高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)

【作 者】王偉明，李路明，郝紅偉，劉方軍，文雄偉，胡春華，馬伯志

清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京市，100084

高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)

【作 者】王偉明，李路明，郝紅偉，劉方軍，文雄偉，胡春華，馬伯志

清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京市，100084

目的 我國(guó)當(dāng)前產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，探討標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題和思路。方法 分析我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀，對(duì)有源植入醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舉例，分析高風(fēng)險(xiǎn)有源植入醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題，思路和趨勢(shì)。結(jié)果 依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)制定標(biāo)準(zhǔn)的能力，是我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前發(fā)展的瓶頸。我國(guó)自主研發(fā)，具有自主核心技術(shù)的有源植入式醫(yī)療器械，對(duì)應(yīng)的自主標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。結(jié)論 完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合我國(guó)自主研發(fā)，在現(xiàn)有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題基礎(chǔ)上深入研究，進(jìn)一步完善和發(fā)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高水平技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究。

有源植入式醫(yī)療器械；神經(jīng)刺激器；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀和趨勢(shì)；標(biāo)準(zhǔn)研究

0 引言

為適應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化工作的發(fā)展，在國(guó)家藥品“十二五”規(guī)劃中的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)研究中明確了加大對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究的支持[1]。

有源植入式醫(yī)療儀器屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，包括植入式心臟起搏器、植入式神經(jīng)刺激器、植入式輸液泵、植入式循環(huán)支撐裝置以及植入式人工耳蝸等。目前我國(guó)市場(chǎng)上絕大多數(shù)此類產(chǎn)品被國(guó)外大公司所壟斷，近年來(lái)國(guó)內(nèi)廠家也陸續(xù)開(kāi)始研發(fā)和生產(chǎn)。但絕大部分此類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)缺乏體系完善的標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)，這使得相關(guān)的檢測(cè)、審評(píng)和日常監(jiān)管等缺乏明確的依據(jù)，制約了相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要加快有源植入式醫(yī)療儀器方面的國(guó)行標(biāo)的制定速度[2]。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)少，尤其是關(guān)于高技術(shù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)就更少。近年來(lái)，一些高風(fēng)險(xiǎn)、需重點(diǎn)監(jiān)管的高技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)沒(méi)有對(duì)應(yīng)的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)可參考，不得不直接使用境外類似產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究力度偏低，標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量和水平有待提高。標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)對(duì)新技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)依賴發(fā)達(dá)國(guó)家，需以積極的態(tài)度獨(dú)立自主地開(kāi)展技術(shù)的基礎(chǔ)研究工作[3-4]。

目前，各國(guó)都把醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展提升到國(guó)家戰(zhàn)略層面，重視國(guó)際間的標(biāo)準(zhǔn)競(jìng)爭(zhēng)，將醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略作為未來(lái)引領(lǐng)國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要手段[3,5]。隨著國(guó)際市場(chǎng)貿(mào)易自由化的推進(jìn)，標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家新貿(mào)易保護(hù)主義的主要表現(xiàn)形式。利用標(biāo)準(zhǔn)本身“規(guī)范市場(chǎng)秩序”的屬性，合法而隱蔽地把標(biāo)準(zhǔn)作為技術(shù)壁壘的主要手段，達(dá)到保護(hù)本國(guó)產(chǎn)業(yè)的目的。只有完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，才能在激烈的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。提高標(biāo)準(zhǔn)自身的研發(fā)能力是醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程中不可忽視的環(huán)節(jié)。不論在我國(guó)自行研制標(biāo)準(zhǔn)中，還是在轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法都是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求[6-7]。標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究對(duì)產(chǎn)業(yè)的影響是長(zhǎng)遠(yuǎn)的。要利用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)強(qiáng)勢(shì)發(fā)展的契機(jī)，推動(dòng)我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化發(fā)展。依托我國(guó)自主研發(fā)、具有自主核心技術(shù)的有源植入式醫(yī)療器械[8-9]，開(kāi)啟相應(yīng)的自主標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。

1 完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是直接從國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化而來(lái)，存在的問(wèn)題比較突出。文獻(xiàn)[10]指出相當(dāng)數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)的起草工作由各標(biāo)技委秘書(shū)處所在地的檢測(cè)人員直接翻譯國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，往往導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證工作缺乏專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)及其它相關(guān)人員的參與，驗(yàn)證數(shù)據(jù)不夠充分，有時(shí)導(dǎo)致新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施困難。文獻(xiàn)[5]指出轉(zhuǎn)化過(guò)來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)不符合中國(guó)國(guó)情，或者檢測(cè)所需儀器設(shè)備不同，或者常用的驗(yàn)證方法不同，造成了轉(zhuǎn)化來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)不能服務(wù)于中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的尷尬局面，也就呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)可利用價(jià)值不高，質(zhì)量不高的現(xiàn)象。而現(xiàn)今的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，為了達(dá)到貿(mào)易保護(hù)的效果，越來(lái)越多的呈現(xiàn)出壟斷性和隱蔽性的特點(diǎn)，我國(guó)有必要建立屬于自己的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，不再實(shí)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的拿來(lái)主義。文獻(xiàn)[11]指出醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中的方法部分缺少可操作性。試驗(yàn)方法的描述和規(guī)定是現(xiàn)有醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中最薄弱的環(huán)節(jié)。標(biāo)準(zhǔn)方法沒(méi)有可操作性的主要原因正是相當(dāng)一部分醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單翻譯而來(lái)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)細(xì)致縝密的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是在國(guó)際范圍內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，大多是指南性的標(biāo)準(zhǔn)，由于各國(guó)法規(guī)和技術(shù)條件不同，所以不會(huì)對(duì)每項(xiàng)性能指標(biāo)的方法進(jìn)行細(xì)致闡述。否則，會(huì)造成各國(guó)在不同國(guó)情下不必要的束縛，而違背了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)眾人共享，多方共贏的初衷。但是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)在轉(zhuǎn)化為我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)之后，將作為我國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)標(biāo)準(zhǔn)處于具體的國(guó)情、法規(guī)和技術(shù)條件下，針對(duì)的是具體的產(chǎn)品，就不應(yīng)該是指南性的標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)該是可以操作的細(xì)節(jié)性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該在對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)致縝密的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證之后，轉(zhuǎn)化為技術(shù)上可行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。讓國(guó)內(nèi)的企業(yè)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都能夠在各自負(fù)責(zé)的環(huán)節(jié)，共用一份醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，而不會(huì)在技術(shù)層面引發(fā)不一致聲音，真正維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和嚴(yán)肅性。

不論在我國(guó)自行研制標(biāo)準(zhǔn)中，還是在轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法都是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求[6-7]。

2 高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化

近年來(lái)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，但標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)研究不夠，依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)情況制定標(biāo)準(zhǔn)的能力還比較薄弱，重要的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)還是以等同轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為主[10,12-13]。隨著2010年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)管理中心成立[3]，一些問(wèn)題[10,12-13]逐步解決。但有二個(gè)問(wèn)題還需引起重視，并有實(shí)質(zhì)性推動(dòng)：一是企業(yè)和科研隊(duì)伍的參與問(wèn)題；二是提高標(biāo)準(zhǔn)自身的研發(fā)能力這一關(guān)鍵核心問(wèn)題。

目前，政府還未能建立起促進(jìn)企業(yè)參與標(biāo)準(zhǔn)化工作的合作平臺(tái)。從標(biāo)技委人員組成結(jié)構(gòu)看，檢測(cè)機(jī)構(gòu)等政府部門(mén)人員較多，企業(yè)、科研院所人員在標(biāo)技委工作中的決策分量不夠，專業(yè)人才匱乏[3]。

從文獻(xiàn)看，我國(guó)圍繞產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的專題研究較少，研究的系統(tǒng)性和連續(xù)性不強(qiáng)，研究?jī)?nèi)容也僅局限于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵項(xiàng)目的研究和標(biāo)準(zhǔn)編制要求等內(nèi)容，特別是有源產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)研究始終滯后于國(guó)際步伐。目前國(guó)家級(jí)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)是從事標(biāo)準(zhǔn)研究的核心力量，企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的參與度很低。企業(yè)作為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定的重要主體，應(yīng)當(dāng)加大標(biāo)準(zhǔn)研究力度，提升產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)水平。科研機(jī)構(gòu)作為核心技術(shù)的創(chuàng)新來(lái)源，僅有少量文獻(xiàn)發(fā)表，表明對(duì)標(biāo)準(zhǔn)研究的投入不夠，今后有待加強(qiáng)與企業(yè)的產(chǎn)學(xué)研合作聯(lián)動(dòng)，加速科研成果轉(zhuǎn)化，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)升級(jí)[14]。 標(biāo)準(zhǔn)自身研發(fā)能力的影響體現(xiàn)在各方面。比如，研發(fā)能力弱就無(wú)法實(shí)質(zhì)性參與醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作[1]。

高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)要與時(shí)俱進(jìn)，技術(shù)以自主研究為主，結(jié)合文獻(xiàn)，輔以FDAPMA（Premarket Approval Application）等體現(xiàn)出來(lái)的審評(píng)技術(shù)內(nèi)容，以及FDA等各國(guó)召回體現(xiàn)出來(lái)的問(wèn)題，預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)內(nèi)容趨勢(shì)，爭(zhēng)取行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，做部分產(chǎn)品國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。國(guó)際視野和自主研究相結(jié)合，這應(yīng)為我國(guó)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究的具體實(shí)施路線。我國(guó)目前通過(guò)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的實(shí)質(zhì)參與，可以進(jìn)入對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有著實(shí)質(zhì)推動(dòng)的階段，進(jìn)一步引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)質(zhì)性參與醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作。

3 植入神經(jīng)刺激器國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舉例分析

從舉例分析中，看高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題，思路和趨勢(shì)。

3.1 對(duì)病人熱傷害的保護(hù)

目前，國(guó)際上關(guān)于有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)主要采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）頒布的ISO 14708系列標(biāo)準(zhǔn)，歐盟頒布的EN 45502系列標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)醫(yī)療促進(jìn)協(xié)會(huì)AAMI系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)植入式神經(jīng)刺激器主要涉及前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)系列。

ISO 14708-3:2008（手術(shù)植入物,有源植入式醫(yī)療器械，第3部分:植入神經(jīng)刺激器）規(guī)定，在正?；騿我还收蠣顟B(tài)下，植入式神經(jīng)刺激器的植入部分外表面溫度不應(yīng)超過(guò)正常人體表面溫度2oC。該要求與EN 45502-1:1998（有源植入醫(yī)療設(shè)備 第1部分：安全性，標(biāo)識(shí)和由制造商提供的信息的一般要求）溫升要求一致。

2015年充電胃刺激器(MAESTRO Rechargeable System) PMA（Premarket Approval Application）報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中[15]，見(jiàn)圖1，寫(xiě)明在充電和治療過(guò)程中，溫升不超過(guò)2oC。

圖1 充電胃刺激器溫升測(cè)試[15]Fig.1 Temperature rise test of rechargeable vagal blocking system

那么，F(xiàn)DA審批上市后，在售充電神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品的應(yīng)用情況如何呢？近年可充電技術(shù)已用于植入醫(yī)療器械，以獲得更長(zhǎng)的電池壽命以減少手術(shù)更換，但在植入領(lǐng)域應(yīng)用發(fā)熱問(wèn)題非常突出。植入式醫(yī)療儀器一般使用生物相容性的金屬鈦密封，由于充電電磁耦合過(guò)程中鈦外殼存在渦流效應(yīng)等影響，極易引發(fā)充電過(guò)程中植入式醫(yī)療儀器發(fā)熱的問(wèn)題。2012年，因充電發(fā)熱問(wèn)題引發(fā)了大規(guī)模召回事件。FDA對(duì)知名廠商St.Jude medical公司EonTM和Eon MinTM充電脊髓刺激器（SCS）產(chǎn)品展開(kāi)大規(guī)模召回，共涉及75 663臺(tái)，在充電過(guò)程導(dǎo)致3例病人植入部位皮膚燙傷，其中2例一級(jí)燒傷、1例二級(jí)燒傷，有72例病人由于熱傷害而不得不進(jìn)行植入儀器的移除手術(shù)[16]。

和上述FDA召回相對(duì)應(yīng)，文獻(xiàn)[17-18]對(duì)世界上神經(jīng)刺激類器械的三個(gè)主要生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品在充電過(guò)程中的發(fā)熱進(jìn)行了對(duì)比研究，見(jiàn)圖2，結(jié)果統(tǒng)計(jì)最高溫升為3～8oC。

圖2 充電過(guò)程中的發(fā)熱對(duì)比[18]Fig.2 Comparison of temperature rise during charging

ISO 14708.3:2008和EN 45502-1:1998規(guī)定植入部分外表面溫升不超過(guò)2oC，PMA報(bào)告也體現(xiàn)出溫升小于2oC，符合標(biāo)準(zhǔn)，充電植入式神經(jīng)刺激器獲批上市，然后出現(xiàn)上市后FDA因病人燒傷大規(guī)模召回。出現(xiàn)這一問(wèn)題的主要原因是充電溫升在不同測(cè)試條件和測(cè)試方法下差別較大，但標(biāo)準(zhǔn)未給出相應(yīng)規(guī)定。毫無(wú)疑問(wèn)，標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)病人熱傷害的保護(hù)這一點(diǎn)上有待改進(jìn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未能跟上新技術(shù)新產(chǎn)品的發(fā)展。

因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法描述不明確，以及產(chǎn)品新特性的涌現(xiàn)等情況，上述類似問(wèn)題突出。但這一情況在新版標(biāo)準(zhǔn)中有調(diào)整。ISO 14708.1:2014（手術(shù)植入物—有源植入式醫(yī)療器械—第1部分：安全、標(biāo)記及制造商提供信息的一般要求）中，與第一版ISO 14708.1:2000相比，附錄新增如下內(nèi)容：即規(guī)定2oC的溫度限制不包括有源植入式醫(yī)療儀器充電部分，核磁（MRI）部分等。毫無(wú)疑問(wèn)，充電和MRI的溫升技術(shù)指標(biāo)和測(cè)試方法是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未來(lái)需要覆蓋的內(nèi)容，需要深入研究。

標(biāo)準(zhǔn)上述調(diào)整很快體現(xiàn)在FDA審評(píng)，脊髓刺激器這種功耗較大，充電電流較大的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品，在2015年Senza Spinal Cord Stimulation PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中隨即體現(xiàn)出不同于2oC限制的特點(diǎn)：充電過(guò)程42oC 平均約23 min（最大約90 min）。

圖3 充電脊髓刺激器溫升測(cè)試[15]Fig.3 Temperature rise test of charging SCS

這樣從ISO 14708.1:2014發(fā)布起，就可以理解為當(dāng)前制造商自己證明更高的溫度對(duì)特定的應(yīng)用是合理的即可。毫無(wú)疑問(wèn)這樣同樣可能發(fā)生燒傷召回的風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)下一步ISO會(huì)在ISO 14708.2到ISO 14708.7，涉及充電和MRI相容產(chǎn)品的各專標(biāo)中規(guī)定溫升測(cè)試方法和通行準(zhǔn)則。無(wú)法在ISO 14708.1中統(tǒng)一體現(xiàn)，是因?yàn)楦髦踩氩课粶囟饶褪苣芰Σ煌?，不同產(chǎn)品特點(diǎn)有差別導(dǎo)致發(fā)熱不同，無(wú)法一概而論。

我國(guó)國(guó)行標(biāo)完全可以在自主研究的基礎(chǔ)上，致力于解決國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前的問(wèn)題，有效避免大規(guī)模召回這種情況的發(fā)生。

3.2 電磁兼容

當(dāng)前有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)出一個(gè)重要趨勢(shì)，就是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容要完善到足夠做出科學(xué)評(píng)判。這樣對(duì)廠商，檢測(cè)和審評(píng)機(jī)構(gòu)都非常有利。如ISO 14708.3有關(guān)電磁兼容內(nèi)容全面，充分考慮到神經(jīng)刺激器的產(chǎn)品特點(diǎn)，同時(shí)和通用的電磁兼容標(biāo)準(zhǔn)有很好的切合度。再如ISO/TS 10974:2012（MRI安全性評(píng)估-AIMD有源植入醫(yī)療器械），引用了相關(guān)的IEC，ASTM，ANSI/AAMI等標(biāo)準(zhǔn)，又針對(duì)有源植入物特點(diǎn)做了較大比例項(xiàng)目新增，標(biāo)準(zhǔn)完善，依據(jù)這一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即可判定有源植入醫(yī)療器械核磁安全性。

從PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中[15]，以神經(jīng)刺激器電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分為例，也可以清晰地看到這一特點(diǎn)。以前同類產(chǎn)品電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分會(huì)引用一系列標(biāo)準(zhǔn)，很多是廠商根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選取，因產(chǎn)品特點(diǎn)不同，實(shí)際上檢測(cè)和審評(píng)機(jī)構(gòu)很難判定標(biāo)準(zhǔn)引用是否合適，覆蓋是否全面和通行準(zhǔn)則是否合適。隨著專標(biāo)內(nèi)容日趨完善，近期神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品一般電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可以，見(jiàn)圖4。電磁兼容，植入物ISO 14708-3，配套體外產(chǎn)品IEC 60601-1-2。無(wú)線技術(shù)根據(jù)經(jīng)皮無(wú)線通信方式選取FCC相應(yīng)部分。專標(biāo)覆蓋全面，方法和合格判決統(tǒng)一是有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展趨勢(shì)，也是我國(guó)制定國(guó)行標(biāo)的重要指導(dǎo)原則，要在這個(gè)層面引導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

圖4 2013 植入腦起搏器（RNS）[15]Fig.4 RNS neurostimulator

另外，在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略中，標(biāo)準(zhǔn)和專利結(jié)合，有其必然性[19]。ISO 14708.3:2008，電磁兼容條款27.103-105測(cè)試方法描述不具體，筆者與標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)聯(lián)系。回復(fù)這一版本重在建立概念，測(cè)試方法細(xì)節(jié)后續(xù)版本會(huì)改善；同時(shí)，回復(fù)提到專利。這點(diǎn)在國(guó)行標(biāo)的制定中需要注意。

ISO 14708.3:2008測(cè)試方法待完善。完善的高水平的國(guó)行標(biāo)的建立對(duì)加速我國(guó)檢測(cè)和審評(píng)非常必要。高水平國(guó)行標(biāo)制定，需要相應(yīng)自主研發(fā)能力做支撐，同時(shí)要清楚國(guó)際通行適用標(biāo)準(zhǔn)。以我國(guó)有源植入式醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化為契機(jī)，引領(lǐng)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 對(duì)機(jī)械力的防護(hù)

機(jī)械力在臨床上導(dǎo)致問(wèn)題較多，一旦發(fā)生問(wèn)題需手術(shù)取出，舉例如圖5所示。

圖5 臨床電極損壞/斷裂的不同機(jī)制[20]Fig.5 Different mechanism of clinical electrode damaged/broken

對(duì)有源植入醫(yī)療器械產(chǎn)品，機(jī)械力防護(hù)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、檢測(cè)和審評(píng)過(guò)程中最難把握。機(jī)械力準(zhǔn)則比較繁雜，即便同為神經(jīng)刺激類產(chǎn)品差別也較大，機(jī)械力是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和FDA最難把控的部分，對(duì)新產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)容易跟不上，現(xiàn)有的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)也存在不完善問(wèn)題。如VNS(迷走神經(jīng)刺激器)，無(wú)專標(biāo)，機(jī)械力通常引用其他標(biāo)準(zhǔn)，但具體測(cè)試方法和通行準(zhǔn)則不同。標(biāo)準(zhǔn)不完善的直接結(jié)果反映在大量的臨床不良事件報(bào)道和FDA召回上，例如迷走神經(jīng)刺激器，從1997到2011年，F(xiàn)DA有上千條關(guān)于電極斷裂或疑似斷裂的不良事件報(bào)道，還有電極斷裂FDA召回。脊髓刺激器臨床也有電極斷裂的問(wèn)題。ISO 14708系列是針對(duì)有源植入式醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)，其中ISO 14708.3是針對(duì)神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品，但神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品因刺激部位的不同(大腦、迷走神經(jīng)、脊髓等)，對(duì)電極結(jié)構(gòu)和刺激信號(hào)的要求是不同的。因此對(duì)于神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)一步深入探討。從標(biāo)準(zhǔn)的版本內(nèi)容變更中也不難看出上述問(wèn)題。

ISO 14708.1:2014與ISO 14708.1:2000比，機(jī)械力防護(hù)主要有2點(diǎn)變更。一是增加了23.7 機(jī)械沖擊測(cè)試，主要考慮手術(shù)過(guò)程中誤操作導(dǎo)致的輕微沖擊對(duì)植入部件的破壞。考慮到醫(yī)生操作可能帶來(lái)的問(wèn)題，是個(gè)進(jìn)步；二是23.6扭轉(zhuǎn)拉伸試驗(yàn)有重大變更。ISO 14708.1:2014去掉了ISO 14708.1:2000規(guī)定的扭拉試驗(yàn)的具體試驗(yàn)方法和合格判據(jù)，增加強(qiáng)調(diào)了醫(yī)生重新連接的性能保證。新版標(biāo)準(zhǔn)這樣調(diào)整在情理之中，因?yàn)镮SO 14708.1覆蓋了各類有源植入式醫(yī)療器械產(chǎn)品，而各產(chǎn)品設(shè)計(jì)差別較大，植入部位不同，很難規(guī)定統(tǒng)一的試驗(yàn)方法和合格判據(jù)。ISO 14708.1:2000規(guī)定的通過(guò)判據(jù)對(duì)部分有源植入類醫(yī)療器械過(guò)于嚴(yán)苛。其不合理性決定了調(diào)整的必然性。有源植入醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中機(jī)械力未來(lái)調(diào)整趨勢(shì)應(yīng)該是在ISO 14708.1中總述各試驗(yàn)項(xiàng)目，在各具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，如神經(jīng)刺激器專標(biāo)ISO 14708.3中規(guī)定具體試驗(yàn)方法和合格判據(jù)。我國(guó)國(guó)行標(biāo)制定要能夠準(zhǔn)確把握國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展趨勢(shì)。

2015年充電胃刺激器(MAESTRO Rechargeable System) PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中[15]，以疲勞測(cè)試為例，見(jiàn)圖6，大部分項(xiàng)目沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，為廠家自定；部分項(xiàng)目為對(duì)心臟起搏器標(biāo)準(zhǔn)的引用。對(duì)有源植入醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，新產(chǎn)品的機(jī)械力標(biāo)準(zhǔn)要跟上，這點(diǎn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)正在逐步改善。

圖6 充電胃刺激器疲勞測(cè)試[15]Fig.6 Fatigue testing of chargeable vagal blocking system

迷走神經(jīng)刺激器，現(xiàn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未包括，但在知名廠商Cyberonics公司的FDA-PMA中包括的內(nèi)容有：dv/dt測(cè)試、纏繞在迷走神經(jīng)上電極的力學(xué)指標(biāo)（可能造成神經(jīng)損傷和副反應(yīng)）等。VNS標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展慢的主要原因是世界上僅此一家，病人又很需要，隨著我國(guó)公司自主研發(fā)和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的加入，這一狀況會(huì)有所改善。

當(dāng)前現(xiàn)狀下，針對(duì)FDA和CFDA對(duì)廠家自行制定測(cè)試項(xiàng)目把控能力有差別，國(guó)內(nèi)和國(guó)外企業(yè)對(duì)技術(shù)指標(biāo)理解有差別，在我國(guó)國(guó)行標(biāo)制定中需要體現(xiàn)出比當(dāng)前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)更高的要求。盡量在標(biāo)準(zhǔn)中明確具體實(shí)驗(yàn)方法和通行準(zhǔn)則，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求，這也是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)努力的方向。我國(guó)要盡快加強(qiáng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)工作。避免因?yàn)闇y(cè)試不全面或測(cè)試方法或通行準(zhǔn)則問(wèn)題，而導(dǎo)致因電極在人體內(nèi)斷裂或連接等問(wèn)題引起的臨床患者手術(shù)取出的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。隨著產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我國(guó)可考慮做神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。

3.4 植入元器件和電氣相關(guān)可靠性標(biāo)準(zhǔn)

這部分涉及整機(jī)，關(guān)鍵植入部件標(biāo)準(zhǔn)如電容和電池等未來(lái)要回答的問(wèn)題，對(duì)應(yīng)FDA召回較多[15]。植入元器件和電氣相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)待建立，需要有源植入醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)界更多的積累，國(guó)際上一直努力推動(dòng)中，國(guó)際電子生產(chǎn)商聯(lián)盟（iNEMI）曾發(fā)起“植入醫(yī)療儀器可靠性要求”的主題調(diào)查，目前我國(guó)還沒(méi)有相關(guān)的研究。國(guó)際電子生產(chǎn)商聯(lián)盟2009年還開(kāi)展了有源植入醫(yī)療儀器電子元器件失效機(jī)理、接受標(biāo)準(zhǔn)和加速測(cè)試過(guò)程的討論，進(jìn)行了失效分析和隨后的加速失效測(cè)試。項(xiàng)目參加者包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、FDA和廠家等。聯(lián)合研究是技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究的一個(gè)重要特點(diǎn)。

4 討論和結(jié)論

我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)制定標(biāo)準(zhǔn)的能力，是當(dāng)前有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的瓶頸。

我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)要考慮中國(guó)目前國(guó)情，F(xiàn)DA和CFDA的審評(píng)水平差別，國(guó)內(nèi)和國(guó)外企業(yè)的差別，考慮我國(guó)審評(píng)和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的具體需求。密切跟蹤FDA有源植入醫(yī)療器械召回和相關(guān)臨床文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)自主研發(fā)，在現(xiàn)有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題基礎(chǔ)上深入研究，進(jìn)一步完善和發(fā)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高水平國(guó)行標(biāo)前期技術(shù)研究，做國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。

國(guó)家需進(jìn)一步加大對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究支持，推進(jìn)以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)建立。當(dāng)前企業(yè)作為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定重要主體，科研機(jī)構(gòu)作為核心技術(shù)創(chuàng)新來(lái)源，標(biāo)準(zhǔn)研究參與不夠。當(dāng)前我國(guó)自主研發(fā)，具有自主核心技術(shù)的有源植入醫(yī)療器械[8-9,21]對(duì)應(yīng)的自主技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。

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High-risk Active Implantable Medical Devices Standards

【 Writers 】WANG Weiming, LI Luming, HAO Hongwei, LIU Fangjun, WEN Xiongwei, HU Chunhua, MA Bozhi
School of Aerospace, Tsinghua University, Beijing, 100084

Objective Comprehensive standards of active implantable medical devices with high risks are required by China's current industrial development, and standard problems and ideas are discussed in this paper. Methods Analysis of the status of China's active implantable medical device standards and international standards. For the booming feld for active implantable medical devices with high risks, international standard’s problems, ideas and trends are analyzed. Results Bottleneck of the development of China's active implantable medical device standards is the lack of Chinese medical devices industry actual independent research and development capability. China's independent standard research on the basis of independent core technology of active implantable medical devices is the opportunity to promote the internationalization of China standard. Conclusion Improving the standards of active implantable medical devices based on independent core technology, combined with problems of existing international standards, to further improve and develop international standards and lead high level international technical standards.

active implantable medical device, neurostimulator, international standard status and trends, standard research

R197.39

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.06.010

1671-7104(2016)06-0428-06

2016-05-03

國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（51125028）

李路明，E-mail: lilm@mail.tsinghua.edu.cn