，更多的炎性細(xì)胞釋放，更多炎性因子激活，肺血管重構(gòu)增多，表達(dá)更高水平的VEGF，由此可見無論COPD穩(wěn)定期還是急性加重期都以不同的方式參與血管重塑及氣道重塑，從而加重COPD的發(fā)病率。

目前普遍認(rèn)為COPD是由于氣管、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管慢性炎癥為特征的疾病。COPD患者發(fā)病的嚴(yán)重性與中性粒細(xì)胞數(shù)量成正比，氣道炎癥癥狀越顯著，在肺部有多種炎性細(xì)胞活化，釋放大量的炎癥因子、炎性介質(zhì)，這些炎癥細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)可以通過募集和激活在呼吸道的中性粒細(xì)胞［30］，造成氣管壁纖維性增生增厚及平滑肌層增厚，導(dǎo)致的氣道結(jié)構(gòu)以及功能異常，但是該過程受何種介質(zhì)的介導(dǎo)及其具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的輔助性T細(xì)胞17亞群（TH17），其分泌的IL-17可能參與調(diào)控機(jī)制。IL-17屬于前炎性細(xì)胞因子，不僅是作為促炎因子誘導(dǎo)機(jī)體炎癥狀態(tài)發(fā)展的重要細(xì)胞因子，并且還可以維持炎癥［31］，積極參與炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。崔家棟等［32］通過臨床研究，認(rèn)為炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致COPD急性發(fā)病的主要病因，COPD穩(wěn)定期患者的外周血清IL-17仍然處于高表達(dá)水平，提示其貫穿了疾病發(fā)生發(fā)展過程，而且其水平的高低與慢阻肺指數(shù)及其主要構(gòu)成變量均存在顯著地相關(guān)性。劉仁杰等［33］研究得出血清IL-17水平與外周血中性粒細(xì)胞百分比呈線性正相關(guān)性，并且對肺功能呈直線負(fù)相關(guān)，推測IL-17在氣流受限不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展中具有一定作用，中性粒細(xì)胞在慢性氣道重塑中有顯著作用，其指出使用IL-17單克隆抗體可能與地塞米松的作用相似，能明顯減輕中性粒細(xì)胞的浸潤，因此拮抗IL-17可以改善氣道重塑。

4　中醫(yī)藥賦予肺脹（慢性阻塞性肺疾?。┲委熜绿厣{(diào)補(bǔ)肺腎祛痰化瘀通絡(luò)

在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中，肺為氣之主，治理調(diào)節(jié)著血液的運(yùn)行及津液的代謝；腎為氣之根，強(qiáng)調(diào)肺的呼吸在腎氣的封藏之下維持一定的深度，有利于清濁氣體的內(nèi)外交換。結(jié)合既往研究成果，我們認(rèn)為：慢性阻塞性肺疾病患者，病情遷延，且容易反復(fù)發(fā)作，病久耗氣，則肺腎氣虛，致肺失治節(jié)，腎失封藏，血液不循常道而成淤阻絡(luò)，津液代謝失常則成痰飲，血淤、痰濁、水飲交錯(cuò)為患而發(fā)為痰淤阻肺證［34-40］。由此，我們提出：肺腎氣虛是肺脹（慢性阻塞性肺疾?。┑氖紕雍透疽蛩兀碉嬔鍪侵匾±懋a(chǎn)物；肺腎氣虛，痰瘀損傷肺絡(luò)是肺脹的主要病理過程。肺腎氣虛，外感邪毒，痰飲血瘀絡(luò)阻是肺脹（慢性阻塞性肺疾病）發(fā)病、治療、預(yù)后的關(guān)鍵因素，因此，COPD患者大多為“本虛標(biāo)實(shí)”之證，同時(shí)，這也是本課題組在多年臨床跟蹤調(diào)查總結(jié)出來的，亦是我們開展本研究的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)。按照中醫(yī)藥規(guī)律，我們提出：COPD的治療必須調(diào)補(bǔ)肺腎，祛痰化瘀通絡(luò)。

臨床實(shí)踐表明本法完全體現(xiàn)了中藥治療COPD的優(yōu)勢，標(biāo)本兼治，治標(biāo)能祛瘀化痰通絡(luò)，治本能培補(bǔ)肺腎之氣，使氣虛得盈，淤血得清，痰飲得化，肺絡(luò)得通。本研究基于“調(diào)補(bǔ)肺腎，祛痰化瘀通絡(luò)法”法運(yùn)用中藥復(fù)方對大鼠COPD模型的探索性治療作用的對比研究，通過對比觀察正常組、COPD模型組、芪白平肺組大鼠模型的臨床表現(xiàn)、肺組織病理、肺組織炎癥因子調(diào)節(jié)的體內(nèi)作用機(jī)理，研究對大鼠COPD模型的治療作用，為闡明“調(diào)補(bǔ)肺腎，祛痰化瘀通絡(luò)法”法干預(yù)治療COPD氣道重塑作用機(jī)理提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

本項(xiàng)目以中醫(yī)學(xué)“辨證論治”和“司外揣內(nèi)”原創(chuàng)思維方式，結(jié)合肺腎氣虛痰阻血瘀感邪致病理論，觀察其療效、肺組織病理變化與炎癥因子調(diào)節(jié)的關(guān)系，從而揭示基于“調(diào)補(bǔ)肺腎，祛痰化瘀通絡(luò)”法干預(yù)治療大鼠COPD模型的作用機(jī)理，為中醫(yī)藥防治COPD的繼承和創(chuàng)新具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。

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Study on the Invigorating Qi and Promoting Blood Circulation for Resolving Phlegm
and Dredging Collaterals Method for Airway Remodeling of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

MA Xiao1，CHEN Zhixiang1，TONG Jiabing2，YANG Cheng2，LI Zegeng2，WANG Ting1
（1.Department of Respiration，Wuhu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Anhui Province，Wuhu 241000，China；2.Department of Pneumology，Anhui Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，China）

The chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is the syndrome"deficiency in origin and excess in superficiality"，and the clinical treatment is also from the virtual，phlegm and blood stasis.Qi deficiency is the initial and basic factor，phlegm and blood stasis are the important pathological product，and airway remodeling is pathological manifestations.This paper intended to comprehensively expound the research progress on the airway remodeling of chronic obstructive pulmonary from the angle of promoting blood circulation to remove meridian obstruction.This provided a new idea for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease，and it had great practical significance to solve the problem of clinical refractory disease.

chronic obstructive pulmonary disease；airway remodeling；invigorating qi；activating blood circulation；resolving phlegm；dredging collaterals；cough with asthma；lung-distention

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.060

1672-2779（2016）-19-0137-04

：李海燕本文校對：楊俊

2016-05-25）

“十二五”國家科技支撐計(jì)劃（No:2012BAI26B02）；國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科肺病學(xué)科（2009）30號；蕪湖市總工會“陳志祥創(chuàng)新工作室”