威靈仙的化學(xué)成分及生物活性的研究進(jìn)展

閻山林，陳麗佳，李正翔，張瀛化，張 駿

(1. 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052； 2. 天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

綜 述

威靈仙的化學(xué)成分及生物活性的研究進(jìn)展

閻山林1，陳麗佳1，李正翔1，張瀛化2，張 駿2

(1. 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052； 2. 天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

威靈仙為毛茛科植物威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮或東北鐵線蓮的根及根莖，化學(xué)成分可分為揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性兩大類，主要有三萜皂苷、黃酮、木脂素、香豆素、生物堿、揮發(fā)油、甾體、有機(jī)酸、大環(huán)化合物及酚類等。威靈仙不僅具有鎮(zhèn)痛、利尿、抗腫瘤和抗炎作用，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)其可以抗心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化，抑制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。本文綜述了近十年來威靈仙化學(xué)成分和生物活性與作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

威靈仙，化學(xué)成分，生物活性， 作用機(jī)制

威靈仙為毛茛科植物威靈仙(ClematischinensisOsbeck)、棉團(tuán)鐵線蓮(ClematishexapstalaPall)或東北鐵線蓮(ClematismanshuricaRupr)的根及根莖入藥，別名靈仙、鐵腳威靈仙、鐵掃帚、九草階、百條跟、鐵線根等。威靈仙入藥始載于《新修本草》，性味辛、溫，歸膀胱經(jīng)；功效祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，止痹痛，治骨鯁，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨鯁咽喉、乳腺炎及癰瘡等，常用劑量5～10 g。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥藥理研究顯示威靈仙具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗腫瘤、降血糖、降血壓和保肝等作用。本文綜述了近十年來對威靈仙的化學(xué)成分及生物活性研究的進(jìn)展，為研究和使用威靈仙的醫(yī)藥工作者提供參考。

1 化學(xué)成分

鐵線蓮屬植物化學(xué)成分比較復(fù)雜,化學(xué)結(jié)構(gòu)類型包括三萜、黃酮、木脂素、香豆素、生物堿、揮發(fā)油、甾體、有機(jī)酸、大環(huán)化合物及酚類等,其中三萜皂苷、黃酮、木脂素是主要的結(jié)構(gòu)類型[1]。

1.1 揮發(fā)性成分 利用不同的提取方法和氣相色譜-質(zhì)譜法分析，對威靈仙植物中的揮發(fā)性成分進(jìn)行了大量研究。李佳等[2]從東北鐵線蓮石油醚提取物中分離得到4個(gè)化合物，分別是β-谷甾醇、豆甾醇、木栓酮和表木栓醇。郗瑞云等[3]從棉團(tuán)鐵線蓮、威靈仙和東北鐵線蓮得到揮發(fā)性成分收率分別為3.1%、2.6%和2.3%。其中威靈仙中鑒定出11個(gè)化合物，棉團(tuán)鐵線蓮有16個(gè)揮發(fā)性化合物，東北鐵線蓮揮發(fā)性成分為9個(gè)化合物。不同種威靈仙揮發(fā)性成分的化學(xué)組成及相對含量有差異，其中松油醇、棕櫚酸和亞油酸這3種成分為3種威靈仙植物所共有的揮發(fā)性成分，其總和占揮發(fā)性成分總量的百分比在威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮和東北鐵線蓮分別為58.59%、64.71% 和46.54%，這構(gòu)成了3種威靈仙藥材發(fā)揮相似藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。傅瑤等[4]鑒定了威靈仙揮發(fā)性成分156種化合物，占揮發(fā)油總含量的85.03%。揮發(fā)性成分主要由有機(jī)酸及其酯、萜類、醇類、酚類等化合物構(gòu)成，主要成分是亞油酸(18.47%)、L-(+)-抗壞血酸-2,6-二棕櫚酸酯(8.83%)、穿貝海綿甾醇(5.48%)、白樺脂醇(3.33%)、豆甾醇(3.16%)等。董彩霞等[5]研究了棉團(tuán)鐵線蓮干燥根及根莖的化學(xué)成分, 并從中分離鑒定了9個(gè)揮發(fā)性成分，分別是：木栓酮、白頭翁素、β-谷甾醇、棕櫚酸、香草酸、異落葉松脂素、5-羥基-2-呋喃酮、正壬烷、胡蘿卜苷, 這些化合物均是首次從該植物中分離得到。李付惠等[6]從云南威靈仙揮發(fā)油中鑒定出30個(gè)組分，主要成分是丁酸百里香酚酯、百里香酚和戊酸百里香酚酯等。

1.2 非揮發(fā)性成分 威靈仙所含的非揮發(fā)性成分主要有三萜及其苷類、黃酮及多元酚類、內(nèi)酯類和生物堿類等。

1.2.1 三萜皂苷類化合物 威靈仙所含皂苷為五環(huán)三萜類，主要有齊墩果酸、常春藤皂苷元，結(jié)合的糖主要有鼠李糖、核糖、阿拉伯糖和葡萄糖等。Fu等[7, 8]先后從威靈仙中首次鑒定了10個(gè)三萜皂苷類化合物，分別命名為clematochinenoside A～H，并分離出17個(gè)已知的皂苷類化合物。部分皂苷可明顯抑制COX-1和COX-2的活性。Liu LF等[9]從威靈仙中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新三萜皂苷clematichineconside AR(2)以及6個(gè)已知化合物。新皂苷可抑制小鼠巨噬細(xì)胞分泌TNFα。Mimaki Y等[10]從威靈仙根中提取分離得到5個(gè)新的齊墩果酸類三萜皂苷和3個(gè)已知皂苷并鑒定了其結(jié)構(gòu)。這些化合物對培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞均顯示細(xì)胞毒性。Shi SP等[11]從東北鐵線蓮中獲得4個(gè)新的對COX-2有明顯抑制作用的三萜皂苷類化合物。

1.2.2 黃酮類化合物 Dong CX等[12]從棉團(tuán)鐵線蓮中首次分離得到了12 個(gè)黃酮類化合物，分別為3,5,6,7,8,3′,4′-七甲氧基黃酮、nobiletin、liquiritigenin、橙皮素、柚皮素、7,4′-二羥基-二氫黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷、5,7,4′-三羥基-3′-甲氧基黃酮醇-7-O-α-L-鼠李糖(1→6)-β-D-葡萄糖苷、6-hydroxybiochainA、芒柄花素、大豆素、染料木素及鳶尾苷等。

1.2.3 生物堿類化合物 Shi SP 等[13]從東北鐵線蓮的根中分離得到3 個(gè)新的生物堿: 甲基7-乙氧基-3-吲哚碳酸鹽、甲基7-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基3-吲哚碳酸鹽和α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6) -β-D-吡喃葡萄糖基3-吲哚碳酸鹽。

1.2.4 其他類 Shi等[14]從東北鐵線蓮中分離得到3個(gè)新的酚苷類化合物和2個(gè)新的D-核糖-γ-內(nèi)酯衍生物。董彩霞等[15]研究棉團(tuán)鐵線蓮的干燥根及根莖的化學(xué)成分，從中分離得到1個(gè)葡萄糖基萘類化合物，鑒定為5，8-二氫-6-甲基萘-1,4-二-O-β-D-葡萄糖苷。Shi等[16]分別從棉團(tuán)鐵線蓮和東北鐵線蓮中分離得到2個(gè)新的大環(huán)糖苷類化合物clemahexapetoside A和B。

2 生物活性

2.1 鎮(zhèn)痛抗炎、免疫抑制作用 閆欣[17]用3種威靈仙及3種不同劑量水煎液外用，研究小鼠對熱板致痛和甲醛致痛的影響，結(jié)果顯示3種威靈仙小劑量煎劑外用具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。于舒雁等[18]研究發(fā)現(xiàn)，3種威靈仙水煎液外用，均能改善大鼠痔瘡模型肛周潰瘍癥狀，加速痔瘡創(chuàng)面修復(fù)，促進(jìn)愈合，減輕肛周腫脹；同時(shí)在佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠模型中，威靈仙可減輕大鼠關(guān)節(jié)炎足趾腫脹，改善關(guān)節(jié)腫脹及屈伸不利癥狀，降低血清炎癥因子IL-1β、TNF-α水平。苗明三等[19]證明，威靈仙能減輕大鼠足趾腫脹度；在小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)威靈仙明顯減輕小鼠的耳腫脹度，提高小鼠痛閾值，外用具有很好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

威靈仙根莖是一種廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)中藥[20]。Chun HJ等[21]將威靈仙水提物加至脂多糖刺激的小鼠BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，觀察水提物的抗炎效應(yīng)。預(yù)先經(jīng)水提物處理的細(xì)胞因COX-2和一氧化氮合成酶抑制而減少了前列腺素E2的合成及NO的分泌，提示威靈仙水提物對炎癥模型有一定的抑制作用。Han等[22]和Peng等[23]采用從威靈仙提取的三萜類化合物Clematichinenoside(AR-6)給大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)膠原誘發(fā)大鼠后腳爪腫脹程度得到明顯改善，質(zhì)量明顯減輕，與模型對照組相比具有顯著性差異(P<0.01)，實(shí)驗(yàn)組的TNF-alpha、PI3K 和p-Akt 表達(dá)明顯受到抑制，大鼠滑膜內(nèi)的TNF-alpha mRNA、PI3K mRNA 和p-Akt mRNA水平下降，提示AR-6通過 PI3K/Akt 信號通路抑制炎癥反應(yīng)，對非活動(dòng)性的類風(fēng)濕性疾病具有治療潛力。鄧龍飛等[24]研究了威靈仙總皂苷(TSC)對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的JAK2/STAT3信號通路的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSC降低AA大鼠JAK2、STAT3 mRNA表達(dá)并抑制p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3相對表達(dá)，抑制JAK2/STAT3信號通路，進(jìn)而發(fā)揮抗炎之功效。Sun等[25]通過給弗氏佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎大鼠灌胃AR-6及體外實(shí)驗(yàn)的方法，考查AR-6體內(nèi)抗炎活性及體外抑制巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的活性。結(jié)果證明AR-6可顯著降低TNF和NO水平，并明顯抑制滑膜細(xì)胞增殖。總皂苷含量最高的威靈仙丙酮提取物CC6呈劑量依賴性地抑制脂多糖預(yù)刺激的主要人軟骨細(xì)胞分泌PGE2、MMP-3、MMP-13和COX-2，并以此發(fā)揮其抗炎和軟骨保護(hù)作用[26]。Wu等[27]在一項(xiàng)研究中考查了威靈仙根皂苷提取物對谷氨酸鈉碘乙酸(MIA)誘發(fā)大鼠骨關(guān)節(jié)炎及硝普鈉或MIA損害的兔軟骨細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)與對照藥雙氯芬酸相比，皂苷提取物通過防止細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨細(xì)胞損害而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。該研究團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，威靈仙根莖皂苷提取物可通過防止線粒體損害和抑制caspase-3活化方式抑制NO誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，從而對兔軟骨細(xì)胞起到保護(hù)作用[28]。另有研究顯示，威靈仙皂苷提取物抗炎作用與免疫抑制有關(guān)。Xiong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，灌胃給予威靈仙皂苷提取物AR后，上調(diào)了PPS淋巴細(xì)胞中的CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg 細(xì)胞百分比、ConA激活的PPs 淋巴細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-beta水平升高，而IL-17 A和TNE-alpha水平下降；循環(huán)中的CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg 細(xì)胞百分比和細(xì)胞因子水平的變化與此類似；關(guān)節(jié)腔滑膜內(nèi)的Foxp3和RORγ表達(dá)減少。

2.2 抗腫瘤作用 張昌浩[30]研究發(fā)現(xiàn)，東北鐵線蓮的乙酸乙酯提取物齊墩果酸、3,4,3,5,7-五羥基黃酮(槲皮素)和齊墩果烷-O-CH2-β-D-葡萄糖呈劑量依賴性地抑制小鼠移植肉瘤S (180)。趙英等[31]研究證明威靈仙總皂苷對小鼠移植性肉瘤S180、腹水型HepA、白血病腹水型P388腫瘤均有明顯的抑制作用。Qiu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙總皂苷提取物(CCS)對體外培養(yǎng)的EAC細(xì)胞、S180A細(xì)胞和HepA細(xì)胞均有明顯的殺滅作用，IC50分別是242、193和130 μg/ml；荷瘤小鼠(S180)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CCS抑制腫瘤生長，抑制率為40.3% (0.25 g/kg)、55.1% (0.5 g/kg)和53.0%(1 g/kg)。張杰等[33-35]研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙多糖可促進(jìn)BGC-823 細(xì)胞和Bel7402細(xì)胞凋亡、抑制MCF-7細(xì)胞生長，其機(jī)制可能與抑制Survivin 基因表達(dá)、激活Fas、抑制Bcl-2基因表達(dá)有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙多糖對人舌鱗癌細(xì)胞Tca-8113 的生長[36]、威靈仙皂苷對白血病HL-60細(xì)胞也具有明顯的抑制作用[37]。

2.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死的作用 前炎癥因子TNFα誘導(dǎo)的白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附在動(dòng)脈粥樣硬化形成早期發(fā)揮重要作用。Yan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙三萜皂苷提取物Clematichinenoside(AR)可抑制TNFα誘導(dǎo)的VCAM-1及ICAM-1的表達(dá)及其啟動(dòng)子活性、p65的轉(zhuǎn)錄、IkappaB-α的磷酸化和IkappaB激酶(IKK-β)的活性，降低O2(-)和H2O2水平，阻礙p47遷移，并減少NOX4 NADPH氧化酶的表達(dá)；不過在無細(xì)胞環(huán)境下，AR沒有直接清除氧自由基作用。此外，AR對IKK-β亦無直接作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在KkappaB磷酸化前，p47的遷移、NOX4表達(dá)及活性氧水平上調(diào)發(fā)生。由此得出結(jié)論：AR通過NADPH氧化酶依賴的IKK/NF-κB途徑來抑制VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞的黏附，這可能對早期動(dòng)脈硬化的形成有預(yù)防作用。氧化應(yīng)激和過量NO釋放是心肌缺血再灌注損傷的重要原因。威靈仙三萜皂苷clematichinenoside可減少心肌梗死面積，抑制乳酸脫氫酶、肌酸激酶和丙二醛的水平，提高超氧化物歧化酶活性，在豚鼠模型中，clematichinenoside還可改善動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；此外，clematichinenoside通過下調(diào)心肌缺血-再灌注狀態(tài)下誘導(dǎo)型NO合酶、上調(diào)內(nèi)皮NO合酶的方式來減少過量NO的分泌并恢復(fù)二者的平衡狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)減輕心肌缺血-再灌注損傷[39]。

2.4 其他作用 鄒新蓉等[40]用威靈仙提取物治療糖尿病腎病大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，威靈仙提取物明顯降低糖尿病模型大鼠血清BUN、SCr、CCr、IL-6、尿白蛋白、UAER、腎肥大指數(shù)和FBG的水平，降低TG、TC和LDL-C的水平，升高HDL-C的水平，降低腎臟MDA的含量，升高SOD和GSH-Px的水平，與模型組比較，上述結(jié)果均呈顯著性差異(P<0.05)；同時(shí)，威靈仙組還顯著減輕了糖尿病大鼠腎小球基膜和腎小管增厚和膨脹的程度。張翠薇等[41]在UUO模型大鼠中發(fā)現(xiàn)威靈仙可降低腎間質(zhì)中α-SMA的表達(dá)，并改善模型大鼠的血流變學(xué)，對UUO模型大鼠腎小管間質(zhì)產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，在一定程度上延緩纖維化進(jìn)程。另有研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙可能通過降低血清尿酸、減少腎小管間質(zhì)尿酸鹽結(jié)晶沉淀和炎性細(xì)胞浸潤，明顯改善尿酸性腎病大鼠的腎臟損害[42]。向虹等[43]證實(shí)威靈仙能有效干預(yù)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化，治療和抑制肝纖維化作用與虎杖、丹參、易善復(fù)無明顯差異。

此外，威靈仙作為中藥組方當(dāng)中的組分之一，在臨床上也有廣泛應(yīng)用。如，江慧等[44]應(yīng)用含威靈仙的驗(yàn)方治療女性纖維肌痛綜合征，取得了較好的療效。金楊君等[45]采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療反流性咽喉炎，在服用多潘立酮、奧美拉唑的基礎(chǔ)上，口服中藥威靈仙方劑，觀察到實(shí)驗(yàn)組有效率明顯高于只服用西藥的對照組，有效率高達(dá)87.9%(P<0.05)。張虎等[46]應(yīng)用含威靈仙的痛風(fēng)湯聯(lián)合西藥吲哚美辛加秋水仙堿治療痛風(fēng)，發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率和風(fēng)濕指標(biāo)優(yōu)于對照組。莊麗華等[47]的研究也證明，應(yīng)用威草膠囊(含威靈仙)聯(lián)合西藥(秋水仙堿、雙醋瑞因)治療痛風(fēng)具有較強(qiáng)降低尿酸和炎性因子的作用，可顯著提高療效。

2.5 不良反應(yīng)及毒副作用 李曉紅[48]在威靈仙中毒致心律失常2例報(bào)道中，1例患者單用威靈仙25 g引起腹部絞痛、胸悶心悸、頭昏眩暈和竇性心動(dòng)過緩等癥狀。另1例間斷服用中藥煎劑未愈，再次就醫(yī)時(shí)醫(yī)生在原方中加入威靈仙15 g繼續(xù)服用?；颊叻玫谝蝗粘霈F(xiàn)一過性皮膚瘙癢，第二日又出現(xiàn)皮膚瘙癢和竇性心動(dòng)過緩等癥狀。威靈仙外用刺激性很強(qiáng)，對皮膚、黏膜有刺激性，接觸可致發(fā)紅、起泡；內(nèi)服可引起惡心、嘔吐和下瀉，還可刺激腎臟產(chǎn)生血尿、蛋白尿等[49]。

3 結(jié)語

威靈仙為臨床常用中藥材，其化學(xué)成分及生物活性研究很多。盡管當(dāng)前可以確定，威靈仙中的皂苷類物質(zhì)具有抗腫瘤、抗炎和治療急性早幼粒細(xì)胞白血??；其所含原白頭翁素和白頭翁素有顯著的抗菌、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤活性；齊墩果酸有抗炎、抗菌、強(qiáng)心、利尿和抗腫瘤作用[50]，但目前威靈仙仍是作為傳統(tǒng)中藥用于手術(shù)及放化療后抑制腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的補(bǔ)充手段，以發(fā)揮其緩和持久的抗癌作用而貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。當(dāng)前，一方面，應(yīng)當(dāng)充分利用好威靈仙所含的豐富的生物活性物質(zhì)，以其為先導(dǎo)化合物，開發(fā)出活性強(qiáng)、毒性小的化學(xué)藥物；另一方面，用更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ê褪侄卧u估威靈仙及其在中藥成方中的作用，使其作用發(fā)揮到最佳；第三，應(yīng)當(dāng)以發(fā)展的眼光，不斷完善威靈仙藥材和成藥的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。總之，國內(nèi)外學(xué)者的眾多實(shí)驗(yàn)研究，為威靈仙的臨床應(yīng)用提供了充足的依據(jù)和堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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Research progress on chemical components and bioactivity of radix climatidis

Yan Shanlin1, Chen Lijia1, LI Zhengxiang1, Zhang Yinghua2, Zhang Jun2

(1.The General Hospital of Tianjin Medical Univeristy, Tianjin 300052；2. Pharmacy College of Tianjin Medical University, Tianjin 300070 )

Radix climatidis refers to the root and rhizoma of the one ofClematisChinensisOsbeck,ClematishexapstalaPall andClematismanshuricaRupr. The chemical components of radix climatidis inolve triterpenoids saponins, flavones, lignans, coumarins, alkaloids, sterides, organic acids, macrocyclic compounds and phenols. As a Chinese traditional medicine, radix climatidis is traditionaly used as analgesic, diuretic, anti-tumor and anti-inflamatic medicines, and was found recently to be active in the treatment of myocardiac infarction and atherosclerosis, preventing the development of diabetic nephropathy. In this paper, we reviewed the advances of studies on chemical constituents and bioactivity of radix climatidis in the nearly ten years.

radix climatidis, chemical component, bioactivity, mechanism

2016-01-14

R285

A

1006-5687(2016)02-0048-05