中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范

國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會

中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范

國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會

【編者按】在世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起的心血管病趨勢和影響因素監(jiān)測國際多中心協(xié)作研究（Sino-MONICA研究）中，來自中國的研究顯示，中國人群冠心?。–HD）的發(fā)病率及死亡率均低于世界平均水平，而卒中的發(fā)病率及死亡率均高于世界平均水平。2007～2008年我國糖代謝狀況流行病學調查也發(fā)現(xiàn)，20歲以上成人大血管病患病率為1.44%，其中卒中患病率為0.83%，CHD患病率為0.63%。2010年全球疾病負擔研究中國數(shù)據(jù)顯示，腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國第l位的死亡原因。由此可見，卒中是我國成人糖尿病患者CVD最常見的臨床結局，也是最主要的致死原因，應當引起充分的重視。

腦卒中血糖管理指導規(guī)范要點

· 對于急性腦卒中/TIA患者，應盡快測量并監(jiān)測血糖；當血糖高于10.0mmol/L時應該給予降糖治療，急性期首選胰島素，并注意防止低血糖發(fā)生，對于血糖低于3.3mmol/L的患者應該盡快給予補糖治療，糾正血糖的目標為正常血糖即可、避免血糖過高。

· 對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者，應該做到盡早篩查血糖，應盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白，對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應做OGTT試驗，保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。

· 在腦卒中/TIA患者的長期血糖管理中，建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%（平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L）水平，在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴重不良反應的情況下，一些患者可選擇更加嚴格的目標糖化血紅蛋白水平（6.5%）（平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L），這些患者可能包括糖尿病病史短，預期壽命長及無嚴重心血管疾病的患者；對于有嚴重低血糖事件發(fā)生史，預期壽命短，存在嚴重的微血管或大血管并發(fā)癥，存在其他嚴重并發(fā)癥，以及糖尿病病史長且應用包括胰島素在內的多種藥物都難以控制血糖的患者，可考慮將目標糖化血紅蛋白水平提高為8.0%（平均血漿葡萄糖為10.2mmol/L）。

· 對于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標血糖濃度為7.8～10.0mmol/L。目標血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大，對于部分患者，只要不發(fā)生嚴重低血糖，6.1～7.8mmol/L的血糖可能是合理的。

糖尿病作為腦血管病特別是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的危險因素已經(jīng)得到公認。越來越多的證據(jù)表明，高血糖可以增加卒中發(fā)生率，是卒中的獨立危險因素。卒中患者中15%～33%患有糖尿病，且9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病。早期的胰島素抵抗和糖耐量異常也可增加缺血性腦卒中的發(fā)病風險。而且卒中急性期血糖過高或過低均可對卒中預后產生不良影響。為了使卒中患者接受規(guī)范的血糖管理，做好卒中的二級預防，降低卒中患者的再發(fā)風險，特制定腦卒中血糖管理指導規(guī)范，以供臨床醫(yī)生參考。

缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

高血糖

1.指導規(guī)范

對于急性缺血性卒中/TIA患者，應盡快測量并監(jiān)測血糖，當血糖高于10.0mmol/L時應該給予降糖治療，急性期首選胰島素，并注意防止低血糖發(fā)生。

2.證據(jù)

卒中急性期的高血糖主要分為兩種，一種是既往已知或存在但不知曉的糖代謝異常，并可因卒中所致的應激使既往的糖代謝異常加重，另一種為單純的應激性血糖升高，二者在急性卒中時難以區(qū)分。無論以上何種形式的高血糖均對卒中患者不利。既往許多研究均表明，與血糖正?；颊呦啾?，同時合并糖代謝異常的卒中患者卒中后神經(jīng)功能恢復更加緩慢，并發(fā)癥更多、再發(fā)急性心腦血管疾病意外的風險更大。入院時高血糖的缺血性卒中患者在接受溶栓后其癥狀性顱內出血風險和不良預后的概率均高于血糖正常的患者。但是即使存在眾多的類似研究結果，仍不能證明 血糖與不良預后間存在肯定的因果關系。

在降糖方式選擇方面，2008年和2009年的兩項較小樣本（n=46，n=74）的臨床隨機對照研究表明，在腦梗死急性期（分別為發(fā)病12h內和24h內）進行強化降糖安全可行，盡管前一項研究中強化降糖組有11例（35%）患者發(fā)生低血糖，但并無不良反應發(fā)生。

在降糖治療對腦卒中預后影響方面，GIST-UK研究旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內應用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率，在該研究中，933名發(fā)病24h內的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為6～17mmol/L）被隨機分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組，治療組目標指尖血糖濃度為4～7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h，結果表明，兩組間3個月死亡率和不良預后無顯著差別。盡管未得出陽性結論，但是該研究有幾點設計缺陷需要注意：首先，該研究因納入病例較慢而提前終止，并未達到預先設計的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；其次，該研究兩組患者治療期間血糖差異較小，且對照組在治療后6～24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L，最后，該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時（可能越早治療效果越好），因此，部分病例可能錯過了最佳治療時機。正在進行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h的急性腦梗死合并高血糖的患者，入組患者將被隨機分為強化降糖組（4.4～7.2mmol/L）或標準血糖管理組（＜10.0mmol/L），主要結局指標為三個月時預后，同時該研究也計劃進行阿替普酶溶栓組的亞組分析，期待該研究帶來更多的證據(jù)。

總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時機、目標血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切，對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標血糖也不得而知，這些方面均缺乏相關的循證醫(yī)學證據(jù)。但是需注意的是，過于激進的降糖治療可能導致低血糖發(fā)生的風險增加。因此，在尋求血糖達標的同時，還應注重安全性，有效地避免血糖波動，減少低血糖尤其是嚴重、急性低血糖的發(fā)生。

低血糖

1.指導規(guī)范

（1）對所有急性卒中/TIA患者盡快測量血糖。

（2）對于血糖低于3.3mmol/L的患者應該盡快給予補糖治療，糾正血糖的目標為正常血糖即可，避免血糖過高。

2.證據(jù)

卒中急性期出現(xiàn)低血糖的情況并不常見，大多可能與應用治療糖尿病的藥物有關。嚴重的低血糖可產生各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并可導致抽搐或產生類似卒中的癥狀。低血糖可在卒中的基礎上進一步加重腦損傷，直接導致腦缺血損傷及腦水腫加重，嚴重低血糖甚至可造成不可逆的嚴重腦損傷。

對于缺血性卒中患者，發(fā)病后應該盡可能早地測量血糖，對于血糖低于3.3mmol/L（60mg/dL）的患者應該給予緊急處置，大多數(shù)患者可通過緩慢靜脈注射20～40ml 50%的葡萄糖得到快速糾正。也可選擇口服補糖，但提升血糖速度較慢，且不能用于意識障礙或吞咽障礙等患者。

缺血性卒中/TIA二級預防中的血糖管理

指導規(guī)范

1.對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者，應做到盡早篩查血糖，盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白，對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應做OGTT試驗，保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。

2.在缺血性卒中/TIA患者的長期血糖管理中，建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%（平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L）水平。

3.在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴重不良反應的情況下，一些患者可選擇更加嚴格的標糖化血紅蛋白水平（6.5%）（平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L），這些患者可能包括糖尿病病史短、預期壽命長及無嚴重心血管疾病的患者。

4.對于有嚴重低血糖事件發(fā)生史，預期壽命短，存在嚴重的微血管或大血管并發(fā)癥，存在其他嚴重并發(fā)癥，以及糖尿病病史長且應用包括胰島素在內的多種藥物都難以控制血糖的患者，可考慮將目標糖化血紅蛋白水平提高為8.0%（平均血漿葡萄糖10.2mmol/L）。

證據(jù)

缺血性卒中/TIA患者需進行合理的血糖管理這點并無異議。但是關于合并糖代謝異常的缺血性卒中/ TIA患者日常血糖管理的相關循證醫(yī)學證據(jù)尚比較缺乏，現(xiàn)有的國內外指南中的推薦意見多來自一級預防的證據(jù)。而且，無論是對于一級預防還是二級預防，至今均無充分的循證醫(yī)學證據(jù)證明嚴格的血糖管理能降低糖尿病患者卒中發(fā)生或卒中再發(fā)的風險。

1998年發(fā)表的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS研究）將3867例新近診斷的2型糖尿病患者隨機分為強化血糖管理組（磺脲類藥物加或不加胰島素）和常規(guī)血糖管理組（主要通過干預生活方式），10年后兩組的平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.9%，結果表明，強化降糖組與糖尿病相關的任何終點事件比標準血糖管理組低12%，但是該區(qū)別主要是在于糖尿病相關的微血管疾病，兩組間大血管疾病患病率無顯著差別。后來發(fā)表的關于糖尿病患者長期強化降糖的大的臨床試驗均未得出強化降糖優(yōu)于標準血糖管理的結論，2008年發(fā)表的糖尿病患者心血管疾病風險控制研究（ACCORD研究）甚至因發(fā)現(xiàn)強化降糖（平均糖化血紅蛋白為6.7%）與標準血糖管理（平均糖化血紅蛋白為7.5%）相比顯著增加患者死亡率而提前終止。2013年發(fā)表的一項meta分析包括了所有糖尿病患者長期血糖管理的大的臨床試驗，選定的主要結局指標為卒中發(fā)生率，結果表明，強化血糖管理與標準血糖管理相比并不能顯著降低患者卒中發(fā)生，但是可降低體重指數(shù)大于30的患者的卒中發(fā)生率。這些研究未得出陽性結論的原因可能是患者入選時患糖尿病的病程較長，因此錯過了最佳干預時機，因此對糖代謝異常患者應早期篩查，盡早干預。

PROactive研究是關于糖尿病合并大血管疾病患者二級預防中血糖管理的研究，該研究共納入5238例患大血管疾病的2型糖尿病患者，隨機分為吡格列酮組和安慰劑組，主要結局指標為所有原因死亡或心梗/卒中等大血管事件，平均觀察時間為34.5月，最后兩組平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.6%，結果表明，兩組主要結局指標無顯著差異，但是在既往有卒中史的2型糖尿病患者中，吡格列酮可顯著降低患者卒中（P=0.0085）和嚴重血管事件（卒中、心?；蛐难芩劳觯┌l(fā)生率（P=0.0467）。

正在進行的一項關于吡格列酮用于缺血性卒中/ TIA患者血糖管理的大的臨床試驗（IRIS）計劃納人患者3936例，希望該研究的結果能提供更多相關的證據(jù)。

自發(fā)性腦出血的血糖管理

指導規(guī)范

1.對于腦出血患者，應盡快測量并監(jiān)測血糖，對于血糖低于3.3mmol/L的患者應該盡快給予補糖治療，糾正血糖的目標為正常血糖即可，避免血糖過高，當血糖大于10.0mmol/L時應選擇降糖治療，并注意避免低血糖發(fā)生。

2.對于腦出血急性期過后的患者，可參考本指導規(guī)范中缺血性卒中/TIA二級預防中的血糖管理部分指導規(guī)范的2、3、4。

證據(jù)

動物研究表明，高血糖可增加腦出血血腫周圍水腫和細胞死亡，并導致不良預后。觀察性臨床研究也表明，入院時高血糖是腦出血患者不良預后的獨立危險因素。但是目前尚缺乏腦出血患者血糖管理的高質量的臨床試驗。國內任添華等將伴血糖升高的重癥腦出血患者隨機分為胰島素強化治療組（目標血糖6.1～8.3mmol/L）和胰島素常規(guī)治療組（目標血糖8.3～10.0mmol/L），結果表明，胰島素強化治療組30天死亡率大于胰島素常規(guī)治療組，但是差異無統(tǒng)計學意義，在接受胰島素強化治療的患者中，糖化血紅蛋白升高組患者的死亡率大于糖化血紅蛋白正常的患者。

重癥腦卒中患者的血糖管理

指導規(guī)范

對于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標血糖濃度為7.8～10.0mmol/L。目標血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大，對于部分患者，只要不發(fā)生嚴重低血糖，6.1～7.8mmol/L的血糖可能是合理的。

證據(jù)

2009年發(fā)表的一項納入26篇隨機對照研究包括13567例重癥監(jiān)護室患者的meta分析表明，與傳統(tǒng)胰島素治療相比，強化胰島素治療并不能降低重癥患者的死亡率，反而可增加低血糖的發(fā)生率，但是在外科重癥患者中強化胰島素治療可降低患者死亡率。2012年發(fā)表的一項納入16篇隨機對照研究包括1248例神經(jīng)重癥患者的meta分析同樣表明，與傳統(tǒng)胰島素治療（目標血糖濃度8.0～16.7mmol/L）相比，強化胰島素治療（目標血糖濃度3.9～7.8mmol/L）并不能降低重癥患者的死亡率，但是可增加低血糖的發(fā)生率。

雖然強化胰島素治療組患者預后比傳統(tǒng)胰島素治療組好（P=0.04），但是該優(yōu)勢只是局限于強化胰島素治療組與高胰島素治療閾值的（＞11.1mmol/L）傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比時，而與中等胰島素治療閾值（7.8～10.0mmol/L）的傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比，強化胰島素治療組并沒有得到更好的預后（危險比0.99，95%置信區(qū)間0.85～1.14，P=0.84）。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.02.002