小劑量奧氮平與奮乃靜治療肝移植術(shù)后精神障礙的對照研究

汪 勇，趙武偉，汪朝暉，相 芳，雷文婧，李增才，王 軒

·論 著·

小劑量奧氮平與奮乃靜治療肝移植術(shù)后精神障礙的對照研究

汪 勇1，趙武偉2，汪朝暉3，相 芳4，雷文婧2，李增才5，王 軒5

目的 觀察小劑量奧氮平治療肝移植術(shù)后精神障礙的療效及安全性。方法 選取肝移植術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)精神障礙患者78例，隨機(jī)分為觀察組(39例)和對照組(39例)。兩組均在手術(shù)后給予相同基礎(chǔ)藥物治療。觀察組給予奧氮平片2.5 mg，每晚1次口服，每2 d增加2.5 mg，總劑量不超過10 mg。對照組給予奮乃靜片1 mg，每晚1次口服。每2 d增加1 mg，總劑量不超過4 mg。分別在治療前、治療2周后，進(jìn)行簡明精神病(科)量表(BPRS)、不良反應(yīng)量表(TESS)評分及體質(zhì)量測定。結(jié)果 觀察組治療前BPRS評分為(72.11±8.16)，治療2周后為(52.30±6.14)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療前BPRS 評分為 (71.26±8.01)，治療2周后為(65.50±7.22)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組BPRS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組均不良反應(yīng)輕微，并可自行緩解。結(jié)論 小劑量奧氮平治療肝移植術(shù)后精神障礙療效明確，安全可靠，有一定的臨床應(yīng)用價值。

奧氮平；肝移植；精神障礙；治療效果

肝移植(liver transplantation，LT)是終末期肝病最有效的治療方法，但術(shù)后易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1]，尤其是合并精神障礙[2-4]，更應(yīng)該引起高度重視。有研究證實(shí)奧氮平對多種精神障礙有效，并能改善認(rèn)知障礙，且較少或不引起傳統(tǒng)抗精神病藥的不良反應(yīng)[5-8]。因此，筆者采用小劑量奧氮平治療LT術(shù)后精神障礙，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從2003年4月-2014年1月在解放軍81醫(yī)院肝移植中心接受原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)的患者318例，排除二次OLT及術(shù)后24 h內(nèi)死亡者4例。選擇術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生精神障礙者78例(24.84%)作為觀察對象。其中男54例，女24例，年齡(51.20±10.34)歲；躁狂18例，緊張焦慮12例，被害妄想12例，譫妄9例，幻視、幻聽、定向障礙各6例，癥狀最早出現(xiàn)在手術(shù)后第3天，最遲出現(xiàn)在第13天。診斷符合國際疾病診斷分類第10版和中國精神疾病分類方案診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照排列表法隨機(jī)分為奧氮平組和奮乃靜組。每組39例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組肝移植術(shù)后精神障礙患者一般資料比較

1.2 方法 患者應(yīng)用相同基礎(chǔ)藥物(如補(bǔ)液、抗排異、抗感染等)的基礎(chǔ)上，觀察組給予奧氮平片2.5 mg，每晚1次口服，每2 d增加2.5 mg，總量不超過10 mg；對照組給予奮乃靜片1 mg，每晚1次口服，每2 d增加1 mg，總劑量不超過4 mg。療程均為2周。

1.3 療效評定 采用簡易精神病(科)量表 (brief psychiatric rating scale, BPRS)評分、治療中需要處理的不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent rating scale, TESS)分別在治療前、后評定療效及不良反應(yīng)。

1.4 倫理原則 研究者必須說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的全部情況，使受試者充分理解并有充足的時間考慮。簽署知情同意書后開始臨床研究。因?yàn)榭紤]到肝移植術(shù)后的治療需求，本研究采用傳統(tǒng)的抗精神病藥物奮乃靜作為對照組用藥。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后BPRS評分比較 觀察組治療前BPRS評分為(72.11±8.16)，治療后為(52.30±6.14)，分值變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對照組治療前BPRS 評分為(71.26±8.01)，治療后為(65.50±7.22)，分值變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組BPRS評分比較，分值變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 TESS發(fā)生率 觀察組患者在治療中出現(xiàn)口干3例、乏力5例。對照組在治療中出現(xiàn)頭暈6例、嗜睡2例。均未進(jìn)行任何處理，1周后自然緩解。

2.3 體質(zhì)量的變化 治療前所有患者體質(zhì)量為(51.40±6.21)kg，治療2周后為(53.26±6.09)kg，體質(zhì)量稍有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本組資料顯示LT后精神癥狀發(fā)生率為24.84%(78/314)，發(fā)生在術(shù)后第3天至第13天，術(shù)后2周最常見，主要癥狀包括睡眠障礙，躁狂、抑郁、妄想、幻覺以及認(rèn)知障礙等，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[9]。LT術(shù)后精神障礙的發(fā)生原因復(fù)雜，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)[10-11]：①LT術(shù)前狀態(tài)。術(shù)前頻繁發(fā)生肝性腦病、Child分級高、MELD評分增加、總膽紅素及血氨水平升高等毒性代謝產(chǎn)物積蓄狀態(tài)，易于造成中樞神經(jīng)元慢性中毒性功能損害，導(dǎo)致LT術(shù)后精神、神經(jīng)障礙的易感性；②手術(shù)過程時間以及無肝期時間。手術(shù)時間和無肝期時間延長，術(shù)中出血量大、低血壓持續(xù)時間長、極易于造成內(nèi)環(huán)境紊亂如電解質(zhì)、酸堿平衡障礙，激發(fā)腦細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常，功能損害，從而誘導(dǎo)精神癥狀的發(fā)生；③LT術(shù)后狀態(tài)。如肝功能恢復(fù)慢、發(fā)生排異反應(yīng)，繼發(fā)感染等；④免疫抑制劑的使用；糖皮質(zhì)激素、FK506、CsA等免疫抑制劑的應(yīng)用與LT術(shù)后精神障礙的發(fā)生有一定的關(guān)系。LT術(shù)后繼發(fā)精神障礙為圍手術(shù)期處理、患者康復(fù)增加難度，因此，需要引起重視并積極防治。

奧氮平化學(xué)結(jié)構(gòu)屬噻吩苯二氮類，是新一代非典型抗精神病藥物，對多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、組織胺，腎上腺素能和毒堿受體均具有高度的親和力，能選擇性作用于中腦邊緣DA能通路，多重作用機(jī)制使得其可以迅速改善多重精神癥狀，且可改善認(rèn)知、穩(wěn)定心境[12]。本組資料顯示：奮乃靜治療前后比較，LT術(shù)后患者BRPS分值變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明小劑量奮乃靜治療LT術(shù)后精神障礙效果欠佳。奧氮平治療2周后，BPRS評分較治療前明顯降低，表明奧氮平能夠較好地改善LT術(shù)后精神障礙，不但可以改善躁狂、妄想、幻覺等精神障礙陽性癥狀，同時對抑郁、情緒低落等陰性癥狀也有良好的效果[13-14]。與對照組比較，治療2周后觀察組患者BRPS分值變化有顯著性差異，表明奧氮平治療LT術(shù)后精神障礙療效優(yōu)于奮乃靜。

從TESS監(jiān)測來看，兩組副作用大致相當(dāng)，多出現(xiàn)在藥物加量期，若小劑量起步，緩慢加量可以減少不良反應(yīng)，且隨著藥物治療時間延長，均可自然緩解，無需特殊處理。從體質(zhì)量變化，雖有輕微增加趨勢，奧氮平組患者總體體質(zhì)量與治療前比較無顯著差異。因此，奧氮平治療LT術(shù)后精神障礙是安全的。

總之，LT術(shù)后精神障礙必須引起重視，奧氮平治療LT術(shù)后精神障礙安全、有效，可以作為治療藥物選擇之一。

[1] 潘軍平,朱新華,施曉雷,等.大鼠自體原位肝移植術(shù)后不同膽道熱缺血時間對膽管及其周圍血管叢的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2013,26(7):709-713.

[2] 李 君.肝移植手術(shù)患者焦慮狀態(tài)及精神心理的干預(yù)措施[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,43(6):568-570.

[3] 馬倩紅.肝移植術(shù)后精神異常相關(guān)因素分析及護(hù)理干預(yù)[J].中國實(shí)用護(hù)理雜志,2014,30(增刊):154-155.

[4] 白玉春.肝移植術(shù)后精神異常的相關(guān)因素分析及護(hù)理進(jìn)展[J].護(hù)士進(jìn)修雜志,2016,31(2):127-129.

[5] 閻同軍，王彥彥，陳方斌，等.奧氮平與奎硫平對阿爾茨海默病吞咽功能影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2015,24(1):46-49.

[6] 李婉妮，閻菊娥，李 璽，等.小劑量奧氮平對住院患者焦慮失眠緩解作用的臨床觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014,43(12):1663-1664.

[7] 姜 濤,魏 琴,侯琴琴,等.奧氮平誘導(dǎo)性肥胖大鼠糖代謝紊亂及認(rèn)知功能損傷研究[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015,28(3):264-267.

[8] 徐 銀，韓永升，李 凱，等.奧氮平治療肝豆?fàn)詈俗冃跃裾系K近期療效觀察[J].安徽醫(yī)學(xué),2011,32(4):410-412.

[9] 黃小梅，黃 丹，胡麗芳，等.肝移植患者術(shù)后精神障礙的相關(guān)因素分析及護(hù)理對策[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(21):695-697.

[10]曹海梅，龍 爍.肝移植術(shù)后神經(jīng)精神并發(fā)癥的原因及臨床應(yīng)對[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(12):1875-1876.

[11]陽文新，于樂成，周 斌，等.肝移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)證的特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].肝臟,2011,16(2):95-99.

[12]吳彩云，吳愛琴，李華杰，等.奧氮平治療精神病性障礙36例初步觀察[J].上海精神醫(yī)學(xué)，2000,12(1):44-45.

[13]朱羞陽，佟 洋，李馳榮，等.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與奧氮平聯(lián)合治療難治性抑郁癥的臨床療效[J].東南國防醫(yī)藥，2013,15(2):125-127.

[14]李小燕，邱 靜，王 銳，等.奧氮平、喹硫平對阿爾茨海默病患者睡眠呼吸影響 [J].東南國防醫(yī)藥，2015,17(1):8-11.

(本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東)

Treatment of patients with mental disorders after liver transplantation by using olanzapine or perphenazine: a control study

WANG Yong1, ZHAO Wu-wei2,WANG Zhao-hui3,

XIANGFang4，LEIWen-jing2,LIZeng-cai5,WANGXuan5. 1.OfficeoftheDirector, 2.DepartmentofNeurology, 3.LiverDiseaseCenter, 4.DepartmentOfPharmacy, 5.LiverTransplantationCenter,81HospitalofPLA,Nanjing,Jiangsu210002,China

Objective To observe the efficacy and safety of low dose olanzapine on patients with mental disorders after liver transplantation. Methods 78 cases of transplantation was divided into BPRS treatment group (n=39) and control group (n=39). Olanzapine were given each night with the dose of 2.5mg and increased 2.5mg every other day till up to 10mg in treatment group. In control Group, perphenazine was given each night with the dose of 1mg and increased 1mg every other day till up to 4mg. BPRS and TESS were used to assess the efficacy and adverse events before and after two weeks of the treatment respectively. Results BPRS after treatment for two weeks decreased compared with before (72.11±8.16vs. 52.30±6.14,P<0.05), but no significant difference was observed in control group (71.26±8.01vs. 65.50±7.22,P>0.05). BPRS also decreased in treatment group compared with control group two weeks after LT (P<0.05).Adverse events in two groups were mild and can remiss simultaneously. Conclusion Low dose of olanzapine is an effective and safe drug in controlling mental disorder after liver transplantatation and is valuable in clinical application.

olanzapine; liver transplantation; mental disorder; therapeutic effect

南京軍區(qū)“十一五”重點(diǎn)項(xiàng)目資助(09Z011)

210002江蘇南京，解放軍81醫(yī)院,1.院部，2.神經(jīng)內(nèi)科， 3.肝病中心，4.藥劑科，5.肝移植中心

相 芳，E-mail： gynkey@sina.com

汪 勇，趙武偉，汪朝暉，等.小劑量奧氮平與奮乃靜治療肝移植術(shù)后精神障礙的對照研究[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(6):572-574.

R617

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.004

2016-09-14；

2016-10-14)