腫瘤微環(huán)境對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響

汪玲，趙鵬飛，呂一品，郭靜藝，孫鳴，吳慧哲，魏敏杰

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腫瘤微環(huán)境對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響

汪玲1，趙鵬飛2，呂一品1，郭靜藝1，孫鳴1，吳慧哲2，魏敏杰2

摘要：腫瘤微環(huán)境（TME）在局部耐藥性、免疫逃脫和遠端轉(zhuǎn)移等多個腫瘤發(fā)生、發(fā)展的步驟中起關(guān)鍵作用。依據(jù)不同個體的TME，準確評估和選擇臨床用藥，可有效控制原位癌和轉(zhuǎn)移癌的惡性轉(zhuǎn)化。目前，治療癌癥的主要方法是化療，由于TME中良性細胞可調(diào)節(jié)癌細胞對標準化療和靶向藥物治療的反應(yīng)，因此，結(jié)合靶向TME治療會取得更理想的臨床療效。本文就乳腺癌TME中細胞外基質(zhì)（ECM）、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓間質(zhì)干細胞對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用機制進行綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤微環(huán)境；乳腺癌；細胞外基質(zhì)；腫瘤相關(guān)成纖維細胞；腫瘤相關(guān)巨噬細胞；調(diào)節(jié)性T細胞；骨髓間質(zhì)干細胞

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病。研究表明，腫瘤的特定細胞內(nèi)會出現(xiàn)基因簇變異，如內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、多脂肪乳腺細胞，但轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤的大體基因譜相似［1］。腫瘤微環(huán)境（TME）即非腫瘤細胞成分，包括細胞外基質(zhì)（ECM）和各種基質(zhì)細胞。人和鼠腫瘤中都存在浸潤的淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和髓源性抑制細胞，但腫瘤中的免疫細胞大多功能失調(diào)和受損，T細胞的免疫功能被抑制，這為癌細胞的生長和增殖提供了有利環(huán)境，使癌細胞易獲得耐藥性［2］。微環(huán)境基質(zhì)細胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）、內(nèi)皮細胞、周細胞、脂肪細胞及免疫細胞［3-4］?；|(zhì)細胞產(chǎn)生的ECM蛋白參與細胞黏附介導(dǎo)的耐藥性（CAM-DR），可分泌生物活化因子對癌細胞產(chǎn)生影響，分泌微囊泡和胞外體，參與信號級聯(lián)激活過程，進而參與腫瘤的發(fā)生。

ECM中含有膠原蛋白、層黏連蛋白及纖黏連蛋白（Fn）等。藥物治療過程中，ECM密度增加，使得較少量的藥物向腫瘤滲透。TME中基質(zhì)成分和基質(zhì)細胞活性發(fā)生相應(yīng)變化，促進癌細胞增殖而向?qū)嶓w腫瘤轉(zhuǎn)變并發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1　ECM對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用

腫瘤和基質(zhì)之間的動態(tài)相互作用會影響癌細胞增殖、遷移及血管新生，這些效應(yīng)由各種生長因子自分泌和旁分泌刺激產(chǎn)生，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF），堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），血小板衍生生長因子（PDGF）和白細胞介素（IL）。ECM在蛋白酶作用下可以釋放多種生長因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。生長因子聚集重塑ECM，誘導(dǎo)血管新生，創(chuàng)造利于腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境［3］。TME中低血管密度可造成血流不足，不利于藥物運輸，易導(dǎo)致腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。血管正常化或者增加血管的滲透可以增加藥物運輸效率［5-6］。

1.1整合素β整合素是細胞黏附受體，調(diào)節(jié)細胞和ECM間的相互作用。有研究利用RNA干擾技術(shù)除去整合素β5和整合素β5的重表達對比實驗，結(jié)果表明在整合素β5缺乏的腫瘤中，血管新生減少與VEGF的低表達有關(guān)，并且癌細胞遷移和增殖能力減弱，整合素β5具有維持Src-FAK和MEK-ERK信號通路活性的作用［4］。另外，核因子（NF）-κB通路和PI3K/AKT通路對整合素介導(dǎo)并獲得耐藥性的過程也具有重要意義。乳腺癌細胞高表達整合素β5，提示靶向整合素以及其參與的信號通路可能為三陰性乳腺癌提供新的治療方案［7］。

整合素β1是一種新的雌激素受體，被認為是G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（GPER）之一，可引起他莫昔芬的耐藥。Yuan等［8］研究表明，長期的他莫昔芬治療可促使GPER向細胞膜轉(zhuǎn)位，激活表皮生長因子受體（EGFR）/ERK信號通路和上調(diào)整合素β1的表達，增加細胞與TME之間的相互作用，阻斷GPER/EGFR/ERK/整合素β1信號通路，這一信號通路將成為增加他莫昔芬耐藥乳腺癌患者敏感性的潛在靶點，然而還需要體內(nèi)實驗以及前瞻性臨床實驗進一步研究。

整合素β1信號介導(dǎo)細胞對離子輻射（IR）有耐受性，其下游的信號分子如Akt，可使細胞產(chǎn)生耐藥性，促進細胞的生長。在三維層黏連蛋白豐富的ECM（IrECM）培養(yǎng)中，IR后合理使用整合素β1抑制劑，可以下調(diào)Akt活性，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，整合素β1抑制性抗體（如AIIB2）和離子輻射聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。整合素β1抑制劑抗體可以克服IR誘導(dǎo)的Akt效應(yīng)。AIIB2對小鼠沒有毒副作用，聯(lián)合AIIB2治療可減少IR量，同樣能達到抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的療效［9］。

1.2Fn和膠原蛋白細胞與Fn通過細胞表面的整合素相互作用，控制整合素和Fn的相互作用對細胞黏附、遷移、分化具有重要意義。深入研究整合素的作用機制，有助于加深對ECM病理學(xué)的理解，比如基質(zhì)纖維化［10］。

膠原蛋白參與ECM僵硬化，如使用他莫昔芬治療小鼠乳腺癌時，Ⅰ型膠原蛋白積聚；在乳腺癌患者新輔助化療后的腫瘤病灶中，Ⅳ型膠原的表達更高［10］。因此，減少ECM中Ⅰ型膠原蛋白的含量可以增加腫瘤內(nèi)藥物的吸收和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。Fn和膠原蛋白與整合素結(jié)合，可介導(dǎo)癌細胞附著ECM，使乳腺癌獲得耐藥性，這一途徑稱為CAM-DR。

2　CAFs

成纖維細胞在TME中具有心肌成纖維細胞樣表型，其形態(tài)和表達量持續(xù)變化是活化基質(zhì)形成的標志，被稱為CAFs，可調(diào)節(jié)惡性上皮細胞、ECM和大量非癌細胞之間動態(tài)的相互作用。損傷組織或者腫瘤組織可產(chǎn)生生長因子、活性氧簇、補體因子和ECM成分，從而刺激CAFs形成，如TGF-β可以將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為CAFs。CAFs表面可出現(xiàn)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、血小板衍生的生長因子（PDGFR）、成纖維細胞特異蛋白（FSP）和成纖維細胞活化蛋白（FAP）［11］。CAFs促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，血管生成，腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移，同時還可誘導(dǎo)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，為腫瘤臨床治療提供了新的靶點［3］。

2.1TGF-β、肝細胞生長因子（HGF）和MetCAFs分泌可溶性生物活性因子介導(dǎo)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，稱為可溶性因子介導(dǎo)藥物耐藥（SFM-DR），比如生長因子TGF-β、HGF等。

TGF-β對乳腺癌具有抑制和促進雙向作用。TGF-β誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），誘導(dǎo)癌細胞產(chǎn)生耐藥性。TGF-β誘導(dǎo)IL-6的表達作用，與EMT有關(guān)，IL-6還可激活STAT3單獨誘導(dǎo)EMT。TGF-β可激活ERK1/2，克服MEK1和B-Raf抑制劑對各種癌細胞的毒副作用。TGF-β可刺激Lyn激酶，誘導(dǎo)髓系白血病細胞對伊馬替尼的耐藥性。CAFs可分泌TGF-β參與CAM-DR。TGF-β還能引起CAFs分泌藥物保護性HGF。HGF和受體c-Met的結(jié)合與ERα+、Her2+及三陰性乳腺癌的耐藥性有關(guān)；在MCF-7和T47D乳腺癌細胞中，c-Met受體表達增加，增強了HGF的作用，從而使癌細胞獲得耐藥性［12］。Met蛋白和RNA表達升高與人類基底乳腺癌的發(fā)生和不良預(yù)后有關(guān)［13］。

Met活性維持癌細胞緊密連接蛋白低表達的形態(tài)表型，Met抑制劑可以恢復(fù)細胞間連接，增加緊密連接蛋白1的表達。人類乳腺癌中，Met高水平表達和Tp53缺失限制了緊密連接蛋白表達，兩者具有協(xié)同作用，可為三陰性乳腺癌的治療靶點［14］。

HGF/Met以及下游信號分子Brk、Erk5和Sam68參與的信號通路對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，激活Met受體和誘導(dǎo)Brk/Erk5/Sam68復(fù)合體，可使mRNA剪切和蛋白表達有利于乳腺癌細胞運動。Met、Brk、Erk和Sam68可能是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的又一治療靶點［15］。抑制Met表達不僅抑制了細胞的生長、腫瘤球體和集落的形成，還可逆轉(zhuǎn)EMT和抑制細胞遷移［16］。

2.2FAPFAP是膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶，屬于后脯氨酰肽酶家族，具有二肽酶和Ⅰ型膠原明膠酶活性。FAP在細胞基質(zhì)中能夠激活儲存的TGF-β和VEGF，在一系列冰凍人體組織標本中檢測到，90%以上的實體腫瘤中，CAFs表面FAP上調(diào)。FAP酶作用的主要底物與胡蘿卜素類似物相偶聯(lián)形成藥物原，需要FAP激活。胡蘿卜素是高毒性的天然植物產(chǎn)物，抑制所有細胞中的SERCA泵，非選擇性誘導(dǎo)細胞凋亡。FAP促進與ECM相結(jié)合的生長因子的解離，直接或間接溶解ECM，參與腫瘤間質(zhì)重建以及血管新生，有利于腫瘤浸潤［17］。

FAP通過蛋白水解富含脯氨酸和蛋白酶敏感鉸鏈區(qū)的TGF-結(jié)合蛋白（LTBP），激活ECM中的TGF-β。TGF-β增加也可導(dǎo)致CAFs上的FAP表達增加，兩者存在正反饋調(diào)節(jié)；如果正反饋調(diào)節(jié)受到破壞，會導(dǎo)致周期性的損傷反應(yīng)，包括持續(xù)性炎癥、過度纖維化和瘢痕形成，以及刺激血管生成，這為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了有利的微環(huán)境［18］。

FAP特異肽偶聯(lián)天然胡蘿卜素的細胞毒性類似物后組成前藥，F(xiàn)AP將成為激活這一前藥的靶點，靶向殺傷TME的基質(zhì)細胞，能夠產(chǎn)生一定療效［19］。通過修飾蜂毒素的特定結(jié)構(gòu)域構(gòu)建FAP選擇性肽原可用來評估FAP作為腫瘤特異性靶點的效果。一旦結(jié)果理想，F(xiàn)AP識別的底物序列可引入到修飾的蜂毒素前肽的特定結(jié)構(gòu)域中。前肽被FAP有效識別并激活，以很低的半數(shù)抑制濃度（IC50）對FAP表達的細胞系就可產(chǎn)生選擇性毒性作用。腫瘤內(nèi)注射FAP激活的肽原對人類乳腺癌異種移植有顯著裂解和生長抑制作用，對宿主動物毒性很?。?8］。

2.3窖蛋白-1（Cav-1）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4（MCT4） 浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）具有高淋巴管侵潤性和高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性等不良預(yù)后的特點，Cav-1與MCT4在CAFs上的表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和臨床預(yù)后有關(guān)［19］。Cav-1參與脂質(zhì)的運輸、細胞內(nèi)吞、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞增殖分化凋亡和血管生成，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移［20］。腫瘤細胞能夠誘導(dǎo)CAFs上MCT4的表達上調(diào)，主要負責乳酸外流［21］。

研究結(jié)果表明，CAFs上Cav-1的表達缺失、MCT4的表達上調(diào)是CAFs參與腫瘤發(fā)生的可能機制，也可能是導(dǎo)致IMPC易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后的分子機制之一，TME 中CAFs上表達Cav-1和MCT4可能成為乳腺癌靶向治療的新靶點［17］。一些研究還發(fā)現(xiàn)間質(zhì)Cav-1的表達是乳腺癌和前列腺癌的獨立預(yù)后因素［22-24］。MCT4在乳腺間質(zhì)CAFs上的表達具有可觀的預(yù)后價值，與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)［25-26］。

3　調(diào)節(jié)型T細胞（Tregs細胞）

Tregs細胞是CD4+T細胞的亞型，具有免疫無反應(yīng)性和免疫抑制性，可分泌IL-10和TGF-β作用于效應(yīng)T細胞，從而參與腫瘤的發(fā)生和免疫逃逸。腫瘤細胞和TAMs可釋放CCL-2并通過CCR4募集Tregs細胞，瘤內(nèi)高密度浸潤的Tregs細胞與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)；B7-H1的表達與瘤內(nèi)浸潤的Foxp3+Tregs細胞正相關(guān)，同時與不良預(yù)后和低生存率有關(guān)［17］。B7-H1分子可能通過與Tregs細胞的協(xié)同作用，負向調(diào)控適應(yīng)性免疫，利于腫瘤的免疫逃逸。PD-1陽性的T淋巴細胞在瘤周浸潤密度大，可促進癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。T細胞活化需要細胞抗原受體（TCR）介導(dǎo)的MHC-抗原肽提供第一信號，B7-H1與PD-1結(jié)合傳遞第二信號。B7-H1/ PD-1屬于負性協(xié)同刺激分子，活化過程中，B7-H1誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞凋亡，PD-1抑制T細胞受體和CD28+T細胞活化，有利于腫瘤免疫逃逸。乳腺癌中，B7-H1的表達可能作為不良預(yù)后的獨立預(yù)測指標，但是B7-H1/PD-1信號通路與腫瘤抑制作用并無明顯相關(guān)［17］。

CCL22與乳腺癌瘤內(nèi)浸潤的Foxp3+Tregs細胞呈正相關(guān)，與瘤周浸潤的Foxp3+Tregs細胞無明顯相關(guān)，但是TGF-β1的表達與瘤周瘤內(nèi)浸潤的Foxp3+Tregs細胞均正相關(guān)，在激活Foxp3+Tregs細胞級聯(lián)過程中，細胞因子CCL22和TGF-β1可能作為了瘤內(nèi)Foxp3+Tregs細胞浸潤的候選趨化因子［27］。減少Foxp3+Tregs細胞的數(shù)量或者降低其活性可能成為治療乳腺癌的新途徑，B7-H1和CCL22有望成為乳腺癌免疫治療的靶向目標。

4　TAMs

TAMs分為M1和M2型，分別為“抑癌細胞”和“促癌細胞”。前者負責分泌炎性細胞因子和抗腫瘤成分，比如IL-6、IL-12、IL-15和表達環(huán)氧合酶-2（Cox-2），Cox-2是一種參與促炎性前列腺素E2合成的酶；后者需要Th-1細胞因子，如在CCL-2或者集落刺激因子-1（CSF-1）的作用下，IL-4、IL-13以及免疫復(fù)合物被誘導(dǎo)活化，使來自于血液單核細胞的TAMs被募集到腫瘤組織，并大多向M2型TAMs轉(zhuǎn)變，進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。M2型TAMs可以產(chǎn)生大量生長因子，促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)CD68+TAMs在瘤周高密度浸潤，發(fā)揮抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用［17］。M1 和M2型TAMs的功能異質(zhì)性與M2型TAMs的表達標志物異質(zhì)性相關(guān)，比如M2型TAMs表達精氨酸酶-1、幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白3、Ym1、C型甘露糖受體1和炎癥區(qū)1發(fā)現(xiàn)的FIZZ1以及一些神經(jīng)遞質(zhì)、激素和生長因子等標志物［28］?；诨罨碳ひ蜃雍鸵鸬霓D(zhuǎn)錄變化不同，M2型TAMs分為各種亞型，M2a、M2b、M2c、M2d［29-30］。M2a激活與IL-4/IL-13相關(guān)，M2b與免疫復(fù)合物和細菌脂多糖（LPS）有關(guān)，M2c受糖皮質(zhì)激素和TGF-β激活，M2d激活與IL-6和腺苷有關(guān)［31］。瘦素使M1型TAMs產(chǎn)生更多的細胞因子，使M2型表達更多的IL-10、IL-6和腫瘤壞死因子α。脂肪細胞因子脂聯(lián)素能上調(diào)M2型TAMs的甘露糖受體的表達。瘦素使M1和M2型都能吸引CD3 T細胞，但是脂聯(lián)素只影響M2型，因此腸系膜中M2型TAMs占優(yōu)勢，富含IL-10［32］。TAMs被集聚到腫瘤組織，幫助癌細胞逃脫藥物作用。TAMs集聚到腫瘤，通過組織蛋白酶B/S使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，組織蛋白酶相關(guān)耐藥性的產(chǎn)生涉及很多藥物，比如紫杉醇、阿霉素、足葉乙甙、吉西他濱和卡鉑。組織蛋白酶作為半胱氨酸蛋白酶，可能是通過降解參與藥物反應(yīng)的相關(guān)蛋白酶而使癌細胞獲得耐藥性的。Zhou等［33］用巨噬細胞和人體乳腺癌細胞系MCF-7細胞共培養(yǎng)模型，研究表明MCF-7上TAMs的作用可能是分泌大量IL-6，增加信號換能器和STAT3的磷酸化，增加STAT3靶基因（如TGF-β1、低氧誘導(dǎo)因子-1α）轉(zhuǎn)錄，激活癌干細胞，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。Li等［34］經(jīng)RAW264.7巨噬細胞和4T1鼠乳腺細胞共培養(yǎng)，重建TME，結(jié)果顯示，PTEN下調(diào)后，促M2型TAMs形成的因子CCL2和VEGF-A在基因和蛋白水平都增加；另外，Na+/H+交換體調(diào)節(jié)因子-1（NHERF-1）的上調(diào)能夠促進PTEN在質(zhì)膜上的大量表達，PTEN和NHERF-1的激活以及CCL2的下調(diào)阻礙了M1向M2型轉(zhuǎn)化；因此，激活PTEN和NHERF-1可能成為治療乳腺癌的新策略。

Yang等［35］利用佛波酯（PMA）和IL-4/IL-13刺激THP-1細胞形成M2型TAMs來研究TAMs調(diào)節(jié)乳腺癌耐藥性的機制，結(jié)果表明TAMs及其上清能夠防止紫杉醇引起的腫瘤細胞凋亡，TAMs分泌的高水平的IL-10與乳腺癌的耐藥性有關(guān)；TAMs參與的耐藥性的調(diào)節(jié)機制可能與bcl-2基因表達水平和STAT3信號上調(diào)有關(guān)；TAMs可能是通過IL-10/ STAT3/bcl-2信號通路誘導(dǎo)耐藥性，這為乳腺癌治療提供了新的靶點。

TAMs還通過EGFR/STAT3/Sox-2旁分泌信號通路上調(diào)Sox-2的表達，促進小鼠乳腺癌具有干細胞（CSCs）樣顯型，Sox-2、Oct-4、AbcG2、Sca-1、Nanog基因表達增加，藥物外排能力增強，獲得化療耐藥性；小分子抑制劑AG1478和CDDO-lm可以分別作用于EGFR和STAT3，阻斷此信號通路；TAMs對乳腺癌干細胞的調(diào)節(jié)為靶向EGFR/STAT3/Sox-2信號通路治療乳腺癌提供了理論基礎(chǔ)［36］。

腫瘤血管新生不僅受到腫瘤細胞的調(diào)節(jié)，還受到TME 中TAMs的影響。小鼠乳腺癌細胞中激活轉(zhuǎn)錄因子4 （ATF4）外源性過表達，可增加腫瘤微血管密度，促進腫瘤的生長；然而ATF4的過表達并不能提高一系列促血管生長因子的表達水平，如VEGFA；ATF4過表達的腫瘤通過分泌巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）募集更多的TAMs，促進血管新生和腫瘤的生長［37］。

腫瘤發(fā)生發(fā)展與TAMs高度相關(guān)。HER2/neu依賴的乳腺癌細胞中，去除TAMs能顯著增強抗Her2/neu Ab的療效；IL-21促進TAMs向M1型極化，刺激T細胞對腫瘤的免疫反應(yīng)，增加抗Her2/neu Ab的療效；大量的TAMs抗Her2/neu Ab治療的外在阻力，通過腫瘤局部輸送IL-21影響TAMs向M1型極化，這為克服外在耐藥性提供了新的治療策略［38］。

5　骨髓MSCs

骨髓衍生的MSCs定位于惡性組織，能夠分化成CAFs或者心肌成纖維細胞樣細胞，這些MSCs將乳腺癌轉(zhuǎn)移分布概率提高7倍。形成的間質(zhì)稱為“促纖維結(jié)締組織增生的間質(zhì)”，與腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變和不良預(yù)后相關(guān)。MSCs是多潛能干細胞，具有3大特點：可分化為成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞；具有可塑性；有特定的膜蛋白表達能力。骨髓衍生的MSCs分泌纖黏連蛋白，保護髓系白血病細胞免受胞嘧啶阿糖胞苷的影響，產(chǎn)生耐藥性，這一過程需要乳腺癌細胞表達整合素β1和α4以及激活PI3K/AKT信號。MSCs也能使腫瘤細胞對紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，還可以干預(yù)芳香酶抑制劑耗竭雌激素的作用。

MSCs分泌各種生長因子和細胞因子，如HGF、TGF-β、SDF-1及IL-6。乳腺癌中，IL-6促進ERα+乳腺癌細胞增殖并使ERα+乳腺癌細胞對紫杉醇和多柔比星產(chǎn)生耐藥性，Her2+乳腺癌細胞對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性；TGF-β和SDF-1使白血病細胞對AraC和激酶抑制劑的敏感性減弱，D1間質(zhì)干細胞產(chǎn)生的CCL-5和CCL-9是4T1腫瘤細胞的5倍，參與MSCs介導(dǎo)的MDA-MB-231乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移；此外，特定的MMP-9/MMP-14和MMP-13抑制劑的加入，抑制了與D1CM、CCL-5、CCL-9孵化的4T1細胞上清中MMP的活性［39］。

有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后MSCs和EGFR會促進癌轉(zhuǎn)移，阻斷EGFR信號可以防止腫瘤轉(zhuǎn)移［40］。由臍帶、骨髓、脂肪組織衍生的MSCs影響T細胞、B細胞、NK細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，防止他們獲得成淋巴細胞特征，防止免疫功能相關(guān)蛋白的表達和激活，盡管不同組織衍生的MSCs有相似的免疫表型和功能，但是它們之間的區(qū)別還不清楚［41］。

6　結(jié)語和展望

近年來，由于TME中基質(zhì)成分和基質(zhì)細胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，使得靶向微環(huán)境成為了乳腺癌治療的新方向。腫瘤通過CAM-DR和SFM-DR途徑獲得耐藥性。識別對腫瘤產(chǎn)生有效作用的ECM成分如CAFs、TAMs、TregsCSCs的細胞標志物或者分泌因子，可能為臨床治療乳腺癌提供新的靶標。

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（2015-12-20收稿2015-02-28修回）

（本文編輯閆娟）

The effects of tumor microenvironment on the development and progression of breast cancer

WANG Ling1，ZHAO Pengfei2，LYU Yipin1，GUO Jingyi1，SUN Ming1，WU Huizhe2，WEI Minjie2
1 China Medical University，Shenyang 110122，China；2 Shcool of Pharmacy，China Medical University Corresponding AuthorE-mail:feipeng8865@163.com

Abstract：Tumor microenvironment（TME）plays a key role in the development and progression of tumors，such as promoting local drug resistance，immune escape，and distal metastasis.According to the TME of different individuals，accurate evaluation and selection of clinical medication can effectively control the malignant transformation of carcinoma in situ and metastatic cancer.At present，the main method to treat cancer is chemotherapy，TME can regulate the reaction of the tumor cells to the standard chemotherapy and target drug therapy，so the combination of the targeted TME therapy and chemotherapy will achieve better clinical efficacy.In this review，we summarized the mechanisms of TME in breast cancer，including extracellular matrix，carcinoma-associated fibroblasts，carcinoma-associated macrophages，regulatory T cells and bone marrow mesenchymal stem cells，which providingatheoretical basis for the development of TME targeted therapy.

Key words:tumor microenvironment；breast cancer；extracellular matrix；carcinoma-associated fibroblasts；carcinomaassociated macrophages；regulatory T cells；bone marrow mesenchymal stem cells

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20150371

基金項目：2014年遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（2014020）；2015遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（201510159000053）

作者單位：1沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)（郵編110122）；2中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

作者簡介：汪玲（1994），女，七年制在讀，主要從事腫瘤分子藥理學(xué)相關(guān)研究

通訊作者E-mail：feipeng8865@163.com