丹紅注射液對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素-1、6及腫瘤壞死因子-α的影響

俞紅琴 李詩國 呂艷葉

丹紅注射液對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素-1、6及腫瘤壞死因子-α的影響

俞紅琴 李詩國 呂艷葉

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；丹紅注射液；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-1；白細(xì)胞介素-6

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病[1]，目前常用改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療，起效慢[2]。我們于2011年4月—2015年6月利用丹紅注射液治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎92例，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組138例均為我院住院患者，以隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組92例，男24例，女68例，年齡20～67歲，平均（49.63±10.78）歲，病程3個月～25年，平均（7.68±4.35）年；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級37例，Ⅲ級52例；X線分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期46例，Ⅲ期33例。對照組46例，男12例，女34例，年齡21～69歲，平均（49.66±11.14）歲，病程6月～23年，平均（7.43±4.76）年；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級2例，Ⅱ級18例，Ⅲ級26例；X線分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期22例，Ⅲ期17例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[3]中的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。活動期判斷：（1）休息時關(guān)節(jié)痛超過4～5個以上關(guān)節(jié)；（2）晨僵持續(xù)60min以上；（3）5個以上關(guān)節(jié)腫脹；（4）關(guān)節(jié)壓痛數(shù)超過5個；（5）血沉：男性＞25mm/h，女性＞30mm/h。具備上述5項中的4項或4項以上者，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動期。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的瘀血痹阻診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)腫脹刺痛，或疼痛夜甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形。次癥：皮下硬節(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色晦暗，肌膚干燥無光澤，或肌膚甲錯，婦女月經(jīng)量少或閉經(jīng)，舌質(zhì)紫暗，有瘀斑或瘀點，脈沉細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及瘀血痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡45～78歲；（2）ACR關(guān)節(jié)功能分級Ⅰ～Ⅲ級[5]，X線分期Ⅰ-Ⅲ期[6]；（3）接受糖皮質(zhì)激素治療的患者進入研究前劑量穩(wěn)定至少30天且在以后的治療中維持不變（強的松≤10mg/d），如果未服用激素，則至少30天未用；（4）若使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者，需要停藥7天以上（含7天）；（5）若使用甲氨喋呤或其他同類藥以及生物制劑，需要停藥3個月以上；（6）取得知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晚期，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者；（2）合并其他風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴(yán)重膝骨關(guān)節(jié)炎等；（3）合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（4）妊娠或哺乳期婦女、精神病患者；（5）對受試藥物過敏者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療：甲氨蝶呤片1次10mg，口服，1周1次；來氟米特片1次10mg，口服，1天1次；雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊口服，1次100mg，1天1次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，給予丹紅注射液20mL，加入5%葡萄糖250mL靜滴，1天1次，20天為1個療程，間隔10天后進行第2個療程。兩組均治療3個月后觀察并記錄療效及各項觀察指標(biāo)。

2.2 觀察指標(biāo) （1）臨床指標(biāo)：包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SJC28）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（TJC28）、患者疼痛評分（VAS評分）、晨僵時間。關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)以28個關(guān)節(jié)計數(shù)[7]：10個近端指間關(guān)節(jié)、10個掌指關(guān)節(jié)、2個腕關(guān)節(jié)、2個肘關(guān)節(jié)、2個肩關(guān)節(jié)、2個膝關(guān)節(jié)。VAS評分采用0～10cm目視模擬標(biāo)尺法評價。（2）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性活動性指標(biāo)：ELISA法檢測類風(fēng)濕因子（RF）、魏氏法檢測血沉（ESR）、單向免疫擴散法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）。（3）炎性因子指標(biāo)：ELISA法檢測白細(xì)胞介素-1（IL-1）、6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）。（4）安全性指標(biāo)：兩組分別在治療前后記錄患者心率、血壓，檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血、肝功能、腎功能、心電圖等。觀察治療期間所有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，治療前后比較用t檢驗，計數(shù)資料以χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]標(biāo)準(zhǔn)制定：顯效：主要癥狀、體征整體改善率≥75%，ESR及CRP正?；蛎黠@改善或接近正常；進步：主要癥狀、體征整體改善率50%～75%，ESR及CRP改善；有效：主要癥狀、體征整體改善率30%～50%，ESR 及CRP有改善或無改善；無效：主要癥狀、體征整體改善率＜30%，ESR及CRP無改善。

注：主要癥狀、體征指關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、疼痛評分4項，整體改善率指以上4項指標(biāo)的改善百分率 [（治療前值-治療后值）/治療前值× 100%]相加后求其平均值。

3.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率93.48%；對照組總有效率86.96%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3.3 兩組患者臨床癥狀比較 治療前兩組SJC28、TJC28、VAS評分、晨僵時間等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組SJC28、TJC28、VAS評分、晨僵時間均明顯下降（P＜0.01），觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

3.4 兩組患者炎性活動性指標(biāo)比較 治療前觀察組與對照組ESR、CRP、RF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組ESR、CRP、RF均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）；治療后兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

表2 兩組患者臨床癥狀比較（±s）

表2 兩組患者臨床癥狀比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；SJC28：28個關(guān)節(jié)中的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)；TJC28：28個關(guān)節(jié)中的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)；VAS評分：改良視覺模擬疼痛評分

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表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（±s）

表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；ESR：血沉；CRP：C反應(yīng)蛋白；RF：類風(fēng)濕因子

3.5 兩組患者炎性因子比較 治療前觀察組與對照組IL-1、IL-6、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組的IL-1、IL-6、TNF-α均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）；治療后觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表4。

表4 兩組患者IL-1、IL-6、TNF-α比較（±s）

表4 兩組患者IL-1、IL-6、TNF-α比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；IL-1：白細(xì)胞介素-1；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

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3.6 不良反應(yīng) 兩組治療前后血、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血，肝、腎功能，心電圖等，未出現(xiàn)異常或異常加重。兩組治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病理改變是滑膜炎和血管炎，滑膜炎是關(guān)節(jié)表現(xiàn)的基礎(chǔ)，活動期造成關(guān)節(jié)內(nèi)循環(huán)障礙；血管炎是關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的基礎(chǔ)，可導(dǎo)致血管腔的狹窄或堵塞，引起關(guān)節(jié)外循環(huán)不暢，因而關(guān)節(jié)腫痛。肢體經(jīng)過一夜的靜止之后，關(guān)節(jié)內(nèi)、外組織因循環(huán)不暢而產(chǎn)生水腫，失去了正常的柔軟性，從而影響正常的活動功能，就表現(xiàn)出了晨僵現(xiàn)象。該病屬中醫(yī)“痹證”范疇[8]，由風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢所致[9]，即為“痛則不通”[10]。丹紅注射液主要有丹參和紅花兩種藥效成分，一味丹參，功同“四物”，能行血及活血，紅花活血通絡(luò)，祛瘀止痛，臨床主要用于心、腦血管病的治療。我們以丹紅注射液治療痹證，符合異病同治理論，目的改善微循環(huán)，符合中醫(yī)“通則不痛”。周衛(wèi)星[11]、楊露梅[12]觀察認(rèn)為加用丹紅注射液后能明顯改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、壓痛、晨僵時間和ESR、RF等。

免疫紊亂被認(rèn)為是RA的主要發(fā)病機制，T細(xì)胞庫的不同T細(xì)胞克隆因受到體內(nèi)外不同抗原刺激而活化增殖，滑膜的巨噬細(xì)胞也因抗原而活化，使細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增多，促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，它們在RA患者的血清及關(guān)節(jié)液中均可被檢出[13-14]。TNF-α能刺激IL-1、IL-6、IL-8的產(chǎn)生，并激活地諾前列酮和膠原酶，引起血管生成，進一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)畸形。IL-1能引發(fā)滑膜的炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，造成關(guān)節(jié)損傷，它是造成C反應(yīng)蛋白和血沉增高的主要因素。IL-6可增強了TNF-α和IL-1的生物效應(yīng)，誘導(dǎo)它們的產(chǎn)生及發(fā)揮致炎作用[15]，且能促進B細(xì)胞合成類風(fēng)濕因子（RF）[16]，加重關(guān)節(jié)的破壞。炎癥損傷在慢性疾病持續(xù)進展中發(fā)揮重要作用，抗炎治療對于慢性疾病的預(yù)后有重要意義[17]。丹紅注射液主要活性成分為丹參素、丹參酮、紅花黃色素等，可通過減輕炎性細(xì)胞的聚集及炎性因子的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少黏附因子的表達(dá)等[18]多種途徑發(fā)揮抗炎作用。本觀察表明，丹紅注射液可改善RA臨床癥狀、體征，下調(diào)活動性指標(biāo)及炎性因子，未見明顯不良反應(yīng)。

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（收稿：2015-09-06 修回：2015-10-28）

浙江省麗水市中醫(yī)院綜合內(nèi)科（麗水 323000）

李詩國，Tel：13957077186