阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林對缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊及卒中復(fù)發(fā)的影響

熊靜芳傅國勝任宏宇聶 晶孫文麗龐玉萍李 娟

阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林對缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊及卒中復(fù)發(fā)的影響

熊靜芳1傅國勝2任宏宇1聶 晶1孫文麗1龐玉萍1李 娟1

目的觀察阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林對缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊以及卒中復(fù)發(fā)的影響。方法將70例存在頸動(dòng)脈斑塊的缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為兩組，每組35例，治療組口服阿托伐他汀鈣片及阿司匹林腸溶片；對照組口服阿司匹林腸溶片。于治療前及治療12個(gè)月后檢查頸動(dòng)脈CTA。治療12個(gè)月后分析兩組患者頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)、面積及狹窄程度、血脂變化及卒中復(fù)發(fā)情況。結(jié)果治療12個(gè)月后治療組不穩(wěn)定斑塊率下降（37.1%比77.1%），斑塊面積縮小[（0.19±0.21）cm2比（0.23±0.22）cm2]，管腔狹窄率下降[（39.1±17.5）%比（49.3±19.5）%]，總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平下降[（4.39±0.32）mmol/L比（5.31±0.32）mmol/L，（1.66±0.23）mmol/L比（2.50±0.35）mmol/L]，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組[不穩(wěn)定斑塊率：71.4%；斑塊面積：（0.21±0.22）cm2；管腔狹窄率：（46.9±18.6）%；總膽固醇：（5.22±0.32）mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇：（2.39±0.29）mmol/L]比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組12個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率低于對照組（5.7%比25.7%，P＜0.05）。結(jié)論阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林能夠穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊、減少12個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)。

缺血性腦卒中；頸動(dòng)脈斑塊；阿托伐他??；拜阿司匹林；復(fù)發(fā)

KEY WORDScerebral infarction;carotid plaque;atorvastatin;aspirin;recurrence

頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。文獻(xiàn)[1]報(bào)道，25%的缺血性腦卒中由頸動(dòng)脈疾病引起。阿司匹林抗血小板聚集對缺血性腦卒中的預(yù)防作用已被肯定[2]。阿托伐他汀作為新型組織選擇性甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在降低總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的同時(shí)，還可以改善內(nèi)皮功能、降低血小板聚集性和血栓沉積，并減輕血管炎癥反應(yīng)[3-4]。本研究采用阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林治療缺血性腦卒中，觀察頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)、大小、頸動(dòng)脈狹窄率、各項(xiàng)血脂指標(biāo)以及12個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率的改變，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年2月—2014年2月我院門診及住院診治存在頸動(dòng)脈斑塊的首發(fā)缺血性腦卒中患者70例為受試對象，隨機(jī)數(shù)據(jù)表法隨機(jī)分為治療組35例，男20例，女15例，年齡58～77歲，平均（67.0±5.9）歲，病程3h～5d，平均（18.8±5.9）h；合并高血壓12例（34.3%），合并2型糖尿病 14例（40.0%），同時(shí)合并高血壓和糖尿病9例（25.7%）。對照組35例，男21例，女14例，年齡58～78歲，平均（67.1±6.1）歲，病程3.5h～6d，平均（17.5±4.3）h；合并高血壓12例（34.3%），合并2型糖尿病13例（37.1%），同時(shí)合并高血壓和糖尿病10例（28.6%）。兩組患者年齡、性別構(gòu)成以及并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者均符合第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI明確證實(shí)，且經(jīng)頸部動(dòng)脈CTA檢查明確存在頸動(dòng)脈斑塊[6]，能配合服藥及定期復(fù)診。排除標(biāo)準(zhǔn)：半年內(nèi)患急性心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷或有重大手術(shù)史；各種急慢性炎癥、腫瘤、風(fēng)濕、結(jié)締組織疾??；嚴(yán)重胃腸疾病或者有胃腸手術(shù)史，可能影響藥物吸收者；對他汀類藥物過敏者，有過敏癥包括哮喘，以往用藥期間出現(xiàn)過敏或血管神經(jīng)性水腫者；應(yīng)用炎癥抑制藥物及/或免疫抑制劑者；既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者；有明顯的肝腎或心功能衰竭；血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）大于正常上限的3倍。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均依據(jù)“2010中國急性缺血性腦卒中診治指南”規(guī)范治療[7]。同時(shí)予常規(guī)治療，包括吸氧，生命體征監(jiān)測，積極控制血壓、血糖，營養(yǎng)支持，予胞二磷膽堿針神經(jīng)保護(hù)，苦碟子注射液活血通絡(luò)，兩組均未予溶栓治療。在上述治療基礎(chǔ)上，治療組予口服阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥）20mg每晚頓服，1天1次，阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹林）100mg每晚頓服，1天1次；對照組僅服用阿司匹林腸溶片，用法用量同上。本項(xiàng)目的治療方案經(jīng)過杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.2 監(jiān)測指標(biāo)及方法

2.2.1 頸動(dòng)脈CTA 兩組患者均于治療前及治療12個(gè)月后檢查頸動(dòng)脈CTA，CTA檢查采用Philips 128排256層螺旋CT機(jī)進(jìn)行掃描檢查。所有重建數(shù)據(jù)傳至后處理工作站進(jìn)行操作，運(yùn)用最大密度投影（maximum intensity projection，MP）、多平面重建（multi-planereconstmction，MPR）和容積再現(xiàn)（volume rendering，VR）技術(shù)進(jìn)行重組，對軸位像擴(kuò)大測量血管直徑，并計(jì)算其動(dòng)脈狹窄率，依據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除實(shí)驗(yàn)（NASCET）標(biāo)準(zhǔn)[8]，以病變遠(yuǎn)端正常頸內(nèi)動(dòng)脈直徑為參照，輕度狹窄為0～29%，中度狹窄30%～69%，重度70%～99%，完全閉塞100%。同時(shí)檢測各段頸動(dòng)脈存在的斑塊性質(zhì)、面積情況。血栓CT值約20HU，密度均勻，位于管腔內(nèi)側(cè)面，脂質(zhì)斑塊CT值40～50HU，纖維斑塊CT值50～120HU，鈣化斑塊CT值＞120HU；混合斑塊為纖維斑塊或纖維斑塊并部分鈣化，脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊和混合斑塊為不穩(wěn)定斑塊，鈣化斑塊為穩(wěn)定斑塊[6]。

2.2.2 血脂指標(biāo) 兩組分別于治療后3、6、9、12個(gè)月時(shí)抽取肘靜脈血6mL，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽固醇（totalcholes-terol，TC）、甘油三脂（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cho-lesterol，HDL-C）。抽血前3天禁高脂飲食，禁食12h清晨空腹檢測。

2.2.3 復(fù)發(fā)率 觀察兩組患者治療12個(gè)月內(nèi)，卒中復(fù)發(fā)情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示。兩個(gè)樣本均數(shù)比較用U檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)比較 治療前兩組頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療12個(gè)月后，治療組不穩(wěn)定斑塊13例（37.1%），與治療前比較，顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組不穩(wěn)定斑塊25例（71.4%），治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組缺血性腦卒中患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)比較[例（%）]

3.2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊面積、狹窄率比較 治療前兩組頸動(dòng)脈斑塊面積以及狹窄率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12個(gè)月后，治療組頸動(dòng)脈斑塊面積、狹窄率與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組缺血性腦卒中患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊面積及狹窄率比較（±s）

表2 兩組缺血性腦卒中患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊面積及狹窄率比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

組別治療組例數(shù)35對照組35治療前治療后治療前治療后斑塊面積（cm2）0.23±0.22 0.19±0.21△* 0.22±0.23 0.21±0.22狹窄率（%）49.3±19.5 39.1±17.5△* 47.8±18.2 46.9±18.6

3.3 兩組患者治療前后血脂比較 治療前兩組患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12個(gè)月后，治療組TC、LDL-C較治療前均顯著下降（P＜0.05）；與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組缺血性腦卒中患者治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

表3 兩組缺血性腦卒中患者治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

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3.4 兩組患者治療前后缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率比較觀察至治療后12個(gè)月時(shí)，治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)2例（5.7%），對照組患者腦卒中復(fù)發(fā)9例（25.7%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 討 論

研究[9]顯示，我國65%的缺血性腦卒中患者發(fā)病與顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，缺血性腦卒中患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈重度狹窄疾病時(shí)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素顯著增加。因此，研究如何更好地對頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行干預(yù)治療，減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化程度和狹窄程度，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有重要意義。缺血性腦卒中最為常見的病因是血液凝固堵塞腦血管，導(dǎo)致局部腦組織壞死。血小板在血液凝固的過程中起著關(guān)鍵作用，抗血小板聚集藥通過阻滯血小板聚集而起到預(yù)防血栓形成，減少缺血性腦卒中事件發(fā)生的作用[9]。阿司匹林是目前缺血性腦卒中防治中的最基本用藥之一，自從20世紀(jì)70年代以來，全世界已經(jīng)有超過30萬人參與的400多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，每天口服阿司匹林可以有效預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)病和死亡危險(xiǎn)的增加[10]。

近年大規(guī)模的隨機(jī)雙盲多中心對照研究[11-12]均證實(shí)，他汀類藥物可以明顯減少冠心病臨床事件（不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死等）的發(fā)生和降低冠心病病死率，減少血管重建的需求，降低缺血性腦卒中發(fā)病率。阿托伐他汀可降低心腦血管不良事件的機(jī)制可能為[13]：（1）降血脂作用。他汀類能競爭性抑制膽固醇合成過程中的HMG-CoA還原酶活性，減少膽固醇的合成。（2）穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)目，使斑塊趨于穩(wěn)定，防止斑塊破裂。（3）延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊。（4）抗炎性作用，能夠抑制多種炎癥因子的表達(dá)，降低多種血清炎癥標(biāo)志物，對炎癥反應(yīng)過程各階段均有抑制作用。（5）血栓栓塞的保護(hù)作用。（6）調(diào)節(jié)血小板功能，抑制血栓形成。

本文研究顯示，阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林能夠明顯增強(qiáng)頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，縮小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，從而減少急性缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)，對預(yù)防缺血性腦血管病具有重要意義。

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（收稿：2015-11-16 修回：2015-12-18）

Influence of Combined Therapy of Atorvastatin and Aspirin on Carotid Plaques and Recurrence Rate in Patients with Cerebral Infarction

XIONG Jingfang1,FU Guosheng2,REN Hongyu1,NIE Jing1,SUN Wenli1,PANG Yuping1,LI Juan1. 1 Department of Geriatrics,Hangzhou Red Cross Hospital,Hangzhou(310003),China;2 Department of Cardiology, Zhejiang University School of Medicine Affiliated Sir Run Shaw Hospital. Hangzhou(310020),China

ObjectiveTo evaluate the influence of combined therapy of atorvastatin and aspirin on carotid plaques in patients with cerebral infarction and the recurrence of cerebral infarction.MethodsSeventy cerebral infarction patients with carotid plaque were randomly divided into two groups with each group 35 cases.Carotid CT angiography was checked before treatment and after 12 months of treatment.The patients in treatment group received combined therapy of atorvastatin and aspirin enteric-coated tablets,while patients in control group only took aspirin enteric coated tablet.The effects of atorvastatin and aspirin treatment on carotid plaques,degree of carotid artery luminal narrowing,blood lipid level and recurrence of cerebral infarction were evaluated after 12 months of treatment.ResultsCompared with pre-therapy and control group,unstable plaques rate（37.1%vs 77.1%and 71.4%）,plaque area（0.19±0.21cm2vs 0.23±0.22cm2and 0.21±0.22cm2）and the degree of carotid artery luminal narrowing（39.1%±17.5%vs 49.3%±19.5%and 46.9%±18.6%）reduced,and the levels of total cholesterol（4.39± 0.32mmol/L vs 5.31±0.32mmol/L and 5.22±0.32mmol/L）and low density lipoprotein cholesterol（1.66±0.23mmol/L vs 2.50±0.35mmol/L and 2.39±0.29mmol/L）reduced in treatment group after 12 months of treatment（all P＜0.05）.The recurrence rate of cerebral infarction within 12 months in treatment group significantly reduced compared to control group（5.7%vs 25.7%,P＜0.05）.ConclusionThe combined therapy of atorvastatin and aspirin enteric-coated tablets could stabilize carotid plaque and reduce the recurrence rate of cerebral infarction within 12 months.

國家自然科學(xué)基金（No.81070163）

1杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院干部保健科（熊靜芳、聶晶、孫文麗、龐玉萍、李娟）、放射科（任宏宇）（杭州 310003），2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科（杭州 310020）

熊靜芳，Email：X13675839119@163.com