中西醫(yī)結(jié)合治療慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者臨床療效及其對白細(xì)胞介素-4、干擾素-γ的影響

張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

中西醫(yī)結(jié)合治療慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者臨床療效及其對白細(xì)胞介素-4、干擾素-γ的影響

張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

慢性阻塞性肺疾??；呼吸衰竭；辨證論治；細(xì)胞因子

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，簡稱慢阻肺）是常見病、多發(fā)病，最終可發(fā)展為呼吸衰竭，病死率高，給患者及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。我們研究發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合對該病呼吸衰竭階段治療具有一定優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年01月—2014年12月本院慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者44例，隨機分為治療組20例，男14例，女6例，平均年齡（77.10± 6.71）歲，平均病程（20.50±8.74）年；Ⅰ型呼衰2例，Ⅱ型呼衰18例；合并心衰10例，合并肺性腦病4例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結(jié)3例，痰蒙神竅4例，氣虛3例，陽虛6例，陰虛1例；對照組24例，男14例，女10例，平均年齡（73.79±9.02）歲，平均病程（18.58±9.35）年；Ⅰ型呼衰3例，Ⅱ型呼衰21例；合并心衰11例，合并肺性腦病5例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結(jié)5例，痰蒙神竅5例，氣虛4例，陽虛6例，陰虛1例。兩組患者性別、年齡、病情情況及中醫(yī)證型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同時設(shè)健康者10名為正常組，平均年齡（79.00±3.62）歲，來自本院體檢者。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD診斷遵照慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[1]；呼吸衰竭診斷符合《實用內(nèi)科學(xué)》（第14版）呼吸衰竭[2]。排除合并先天性或后天性免疫缺陷、自身免疫性疾病、活動性結(jié)核、腫瘤、肺間質(zhì)病、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺栓塞、氣胸、其他部位炎癥、冠心病、風(fēng)心病、心肌病、外傷、住院期間接受手術(shù)治療等患者。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]及文獻資料[4-5]中相關(guān)的分型標(biāo)準(zhǔn)，采集癥狀、體征、舌脈等辨證信息變量進行分析，設(shè)定診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷：喘證、肺脹，主癥均有慢性咳嗽咳痰、喘息，根據(jù)兼次證分為以下證型：（1）痰濁阻肺：痰液色白，黏膩或呈泡沫，舌體偏淡，舌苔薄膩或濁膩，脈滑；（2）痰熱郁肺：痰黃，黏膩難咳，身熱，煩躁，溲黃，便干，舌質(zhì)紅或邊尖紅，舌苔黃或黃膩，脈滑數(shù)或浮滑數(shù)；（3）痰蒙神竅：煩躁不安、意識模糊、嗜睡或昏迷，咳痰黏稠不爽，伴痰鳴，唇甲青紫，舌質(zhì)暗紅或淡紫，或紫絳，苔白膩或黃膩，脈滑數(shù)；（4）痰瘀互結(jié)：唇甲紫紺，面色灰白，舌質(zhì)暗，或紫暗，舌下瘀筋，舌苔膩或濁膩，脈弦滑或澀；（5）氣虛：呼吸淺短難續(xù)，甚至張口抬肩，倚息不能平臥，聲低氣怯，心悸，舌淡或紫暗，苔白潤，脈沉細(xì)、無力或結(jié)代；（6）陽虛：喘息不能平臥，面浮肢腫，甚至一身悉腫，腹部脹滿有水，尿少，心悸，納差，形寒肢冷，舌胖，質(zhì)暗，苔白滑，脈沉細(xì)滑或結(jié)代；（7）陰虛：痰黏或咳吐不暢，口干咽燥，五心煩熱，潮熱盜汗，苔花剝或少苔、少津，舌質(zhì)黯淡或黯紅，有裂紋，脈細(xì)數(shù)。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者入住ICU后均予機械通氣（SIMV+PS模式）、抗感染（入科時予頭孢哌酮舒巴坦鈉針1.5g微泵維持，每8h 1次抗感染，然后根據(jù)藥敏選用敏感抗生素）、支氣管舒張劑（氨茶堿針0.25g，靜脈滴注1天1次）、化痰（氨溴索30mg，靜推，每8h1次）、營養(yǎng)支持（起初予能全力500mL，1天1次鼻飼，然后根據(jù)患者情況逐漸加至2～3瓶）。治療組在此基礎(chǔ)上予中醫(yī)辨證論治，主方由半夏、陳皮各10g，茯苓15g，炙甘草6g組成；辨證施治：痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子各6g，蒼術(shù)、厚樸各10g；痰熱郁肺者加桑白皮10g，黃芩12g，黃連5g，梔子15g，杏仁6g，浙貝母、瓜蔞子各15g，魚腥草20g；痰瘀互結(jié)者加桃仁、紅花各10g，赤芍、郁金各12g，丹參15g；痰蒙神竅者加石葛蒲10g，安宮牛黃丸1顆溫開水烊化，1天1次；氣虛者加黨參、黃芪、白術(shù)各15g；陽虛者加附子5g，桂枝3g，白術(shù)15g，生姜3片，豬苓20g，澤瀉、白芍各10g；陰虛者加麥冬10g，五味子5g，人參、沙參各15g。濃煎取汁，鼻飼，1天2次，1 次100mL，5天為1個療程。服藥期間及服藥后，根據(jù)患者病情評估是否可以拔管，如不能拔管繼續(xù)服用。

2.2 檢測指標(biāo)及方法 觀察治療前后各組成功拔管例數(shù)，成功拔管患者機械通氣時間、住ICU時間；統(tǒng)計成功拔管各組患者插管前、拔管后pH值、二氧化碳分壓（PCO2），雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）水平。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用四表格卡方檢驗進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，正態(tài)分布計量的兩個獨立樣本之間的比較采用獨立樣本t檢驗，正態(tài)分布計量的多個組間比較采用單因素方差分析，正態(tài)分布的兩配對設(shè)計計量資料采用配對樣本T檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床基本情況比較 治療組拔管成功11例，成功率55.0%，對照組拔管成功11例，成功率45.8%，兩組拔管成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.092，P=0.762）；但對于拔管成功患者，治療組患者機械通氣時間、住ICU時間均較對照組縮短，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.048，P=0.033）。見表1。

表1 兩組拔管成功患者機械通氣時間及住ICU時間比較（天，±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)11 11機械通氣時間4.61±4.84▲11.81±10.27 住ICU時間6.77±5.23▲15.29±11.21

3.2 兩組拔管成功患者血氣分析指標(biāo)比較 插管前兩組患者pH值、二氧化碳分壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.136，P=0.272）。拔管后兩組患者pH值均較插管前升高（P=0.009，P=0.000，），而治療組較對照組升高更為明顯（P=0.049），更接近正常范圍。拔管后兩組患者二氧化碳分壓較插管前均下降（P= 0.006，P=0.000），治療組比對照組下降更明顯（P=0.047），見表2。

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05；與拔管前比較，◆◆P＜0.01

pH值 二氧化碳分壓（mmHg）組別治療組對照組例數(shù)11 11插管前7.23±0.08 7.18±0.07拔管后7.38±0.08▲◆◆7.29±0.11◆◆插管前89.55±20.62 98.35±15.65拔管后56.61±22.01▲◆◆74.83±18.24◆◆

3.3 兩組拔管成功患者細(xì)胞因子比較 與正常組比較，插管前治療組和對照組干擾素-γ（IFN-γ）水平均低于正常組（P=0.00，P=0.00）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平均高于正常組（P=0.000，P=0.000），治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.120，P=0.155）。拔管后治療組和對照組IFN-γ的水平較插管前均明顯回升（P=0.00，P=0.00），治療組較對照組回升更為明顯（P=0.049），與正常組無明顯差異（P=0.053）。而IL-4水平在拔管后明顯下降，治療組和對照組均低于插管前（P=0.000，P=0.000），治療組IL-4下降比對照組更明顯（P=0.019），但尚未達到正常水平，仍高于正常組（P=0.008）。見表3。

表3 三組患者細(xì)胞因子比較（pg/mL±s）

表3 三組患者細(xì)胞因子比較（pg/mL±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05；與正常組比較，★★P＜0.01；與插管前比較，◆◆P＜0.01；IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細(xì)胞介素-4

正常組10◆5.15±1.24 3.33±1.65

4 討 論

2013年GOLD將慢性阻塞性肺?。–OPD）定義為一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[1]。呼吸衰竭時，患者通氣不足，二氧化碳潴留，二氧化碳分壓升高，出現(xiàn)呼吸性酸中毒，pH值降低。臨床可見呼吸困難、發(fā)紺、神志異常、周圍循環(huán)衰竭等[6]。

此階段表現(xiàn)與中醫(yī)“肺脹”、“喘證”、“喘脫”等證相似，由于具有全面兼顧和個體化治療的優(yōu)勢，辨證論治仍是中醫(yī)治療的主流方向。本研究[4-5，7]將該階段分為痰濁阻肺、痰熱郁肺、痰瘀互結(jié)、痰蒙神竅、氣虛、陰虛、陽虛幾種類型。本虛標(biāo)實、虛實夾雜為該階段的基本病機特點，“標(biāo)實”以痰為主，又可夾熱夾瘀；“本虛”可表現(xiàn)為氣虛、陰虛、陽虛、陰陽俱虛，本虛、標(biāo)實每多互相影響。臨證時辨清標(biāo)本虛實及臟腑陰陽，根據(jù)所屬證型不同，在降逆平喘基礎(chǔ)上分別加用相應(yīng)的中藥。主方選用二陳湯，為祛痰之通用方。方中半夏為君，善燥濕化痰；陳皮為臣，理氣燥濕祛痰，助半夏化痰之力；佐以茯苓健脾滲濕，俾濕去脾旺，痰無由生；甘草為使，調(diào)和藥性而兼潤肺和中。痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子構(gòu)成三子養(yǎng)親湯，以降氣快膈，化痰消食。痰熱郁肺者加桑白皮、黃連、黃芩、梔子清瀉肺熱，杏仁、浙貝母、瓜蔞子清化痰熱，魚腥草清熱解毒化痰瀉濁；痰瘀互結(jié)者加桃仁、紅花、赤芍、郁金、丹參活血化瘀；痰熱內(nèi)擾，蒙蔽心竅，神志不清者，予安宮牛黃丸清熱開竅，豁痰解毒，石菖蒲化痰開竅；久咳傷肺，肺病及腎，肺腎俱虛，攝納無權(quán)，加黨參、黃芪、白術(shù)健脾益氣，使固攝有權(quán)。氣損及陽，腎陽虛衰，不能化水，上凌心肺則咳喘心悸，加附子、桂枝、茯苓、白術(shù)、生姜、豬苓、澤瀉、白芍組成真武湯及五苓散，功專溫陽化飲利水，水去則喘平。喘證亦有陰虛之候，《景岳全書·痰飲》提到：“痰即人之津液，無非水谷之所化……但化不得其正，則臟腑病津液敗而血氣即成痰涎?！被颊唛L期大量咳吐痰涎，必致氣血津液不斷消耗，陰液耗傷。陰虛者加麥冬、五味子、人參、沙參以益氣養(yǎng)陰生津[8]。

顧峰[9]用數(shù)據(jù)RevMan5.1軟件對篩選出的符合條件的臨床研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在單純西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)規(guī)范治療，可有效調(diào)理通氣作用及血氣功能。李德科等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證配合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼吸衰竭有助于解除呼吸困難癥狀，提高肺通氣功能，且中醫(yī)辨證治療組患者改善程度高于對照組，其臨床改善總有效率明顯高于對照組；中醫(yī)辨證治療組患者治療后血氣分析指標(biāo)均優(yōu)于治療前。葉國輝等[11]發(fā)現(xiàn)中藥辨證治療結(jié)合常規(guī)治療，能有效降低COPD患者機械通氣VAP發(fā)生率，縮短機械通氣時間及住ICU時間，其辨證論治分型及方藥與本研究類似。

本研究提示，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼衰具有一定優(yōu)勢，可以縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調(diào)整酸堿平衡，與上述文獻資料研究結(jié)果相類似。

COPD患者肺實質(zhì)及肺血管等均存在廣泛的炎癥，氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥是COPD的病理特征之一[12]。同時，COPD患者存在Th細(xì)胞功能紊亂[13-14]，當(dāng)患者發(fā)生呼吸衰竭時，可能存在明顯的細(xì)胞免疫異常[15]。Th1、Th2是兩種重要的T淋巴細(xì)胞，Th1/Th2的極化方向是目前研究熱點，IFN-γ和IL-4是Th1和Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，它們不僅可以從側(cè)面反映Th細(xì)胞的分化狀況，而且，其本身也具有各自的生物學(xué)效應(yīng)。這些效應(yīng)在慢阻肺合并呼衰的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用[16]。IFN-γ屬于I型細(xì)胞因子，具有抗病毒、趨化激活嗜中性粒細(xì)胞、抑制轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β主導(dǎo)的肺組織致纖維化作用[17]。它能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-32，IL-32可通過caspase-1依賴途徑誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生，而IL-1β能促進T細(xì)胞分泌IFN-γ，進而增強3個細(xì)胞因子在體內(nèi)的活化水平，從而形成IFN-γ、IL-32、IL-1β正反饋環(huán)路,不斷放大炎癥反應(yīng)，加重?fù)p傷[18]。它也可以有效抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原、纖維結(jié)合素的沉積，拮抗IL-4；抑制IL-4的mRNA轉(zhuǎn)錄水平[19]，而IL-4對慢阻肺的發(fā)病起著不利作用。IFN-γ減少不利于機體清除感染源，所以這可能是老年COPD患者急性加重期感染不易控制的原因之一。

IL-4屬于II型細(xì)胞因子，能促進Th細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，促進黏液糖蛋白合成，杯狀細(xì)胞增生及氣道黏液分泌，增加血管滲透性，促進平滑肌細(xì)胞增生，成纖維細(xì)胞的趨化和激活，導(dǎo)致氣道炎癥和重構(gòu)[20]；IL-4能激活B淋巴細(xì)胞合成IgE和IgG1，上調(diào)IgE受體的表達，IgE與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞相互作用，釋放炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生氣道高反應(yīng)，引起喘息發(fā)作[21]。研究[22]表明，IL-4及Th2還能減少Th1水平及活性，而Th1減少不利于機體清除感染源。所以急性期IL-4水平增高及Th2優(yōu)勢狀態(tài)可能與COPD患者急性發(fā)作有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者，IFN-γ水平降低，而IL-4水平升高。經(jīng)過治療，拔管后治療組和對照組IFN-γ水平回升，IL-4水平下降，治療組比對照組變化更明顯。

綜上，與單純運用西醫(yī)相比較，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼衰具有一定優(yōu)勢，可以縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調(diào)整酸堿平衡，這可能與之能更好調(diào)節(jié)IFN-γ、IL-4水平有關(guān)。

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（收稿：2015-09-04 修回：2015-11-23）

杭州市余杭區(qū)科技計劃資助（No.醫(yī)學(xué)計劃2011015）

杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院ICU（張娟、左昔清、章建良、呂叢、王林華）、心內(nèi)科（沈惠珉）（余杭 311106）

張娟，Tel：18072979255；E-mail：zhangjuan_2007@163.com