抗高血脂藥物的研究進(jìn)展

侯晅，戴學(xué)文，房志仲

(天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

抗高血脂藥物的研究進(jìn)展

侯晅，戴學(xué)文，房志仲

(天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

血脂過高會(huì)嚴(yán)重危害人體健康，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高血脂及其相關(guān)疾病患病率的日益增加已經(jīng)不容忽視。通過分析高血脂的形成原因，列舉其對(duì)心腦血管、血糖和肝功能等方面的影響，總結(jié)了現(xiàn)階段高脂血癥的預(yù)防及治療方法，并根據(jù)藥物的不同作用分類介紹，最后闡述了藥物聯(lián)用的重要性及合理應(yīng)用。

抗高血脂藥，藥物聯(lián)用，治療

高血脂一般指高脂血癥，即由于脂肪代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)血脂水平過高而引發(fā)的疾病。雖然目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際操作中若血清中總膽固醇(TC)大于5.72 mmol/L或高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)小于0.91 mmol/L又或者甘油三酯(TG)大于1.70 mmol/L，一般即可定為高脂血癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有3 000萬(wàn)人死于高血脂引起的相關(guān)疾病。我國(guó)冠心病的發(fā)病率、病死率也明顯上升，10年內(nèi)高血壓患者增加了25%，目前高血壓患者總?cè)藬?shù)已達(dá)到2億人左右。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血脂的異常與心血管疾病的發(fā)生有很大的關(guān)系，因此降血脂與降低冠心病的發(fā)病率和病死率具有十分密切的關(guān)系。近幾年人們比較關(guān)注降脂藥物的研究，以增加對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療能力以及科研的學(xué)術(shù)水平。降脂藥物能發(fā)揮延緩或減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的作用，并且這些作用都已通過臨床醫(yī)學(xué)證明。社會(huì)的迅猛發(fā)展，使人們的生活水平穩(wěn)步提高，但是逐漸上升的心腦血管疾病患病率卻不容忽視，而高脂血癥又是這其中的危險(xiǎn)因素。適量運(yùn)動(dòng)、健康飲食以及降脂藥物治療都是預(yù)防和治療高脂血癥的主要方法。

1 引發(fā)高脂血癥的因素

1.1 飲食因素

1.1.1 高膽固醇飲食 蘇暢等[1]從“中國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查”資料中選取調(diào)查，以1991—2009年間50歲及以上的健康人群為調(diào)查對(duì)象，計(jì)算他們每日的平均膽固醇、脂肪攝入量和脂肪的供能比，并與適合中國(guó)居民膳食脂肪的攝入量進(jìn)行比較，得出結(jié)果：在這期間，九省區(qū)中老年居民膽固醇和脂肪的攝入量不斷增多，脂肪的供能比也在不斷增多，到2009年，男性中老年居民膽固醇和脂肪攝入量分別為270.8 mg/d和81.9 g/d，脂肪供能比為31.8%；女性中老年居民上述指標(biāo)則為238.5 mg/d、70.4 g/d和32.2%。

1.1.2 高糖飲食 人體總熱量的76%～79%就是糖，而8.4%～10.6%則為脂肪。低脂高糖是現(xiàn)階段我國(guó)人群膳食的基本情況。統(tǒng)計(jì)顯示，高脂血癥發(fā)生率則已經(jīng)高達(dá)11%，且最多見的是內(nèi)源性高甘油三脂血癥。首先由于飲食中過高的糖攝取量，致使血糖升高，相應(yīng)的胰島素分泌增多，導(dǎo)致引發(fā)了高胰島素血癥，使得作為脂蛋酶抑制因子的載脂蛋白CⅢ(Apo CⅢ)濃度升高，進(jìn)而脂蛋白酯酶活性減小，VLDL及乳糜微粒中甘油三酯水解受到抑制，最終形成高甘油三酯血癥。

1.1.3 高飽和脂肪酸飲食 脂肪是由脂肪酸構(gòu)成的，不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸同時(shí)存在于絕大多數(shù)自然界中的脂肪分子。作為人體中不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，飽和脂肪酸對(duì)于保持人體的健康發(fā)揮著十分重要的積極作用，但是過度食用會(huì)增加人體低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的含量，并且抑制LDL受體活性，加速形成調(diào)節(jié)性氧化類固醇、降低LDL受體的親和力、加速膽固醇在肝臟中合成、降低LDL受體在細(xì)胞表面的活性以及加速無(wú)活性等，都是導(dǎo)致LDL受體活性受到飽和脂肪酸抑制的主要原因。

1.1.4 飲酒 乙醇在體內(nèi)氧化過程中，氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被大量地還原成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，這一過程可以促進(jìn)TG大量合成；如果一次性攝入大量乙醇，儲(chǔ)存脂肪可被兒茶酚胺的作用動(dòng)員起來(lái)，從而使血中TG的水平增高；同時(shí)，由于乙醇的刺激使得脂肪酸被脂肪組織釋放，進(jìn)而加速TC和TG合成，導(dǎo)致血脂的清除速度減慢，脂類分解、代謝能力也會(huì)明顯下降[2]。

1.2 生活習(xí)慣

1.2.1 運(yùn)動(dòng) 長(zhǎng)期堅(jiān)持體育鍛煉能降低血脂，并能顯著預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。有氧訓(xùn)練對(duì)脂質(zhì)的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于無(wú)氧訓(xùn)練，有氧運(yùn)動(dòng)可減少體內(nèi)TC、TG以及Apo B水平，還能顯著減少全血和血漿的黏度以及全血的還原黏度，進(jìn)而對(duì)高血脂的多項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)具有改善作用[3]。

1.2.2 吸煙 煙草中的尼古丁對(duì)心臟有刺激作用，使心率加速、血管收縮、血壓升高。同時(shí)，鈣鹽和膽固醇等物質(zhì)也會(huì)在尼古丁的促使下沉積在血管壁，并且導(dǎo)致脂肪及糖的代謝異常，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。另外，短期內(nèi)過量地吸煙甚至?xí)斐尚募」Ｋ蓝罱K引發(fā)患者死亡。有研究顯示，無(wú)吸煙史的健康受試者體內(nèi)的HDL的抗趨化性、抗氧化性和介導(dǎo)的膽固醇外流率以及血漿PON-1(對(duì)氧磷酶-1)活性明顯高于吸煙者，吸煙者體內(nèi)的MMP-9、IL-6和hs-CRP含量明顯高于不吸煙健康受試者。通過戒煙可使健康吸煙者體內(nèi)的PON-1活性得到平復(fù)，從而使MMP-9和hsCRP的含量降低[4]。

1.2.3 肥胖 肥胖會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血漿中膽固醇水平升高，其作用機(jī)制主要為：肥胖可導(dǎo)致膽固醇合成增多，LDL受體的合成減少；加快含載脂蛋白的脂蛋白的輸出，促進(jìn)LDL的生成。此外肥胖還會(huì)導(dǎo)致HDL的水平降低[5]。

1.3 年齡和性別因素 由于肝內(nèi)膽固醇的含量會(huì)隨著年齡增加而增多，同時(shí)膽汁酸的合成減少也會(huì)增加肝內(nèi)膽固醇的含量，從而致使老年人體內(nèi)的LDL受體活性減弱。另外，血脂在性別之間也存在差異：相對(duì)于男性，女性在50歲前LDL和TG明顯較低，而HDL明顯較高。對(duì)于人類和哺乳動(dòng)物而言，雌激素能夠使LDL受體的活性增加。針對(duì)性別因素結(jié)果顯示降脂治療女性應(yīng)在絕經(jīng)期后最適合，而男性應(yīng)盡早。

1.4 遺傳因素 高脂血癥根據(jù)形成原因不同分為兩類，即繼發(fā)性和原發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高血脂受遺傳因素的影響。遺傳引起的高脂血癥有多種機(jī)制，有些高脂血癥發(fā)生在細(xì)胞水平上，這些高脂血癥的主要表現(xiàn)為存在于細(xì)胞內(nèi)的某些酶(例如脂蛋白酶)以及細(xì)胞表面的脂蛋白受體的缺陷。而載脂蛋白E(Apo E)的基因多樣性是影響血漿脂蛋白最重要的遺傳因素。

2 高血脂的危害

導(dǎo)致心腦血管疾病的元兇是高脂血癥。在中國(guó)，患有高血脂的大約有9 000萬(wàn)人。HDL作為一種保護(hù)因子，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用，其可以防止膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜上沉積，還可以促進(jìn)細(xì)胞中向外轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的過程，進(jìn)而阻止動(dòng)脈硬化的形成。作為提供膽固醇的脂蛋白，VLDL和LDL水平的增高會(huì)促使肌體形成動(dòng)脈粥樣硬化，因此造成動(dòng)脈硬化的主要因素包括甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白升高。

2.1 對(duì)心血管的影響 高血脂主要影響冠狀動(dòng)脈，致使冠狀動(dòng)脈硬化，從而引發(fā)心絞痛、心肌硬化和心肌梗死等。2002年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示：成人的血脂異?；疾÷蕿?8.6%，其中高膽固醇血癥達(dá)到2.9%，高甘油三酯血癥達(dá)到11.9%，低高密度脂蛋白血癥達(dá)到7.4%，目前估計(jì)至少有2億血脂異常者，心血管病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素是血脂異常中的高膽固醇血癥[6]。

2.2 對(duì)腦血管的影響 多項(xiàng)研究表明，急性期卒中患者的LDL-C、HDL-C、TG及TC水平均下降，且血清總膽固醇水平越低，病情越重，預(yù)后也就越差[7]。TG水平與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而作為腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，血脂異常也日益受到人們的重視。LDL-C水平升高是卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)HDL-C水平下降可能會(huì)增加缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 高血脂可引起高血糖 由于血糖與血脂關(guān)系相當(dāng)密切，大多數(shù)糖尿病患者均伴有不同程度的高血脂，于是有專家提出糖尿病所形成的繼發(fā)性病變?yōu)楦哐挠^點(diǎn)；另外，如果一個(gè)伴有高血脂病癥的肥胖者，因?yàn)橐葝u素受體數(shù)目的減少，造成胰島素的抵抗，而最終則會(huì)引誘糖尿病發(fā)生。

2.4 高血脂可引起高血壓 因?yàn)楦咧Y是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，而當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化后，會(huì)引誘血管發(fā)生痙攣進(jìn)而誘發(fā)高血壓；另外，高血脂與血管的外周阻力、動(dòng)脈壁彈性以及血液的黏稠度都有著緊密的關(guān)系，而且這幾種因素會(huì)直接影響血壓；所以高血脂會(huì)誘發(fā)高血壓。在對(duì)1 800例30歲以上體檢人群中的1 140名男性進(jìn)行高血壓和高血脂的相關(guān)性分析研究時(shí)發(fā)現(xiàn)[8]，血脂異常會(huì)明顯地增加高血壓的危險(xiǎn)性和發(fā)病率。

2.5 高血脂可導(dǎo)致肝功能損傷 張瑋[9]觀察并比較分析了1 626名進(jìn)行體檢的人中的肝功能檢測(cè)指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率，體檢者分為非高血脂者和高血脂者。結(jié)果表明，非高血脂組ALT升高檢出率明顯低于高血脂者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期高血脂會(huì)形成脂肪肝，而如果肝動(dòng)脈受損，出現(xiàn)粥樣硬化，則會(huì)導(dǎo)致肝硬化。

3 高血脂的藥物治療

3.1 藥物治療

3.1.1 他汀類 他汀類是從20世紀(jì)70年代開展的，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其是一種具有顯著調(diào)脂療效的甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，也是目前臨床應(yīng)用最為普遍的一類可以調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂濃度的藥物。他汀類藥物的調(diào)脂機(jī)制為抑制肌體膽固醇的生物合成[10]。阿托伐他汀和洛伐他汀等都是近年來(lái)常用的該類藥物。他汀類藥物的適用范圍是膽固醇吸收較少，而合成膽固醇較多的患者。在他汀類藥物中，阿托伐他汀可競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞中TC的合成，同時(shí)可以使LDL-C受體的合成增多，這是一種代償性的增多，從而使LDL-C的降解也增多，因此可有效地降低TC和LDL-C的水平，并可明顯地降低TG的水平，同時(shí)可使血清中HDL-C水平增高。阿托伐他汀用于以TC和TG均增高的混合型高脂血癥的療效更為顯著。臨床上使用其鈣鹽的形式，即阿托伐他汀鈣。吳荻[11]以某院抽取的90例高血脂患者為研究對(duì)象，均為2006年2月—2010年2月進(jìn)行住院治療的患者，研究方法是讓患者口服阿托伐他汀鈣，治療的時(shí)間為4周，主要觀察在使用阿托伐他汀鈣治療前和治療后體內(nèi)的血脂水平變化及有關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他汀鈣治療后，患者TC、TG和LDL-C水平明顯比治療前的水平低，而HDL-C水平顯著升高，所得的結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且在阿托伐他汀鈣治療過程中沒有1例嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。因此說(shuō)明阿托伐他汀鈣治療高脂血癥不僅效果十分肯定，發(fā)生不良反應(yīng)的概率也小，適合臨床推廣?，F(xiàn)在臨床上使用的阿托伐他汀鈣有片劑和膠囊劑兩種劑型。雷永芳等[12]以武漢市34家醫(yī)院在2011—2013年間用藥為研究對(duì)象，以有關(guān)調(diào)血脂藥物的種類、銷售金額和用藥頻度(DDDs)等為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明，這些調(diào)血脂藥物的年度銷售總金額逐年增長(zhǎng)，其中排前3名的調(diào)血脂藥物依次分為他汀類、中藥類和貝特類，且DDDs值前4名基本全都是他汀類藥物。這說(shuō)明他汀類藥物在武漢市調(diào)血脂藥物市場(chǎng)中仍然占據(jù)著最主要的地位，其中阿托伐他汀鈣是使用范圍最普遍的一個(gè)藥物。

但是，同時(shí)必須重視他汀類藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，即他汀類相關(guān)性肌病。2001年橫紋肌溶解癥等致死性不良反應(yīng)的出現(xiàn)(拜斯亭事件)，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始廣泛地關(guān)注他汀類藥物引起的肌毒性。他汀類相關(guān)性肌病的主要表現(xiàn)為肌炎、肌痛、橫紋肌溶解癥。他汀類引起肌病的主要機(jī)制尚不清楚，目前有研究可能和以下五個(gè)方面有關(guān)：①細(xì)胞膜興奮性改變；②線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏；③鈣穩(wěn)態(tài)的障礙；④硒蛋白減少；⑤遺傳因素。因此在使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)掌握好藥物劑量，從小劑量開始，使用藥物治療一段時(shí)間后保證沒有任何不良反應(yīng)發(fā)生，方可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)增加劑量，并關(guān)注患者的特殊心理、病理因素，必要時(shí)監(jiān)測(cè)CK及腎功能[13]。為了減少他汀類藥物劑量，必要時(shí)可以采用聯(lián)合用藥。有關(guān)他汀類藥物與其他降血脂藥物的聯(lián)合用藥則在本文后面進(jìn)行詳細(xì)的敘述。

3.1.2 貝丁酸類 貝丁酸類主要代表藥物有苯扎貝特、非諾貝特和吉非羅齊等，主要適用于動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的患者。其中非諾貝特與其他同類藥物相比，臨床使用率較高，同時(shí)還有其他一些非調(diào)血脂的作用，這些作用包括抗炎、抗凝和降尿酸[14]。非諾貝特是一種滲透性高、溶解度低的藥物，這種藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中被認(rèn)為是Ⅱ類藥物，這類藥物限制在體內(nèi)吸收的主要步驟是溶出速度。由于普通的非諾貝特制劑溶解度較小同時(shí)溶出速度較慢，因此會(huì)導(dǎo)致其在體內(nèi)不能完全吸收，從而影響非諾貝特的療效和臨床應(yīng)用。為了解決這一問題，可以使用環(huán)糊精包合物、微粉化技術(shù)、納米結(jié)晶技術(shù)等制劑技術(shù)來(lái)增加非諾貝特的體外溶出度，從而使藥物的生物利用度增大。

3.1.3 煙酸類 雖然煙酸是B族維生素的一種，但超過維生素作用的劑量時(shí)就能起到調(diào)節(jié)血脂的作用。煙酸類藥物具有廣范的調(diào)脂作用，因此可作為輔助或單一的治療用藥，主要適用于高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥患者。陽(yáng)軍[15]在研究煙酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和脂肪細(xì)胞功能的影響及其機(jī)制時(shí)，選擇了12只健康雄性新西蘭兔，予高膽固醇飼料8周，形成高膽固醇兔模型后，再隨機(jī)將這些模型分為3 組。煙酸治療組：該治療組的雄兔在飼養(yǎng)予高膽固醇飼料的同時(shí)使用煙酸緩釋劑；高膽固醇組：只是單純的飼養(yǎng)高膽固醇飼料，但不使用煙酸緩釋劑；另外選擇一組對(duì)照組，該對(duì)照組只給予普通飲食。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，選取3 組兔的腹股溝皮下脂肪，對(duì)脂肪細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。結(jié)果表明煙酸治療能使血脂譜顯著改善，并且能降低高脂血癥兔脂肪及血清分泌瘦素的水平，增加由HDL誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞膽固醇的流出率，并且可以減慢主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在高脂血癥兔體內(nèi)的形成。

3.1.4 樹脂類 該類藥物包括考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊，其主要是干擾膽汁酸腸肝循環(huán)過程，促使膽固醇從體內(nèi)排泄，并且樹脂類調(diào)酯藥均為口服不被腸道吸收的高分子陰離子交換樹脂。膽汁酸減少也會(huì)影響食物中膽固醇的吸收，促進(jìn)LDL受體合成，LDL代謝加快進(jìn)而使血中膽固醇濃度降低。劑量的大小影響其降低TC及LDL-C的能力。樹脂類藥物可作為首選的條件為L(zhǎng)DL-C水平明顯升高(>8.9 mmol/L)而TG水平在正常范圍內(nèi)(<11.1 mmol/L)。服用樹脂類藥物后，總膽固醇水平可降低10%～20%，LDL-C可降低15%～25%，但是樹脂類藥物對(duì)任何類型的高甘油三酯血癥均不起作用。新研究發(fā)現(xiàn)考來(lái)烯胺可調(diào)節(jié)膽汁酸合成的基因[16]。

3.1.5 抗氧化劑 普羅布考是一種抗氧化劑，能顯著減緩純合子及雜合子型高膽固醇血癥、非家族性和家族性高膽固醇血癥。其主要通過減少膽固醇的合成量及加快膽固醇的清除速率的方式來(lái)降低血清中膽固醇的濃度：①競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成系中的相應(yīng)酶，從而導(dǎo)致體內(nèi)膽固醇的合成量減少，相應(yīng)地載脂蛋白B的合成量減少，進(jìn)而使LDL-C生成量減少。②使血漿中膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的水平增加，改變載脂蛋白的結(jié)構(gòu)，減少其合成，并增加載脂蛋白E mRNA的表達(dá)水平，升高載脂蛋白E水平，進(jìn)而使膽固醇逆運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，加快外周組織(包括病變的動(dòng)脈壁)將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的過程[17]。同時(shí)普羅布考對(duì)高密度脂蛋白也具有調(diào)節(jié)作用。雖然普羅布考降低了血漿中HDL-C的水平，但由于其加快了膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程，因而表現(xiàn)有較明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3.1.6 依折麥布 人體膽固醇的1/3來(lái)源于外源性食物的吸收，其余則是來(lái)自內(nèi)源性合成。依折麥布是全球首創(chuàng)的選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要抑制外源性吸收膽固醇的途徑。其通過口服迅速被吸收，并產(chǎn)生廣泛的結(jié)合反應(yīng)，生成能在小腸細(xì)胞的刷狀緣發(fā)揮作用的依折麥布-葡萄糖苷酸，令NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性減小，從而可以有選擇性地減少來(lái)自于膽汁和膳食中的膽固醇，并抑制膽固醇通過小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，進(jìn)而使得膽固醇存儲(chǔ)量減少，LDL受體合成增加，LDL-C水平相應(yīng)降低。因?yàn)樵撍幏肿恿枯^小，所以在小腸細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖醛酸化反應(yīng)后，能通過腸黏膜絨毛迅速進(jìn)入門靜脈，由肝入膽，然后進(jìn)入小腸，不斷重復(fù)此過程，使其葡萄糖醛酸化物總保持在腸黏膜絨毛上，從而減少腸道吸收的膽固醇[18]，其作用時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。依折麥布與常用的臨床藥物之間一般不會(huì)發(fā)生反應(yīng)，尤其是對(duì)他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎沒有影響。另外，該藥不但不影響膽固醇的合成以及膽酸的排泄，同時(shí)對(duì)小腸內(nèi)其他脂類和脂溶性維生素的吸收也沒有影響[19]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)依折麥布有顯著的降脂作用和安全性。但是由于該藥可能會(huì)引發(fā)皮疹、蕁麻疹和血小板減少性紫癜等不太常見的不良反應(yīng)，甚至?xí)?dǎo)致肌肉骨骼損害，因此還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的干預(yù)試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)[20]。

3.1.7 中藥 近年來(lái)，在治療高血脂方面各家中醫(yī)學(xué)者均有建樹。比如侯小青等[21]在總結(jié)了其師把高血脂歸于氣血津液范圍的經(jīng)驗(yàn)之后，提出了高脂血癥本虛標(biāo)實(shí)，治療時(shí)應(yīng)以健脾化濕、疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎及化痰消瘀為主要治療方法。李玉蘭[22]指出，飲食的不節(jié)制、情志失調(diào)、腑氣的不通暢等都是高脂血癥產(chǎn)生的主要原因，所以建議從瘀血和痰濕角度來(lái)論治本病。王永澤等[23]認(rèn)為，高脂血癥主要為肝臟疏于疏泄，進(jìn)而影響脾胃的運(yùn)化、氣機(jī)的調(diào)暢及津血的輸布和代謝過程，認(rèn)為治療高脂血癥應(yīng)從肝方面進(jìn)行論治。郝愛榮等[24]認(rèn)為，痰瘀體內(nèi)、痰濁是產(chǎn)生本病的主要病理基礎(chǔ)，主張從脾、肝、腎三臟來(lái)論治本疾病。雖然多途徑、多靶點(diǎn)、全方位、多環(huán)節(jié)等是中藥治療高血脂的特點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合及中藥復(fù)方在臨床應(yīng)用上的研究仍具有廣闊的空間[25]。

3.2 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)治療包括肝臟移植和部分小腸切除等，但現(xiàn)在基本上已不采用。

3.3 透析療法 雖然通過血液體外轉(zhuǎn)流的方法能夠降低TC和LDL-C水平，但是該法對(duì)HDL-C和TG卻不起作用，而且作用效果一般也只持續(xù)1周左右。所以目前對(duì)高血脂的治療方法主要仍為藥物治療。

3.4 基因治療 基因治療是一種有希望的療法，尤其是針對(duì)于由單基因缺陷所導(dǎo)致的家族性高膽固醇血癥的治療，但目前基因治療的技術(shù)還不夠成熟[26]。

4 降脂藥物的聯(lián)用

降脂藥物的聯(lián)用目的主要包括以下方面：①全面地調(diào)整和優(yōu)化每項(xiàng)血脂指標(biāo)，從而減少主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)率；②避免因加大某單一藥物劑量而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的同時(shí)，增加LDL-C達(dá)標(biāo)率。因此在臨床應(yīng)用時(shí)需在保證安全性的前提下，根據(jù)患者血脂異常的不同情況，再選擇不同的藥物進(jìn)行聯(lián)用。2012年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)在年會(huì)上發(fā)布了中國(guó)高血脂調(diào)查現(xiàn)狀，調(diào)查對(duì)象是來(lái)自于中國(guó)19個(gè)省市中84個(gè)中心的12 244例門診患者，調(diào)查范圍是對(duì)其LDL-C達(dá)標(biāo)率進(jìn)行了評(píng)估。該評(píng)估表明，雖然相比而言，使用瑞舒伐他汀的患者LDL-C達(dá)標(biāo)率最高，但也只有51%；只使用他汀類來(lái)降低LDL-C水平，達(dá)標(biāo)率最高也僅有55%左右[27]。相對(duì)于單用他汀類藥物或其他調(diào)脂藥物，聯(lián)合用藥可以達(dá)到更高的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)還可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但目前我國(guó)僅約3%的醫(yī)生會(huì)選擇聯(lián)合用藥，他們主要是擔(dān)心一些安全性上的問題，因?yàn)槁?lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物可能會(huì)導(dǎo)致肌病和肝功能損傷。

《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出：“由于他汀類藥物的作用顯著、不良反應(yīng)較少、可以起到減少患者總病死率，同時(shí)達(dá)到降脂目的外的其他多效性的作用，因此聯(lián)合降脂方案主要包括他汀類藥物和其他降脂藥”。

4.1 依折麥布聯(lián)合他汀類藥物 依折麥布可發(fā)揮選擇減少植物甾醇和小腸膽固醇的作用，從而減少肝臟中膽固醇的存儲(chǔ)量，促進(jìn)膽固醇的從血液中清除[28]。有研究顯示[29]，依折麥布與他汀類藥物合用能從外源和內(nèi)源雙途徑來(lái)控制血漿中的膽固醇水平，從而進(jìn)一步降低LDL- C水平。由于依折麥布不是經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶的代謝，所以與其他藥物合用時(shí)不容易發(fā)生藥物之間的相互作用。小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合使用的降脂效果要比單用較大劑量阿托伐他汀療效好，并且耐受性良好[30]。

4.2 貝特類藥物聯(lián)合他汀類藥物 有研究表明[31]，非諾貝特聯(lián)合阿托伐他汀與兩者單獨(dú)使用時(shí)相比，能較好地降低2型糖尿病患者的TG和LDL-C水平。二者聯(lián)用時(shí)患者的LDL-C水平降低了46%，達(dá)到目標(biāo)的為97.5%(<5.6 mmol/L)；TG水平降低50%，HDL-C水平升高22%，達(dá)到最佳目標(biāo)的為60%(>2.5 mmol/L)。

4.3 煙酸聯(lián)合他汀類藥物 他汀類藥物對(duì)降低LDL作用是有限度的，并對(duì)HDL升高作用微弱，而煙酸具有顯著的升高HDL-C作用。尼可他汀是由Kos公司研發(fā)的一種復(fù)合降血脂藥，于2002年1月在美國(guó)第一次上市。該藥與任何其他的單一降血脂藥物都不同，因?yàn)樵撍帉⑺☆愃幬镲@著的降LDL作用和煙酸較顯著的升HDL作用及兩者都可以降低TG的雙重優(yōu)勢(shì)結(jié)合在一起，可明顯改善體內(nèi)總的脂肪狀況。在一項(xiàng)對(duì)尼可他汀開展的為期52周的多中心開放的臨床試驗(yàn)中，以超過800名患者為對(duì)象[32]，結(jié)果顯示將煙酸與洛伐他汀聯(lián)合使用，達(dá)到的效果是相加的，而且總體耐受性較好，其主要的不良反應(yīng)是面紅。

5 結(jié)語(yǔ)

高血脂可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)誘發(fā)冠心病、心肌梗死和腦卒中等疾病。所以血脂過高會(huì)嚴(yán)重影響人體健康，而目前我國(guó)對(duì)高血脂的防治意識(shí)卻很淡薄，尤其應(yīng)該加強(qiáng)農(nóng)村居民對(duì)防治高血壓高血脂的重視程度。同時(shí)在血脂控制方面，不能僅僅依賴于藥物，應(yīng)認(rèn)識(shí)到非藥物治療手段的重要性。增鉀、限鹽、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、戒煙酒、飲茶以及適量運(yùn)動(dòng)，都是控制血脂的有效途徑。

聯(lián)合用藥治療高血脂是一項(xiàng)十分值得重視的方法。使用他汀類藥物進(jìn)行降脂，可以較好地降低LDL-C水平，當(dāng)LDL-C水平達(dá)標(biāo)后再聯(lián)合使用貝特類藥物，能夠更好地改善糖尿病患者的高TG和低HDL癥狀；雖然他汀類藥物聯(lián)合煙酸治療能夠很好地改善患者的血脂譜，并且抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化的過程，但是還不能確定對(duì)心血管預(yù)后是否有改善作用?；谀壳艾F(xiàn)有的研究結(jié)果，血脂管理的主要目標(biāo)仍是降低LDL-C水平，因此在更多研究證據(jù)出現(xiàn)前仍應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持進(jìn)行他汀類藥物的治療，堅(jiān)持以減少LDL-C的水平為基本的治療方案和以降低不良心血管事件的發(fā)生率為主要目的的血脂干預(yù)策略。

綜上所述，治療高脂血癥需要全方面的、有針對(duì)性的、個(gè)體化的措施，除了采用必要的藥物治療，還應(yīng)結(jié)合有效的非藥物治療手段，尤其在高脂血癥的預(yù)防方面，非藥物治療的作用更為重要。另外，在使用藥物治療時(shí)也應(yīng)根據(jù)不同癥狀分類用藥，在保證副作用最小的前提下進(jìn)行最科學(xué)有效的治療。

1 蘇暢，王惠君，王志宏.1991—2009年中國(guó)九省區(qū)中老年居民膳食脂肪與膽固醇攝入狀況及變化趨勢(shì)[J].衛(wèi)生研究，2013，42(1)：72-77

2 李云霞.飲酒與心血管疾病[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2008，29(3)：462-465

3 李傳珠，李寧寧，辛?xí)粤?有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)高血脂大鼠血液流變學(xué)的影響[J]，濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，28(1)：14-16

4 陳泓穎.吸煙和戒煙對(duì)冠心病患者高密度脂蛋白功能的影響[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2015：5

5 Shirya Rashid，Jacques Genest. Effect of Obesity on High-density Lipoprotein Metabolism[J]. OBESITY，2007，15(12)：2875-2888

6 項(xiàng)鈺.南方人群心血管疾病患者危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究[D].廣州：華南理工大學(xué)，2011：4

7 Wei Li，Ming Liu，Bo Wu，etal. Serum Lipid Levels and 3-Month Prognosis in Chinese Patients with Acute Stroke[J]. Adv Ther，2008，25(4)：329-341

8 周鳳英.高血壓和高血脂的相關(guān)性分析[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19(2B)：155-156

9 張瑋.體檢人群高血脂對(duì)肝功能生化指標(biāo)的影響[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，12(6)：441

10 Thomas M，Van Himbergen，Nirupa R，etal. Comparison of the effects of maximal dose atorvastatin and rosuvastatin therapy on cholesterol synthesis and absorption markers[J]. Journal of Lipid Research，2009，50：730-739

11 吳荻.阿托伐他汀鈣治療高脂血癥的臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(23)：80-81

12 雷永芳，劉建芳，羅浩，等.2011-2013年武漢市34家醫(yī)院調(diào)血脂藥物的使用情況分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29(11)：1291-1296

13 陳雪梅.他汀類藥物肌肉毒性的防治進(jìn)展[J].臨床合理用藥，2013，6(6C)：1-2

14 沈敏，李中東.非諾貝特非調(diào)脂作用的研究與應(yīng)用[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2010，19(4)：253-256

15 陽(yáng)軍.煙酸對(duì)脂肪細(xì)胞功能和動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2007：5

16 邱冬妮，孫旭，鐘良.考來(lái)烯胺對(duì)膽汁酸合成的基因調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)肝病，2008，13(5)：390-392

17 李婷婷，郭媛.普羅布考抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制及研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(9)：1390-1392

18 Nutescu E A，Sharpiro N L. Ezetimibe: a selective cholesterol absorption inhibitor [J]. Pharmacotherapy，2003，23(11)：1463-1474

19 Pearson T A，Denke M A，McBride P E，etal. A community -based, ran-domized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATPIII goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the eze-timibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial [J]. Mayo Clin Proc，2005，80(5)：587-595

20 Ballantyne C M，Blazing M A, King T R，etal. Efficacy and safety of ezetimibe co- administered with simvastat in compared with atorvastat in inadults with hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol，2004，93(12)：1487- 1494

21 侯小青，徐紅.楊少山治療高脂血癥經(jīng)驗(yàn)[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，20 (5)：265-266

22 李玉蘭.從中醫(yī)學(xué)角度探討高脂血癥的病因病機(jī)[J].四川中醫(yī)，2010，28(3)：17-18

23 王永澤，韓新玲.高脂血癥從肝論治探討[J].河北中醫(yī)，2010，32(6)：921-923

24 郝愛榮.降脂通脈湯治療高脂血癥86例臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2010，26(3)：15

25 孫芳，尚文斌.中醫(yī)藥治療高血脂的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息，2011，28(2)：120-123

26 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1077-1089

27 STEIN E A. Managing dyslipidemia in the high-risk patient[J] .Am J Cardiol，2002，89 (5A)：50-57

28 SUDHOP T，LDTJOHANN D，KODAL A，etal. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans [J] .Circulation，2002，106(15)：1943-1948

29 Viigimaa M，Vaverkova H，F(xiàn)arnier M，etal. Ezetimibe/simvastatin 10/20 mg versus rosuvastatin 10 mg in high- risk hypercholesterohmic patients stratified by prior statin treatment potency[J]. Lipids Health Dis，2010，4(9)：127

30 羅興才，梁小衛(wèi). 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療原發(fā)性高脂血癥臨床療效分析[J].河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，30(5)：102-103

31 ATHYROS V G，PAPAGEORGIOU A A，ATHYROU V V，etal. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia[J].Diabetes Care，2002，25(7)：1198-1202

32 Kashyap M L，McGovern M E，Berra K，etal. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia [J]. Am J Cardiol，2002，89(6)：672-678

2016-03-19

R972+.6

A

1006-5687(2016)04-0059-06