I期臨床試驗受試者招募過程中的倫理問題*

谷旭放，仲偉琴，王保和

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津　300150，guxf218@163.com)

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·臨床倫理·

I期臨床試驗受試者招募過程中的倫理問題*

谷旭放，仲偉琴，王保和**

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150，guxf218@163.com)

受試者招募是臨床研究的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)遵循公平性與代表性的倫理原則，招募的過程應(yīng)注意保護(hù)受試者的隱私，研究所需的各種招募材料必須經(jīng)過倫理委員會的審查批準(zhǔn)后方可使用。I期臨床試驗?zāi)芊裾心嫉胶细竦氖茉囌?，將會對試驗結(jié)果產(chǎn)生重大的影響，應(yīng)引起包括倫理委員會、研究者、臨床監(jiān)察員和申辦方在內(nèi)的相關(guān)人員的重視。

I期臨床試驗；受試者；招募；倫理問題

受試者招募是指在充分尊重受試者隱私和自主權(quán)的前提下，面向?qū)εR床試驗感興趣的、適合的、知情的個人進(jìn)行募集，是受試者即將進(jìn)入臨床試驗的開始。所有的招募開始之初，都必須由醫(yī)學(xué)倫理委員會對招募材料進(jìn)行審查，經(jīng)批準(zhǔn)后方可公開，而在招募過程中，任何涉及招募材料的修改，都必須再次提交倫理委員會進(jìn)行審查，通過后方可進(jìn)行修改。

I期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。它多以健康志愿者為主要研究對象，但對毒副作用嚴(yán)重但可能挽救生命的藥物(如抗癌、抗HIV等藥物)會帶來較大的傷害和風(fēng)險，故在患者(如晚期病人或艾滋病患者)中征募受試者[1]。I期臨床試驗是臨床研究的基礎(chǔ)，為后續(xù)進(jìn)一步臨床研究提供依據(jù)，因此其招募過程具有一定的特殊性。本文就目前我國I期臨床試驗中，受試者招募過程中應(yīng)注意的醫(yī)學(xué)倫理問題進(jìn)行探討。

1　招募的原則

整個招募過程都應(yīng)遵循倫理學(xué)的公平性原則及代表性原則，試驗人群的代表性及受試者受益及負(fù)擔(dān)公平分擔(dān)是招募過程中最重要的兩個倫理學(xué)問題[2]。倫理委員會對招募過程的審查應(yīng)側(cè)重于招募的方式、具有代表性受試者的選擇、激勵及補(bǔ)償機(jī)制等方面。

1.1公平性原則

公平性原則主要體現(xiàn)為收益和負(fù)擔(dān)的公平承擔(dān)。即任何一位受試者其負(fù)擔(dān)不應(yīng)大于其所參加的臨床試驗需公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。與此同時，每一位受試者都應(yīng)公平的享有獲得研究利益的權(quán)利，既包括從臨床研究中所獲得的直接利益，也包括從臨床研究中所產(chǎn)生的新知識而受益。

I期臨床研究主要是對藥物應(yīng)用于人體的安全性進(jìn)行初步測試，及藥物的代謝動力學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行初步觀察。樣本量較小，選擇人群局限，因此每一位受試者參與試驗所承擔(dān)的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)差別不大，公平性原則主要體現(xiàn)在受試者公平地獲得研究利益，I期臨床試驗受試者基本不能從臨床試驗中直接獲益，更多的受益反映在科學(xué)和社會的受益。因此，如何獲得研究產(chǎn)生的新知識及研究結(jié)果相關(guān)信息，對于個體受試者來說顯得尤為重要。

1.2代表性原則

代表性是指參加臨床試驗的受試者，能夠很好地代表了具有這種藥物所治療疾病的全部人群，包括性別比例、民族差異、各年齡段人群等都與所患疾病人群分布比例一致。這樣的研究結(jié)果可以減少試驗結(jié)果的偏倚，使臨床研究的結(jié)果能夠更廣泛真實的適用于所有患此疾病的人群。因此，代表性原則是臨床研究中必備且非常重要的原則之一。

I期臨床試驗小樣本、局限性的特點決定了其代表性原則主要體現(xiàn)在根據(jù)試驗?zāi)康木馐茉囌叩哪信壤⒛挲g結(jié)構(gòu)以及民族范圍。

按照GCP的規(guī)定，I 期臨床研究是在受試者自愿基礎(chǔ)上， 以健康的成年人或少數(shù)適宜的患者為研究對象，除臨床藥代動力學(xué)研究時常選擇男性外，男女性別比例通常為1∶1，女性應(yīng)排除懷孕、經(jīng)期等特殊階段者。對于婦產(chǎn)科藥物常選擇具有規(guī)則月經(jīng)的生育年齡的女性作為受試者。通常不接受兒童作為受試者，除非兒科藥物等的特殊需要。

國外的I期臨床研究中，選擇健康青年男性的比例較高，這是因為健康青年男性突發(fā)與試驗藥物無關(guān)的疾病的可能性較小，從而有利于判定臨床試驗過程中的不良反應(yīng)。而在某些特殊情況下，才考慮選擇適宜的患者作為I 期臨床試驗受試者。例如抗腫瘤藥物等對正常人體也具有破壞性的藥物，應(yīng)在相應(yīng)疾病的患者中進(jìn)行I期臨床試驗。

因此，在I期臨床試驗中，應(yīng)選擇適應(yīng)疾病特點的最大化人群的代表作為受試者。既要考慮疾病的特點，還要注意所選受試者代表人群的最大化。

2　招募的方式

就受試者招募的方式而言，既不能過分強(qiáng)調(diào)參加研究的各種受益，也不能人為忽略研究的潛在風(fēng)險，或是用煽動性、勸告性的語言，使受試者參加試驗的被迫感增加。在對招募方式進(jìn)行倫理審查時，應(yīng)注意保護(hù)受試者隱私、受試者是否自愿參加及避免強(qiáng)迫和不正當(dāng)影響這三方面。

2.1公開招募

公開招募是指招募過程是以公開、廣而告之的形式進(jìn)行，如廣告、海報等。這種方式的優(yōu)點是研究者不直接接觸可能的受試者，可以避免研究人員對受試者的主觀影響，或?qū)⒂绊懙目赡苄越档阶钚　?/p>

但I(xiàn)期臨床試驗對受試者的要求較為嚴(yán)格，公開招募通常在醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校校園或社區(qū)布告欄張貼招募受試者信息，這就使得獲得招募信息的人群范圍受到了限制，對于招募合格的有代表性的健康受試者來說非常局限，影響了入組速度且受試者的人群代表性較差。

2.2通過新媒體途徑招募

通過網(wǎng)站、微博、微信等途徑發(fā)布招募信息，使更多的人了解臨床試驗，擴(kuò)大受試者的來源。這種途徑招募受試者速度快、效率高，避免了受試者來源單一，可以在短時間內(nèi)招募到足夠數(shù)量的受試者。

受試人群雖來源廣泛，但其流動性大、文化背景復(fù)雜，參加臨床試驗的目的往往在于獲得報酬，而忽略了可能存在的風(fēng)險，故其依從性常存在較多問題。有些受試者為了獲得試驗報酬甚至成為“職業(yè)受試者”。這些受試者入選時有意隱瞞不符合篩選要求的某些信息，如年齡、煙酒嗜好、獻(xiàn)血史、變態(tài)反應(yīng)史、用藥史、近期參加過藥物臨床試驗、未經(jīng)過健康體檢或冒名頂替參加試驗等，有的甚至同一時期內(nèi)參加多個項目受試。

3　招募材料的內(nèi)容

3.1風(fēng)險及知情同意

I期臨床試驗是新藥首次進(jìn)入人體內(nèi)進(jìn)行臨床試驗，新藥的耐受性和安全性尚未得到大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)支持，具有較大的不確定性。在受試者招募開始前，研究者應(yīng)仔細(xì)研究藥物臨床前試驗總結(jié)報告，對藥物的分類、作用特點、有效劑量、毒性劑量、藥物保存條件、可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)及嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險評估，并進(jìn)行風(fēng)險管理。

在招募材料中，研究者需向受試者說明，試驗為藥物首次進(jìn)行的人體試驗，可能出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)、程度如何，并可能出現(xiàn)預(yù)期外的不良事件。當(dāng)受試者因試驗導(dǎo)致健康出現(xiàn)問題時，可獲得哪些救治。在整個臨床試驗期間，受試者享有自由決定是否參與臨床試驗的權(quán)利，以及在臨床試驗開始后的任何階段都可以隨時退出臨床試驗的權(quán)利，并保證退出臨床試驗時不受到任何歧視和報復(fù)。

3.2一般信息

一般信息是指受試者參加臨床試驗前必須了解的內(nèi)容，包括:臨床試驗的目的、研究的方法、簡單的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、參加試驗的可能受益及潛在風(fēng)險、試驗的發(fā)起者、研究者、詳細(xì)了解試驗情況的聯(lián)系人員等。

I期臨床試驗較其他臨床研究和常規(guī)醫(yī)療有較大區(qū)別，招募材料中應(yīng)對試驗?zāi)康淖鞅M可能具體、通俗易懂的說明；要避免使用“新治療”或“新藥”等具有誘導(dǎo)性的詞語，在沒有驗證臨床療效及安全性前，臨床試驗尚不能稱之為“新”的治療措施，對其療效和安全性不應(yīng)做任何暗示；避免出現(xiàn)“免費”字樣，以免受試者迫于經(jīng)濟(jì)原因而參加臨床試驗。

3.3受試者激勵補(bǔ)償信息

由于I期臨床試驗患者大多無直接受益，常會給予受試者一定的補(bǔ)償。倫理審查中對于受試者激勵補(bǔ)償信息的審查必須兼顧合理性并避免誘導(dǎo)行為。

在充分了解臨床試驗的研究過程后，合理衡量試驗的復(fù)雜性、占用受試者個人時間的多少、受試者個人因試驗需擔(dān)負(fù)的交通費、帶給受試者的不適或不便等方面，審查臨床試驗對受試者的激勵補(bǔ)償是否合理。如試驗需在試驗病房內(nèi)觀察，對受試者人身自由有一定限制，影響了受試者正常的生活及工作，應(yīng)對受試者進(jìn)行補(bǔ)償；采集受試者標(biāo)本的，應(yīng)對所采集標(biāo)本支付報酬；受試者參加臨床試驗過程中需要家屬陪同的，應(yīng)考慮給陪同家屬帶來的不便所產(chǎn)生的補(bǔ)償。

I期臨床試驗不能提供對疾病的直接受益前景，常要考慮給予相應(yīng)的補(bǔ)償，補(bǔ)償要注意避免過度的物質(zhì)利誘。評估補(bǔ)償是否過度，已對受試者產(chǎn)生不良影響是倫理審查中最復(fù)雜的問題之一[3]。不同的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)及文化背景決定了不同受試者對于試驗補(bǔ)償?shù)臐M意度，因此對于補(bǔ)償合理的倫理審查，應(yīng)充分考慮受試人群的經(jīng)濟(jì)能力及價值取向，以確定補(bǔ)償?shù)暮侠硇?。倫理委員會對此審查尤其應(yīng)注意招募材料的內(nèi)容及招募方式，僅僅面向低收入人群的傾向性招募，容易使低收入人群因為報酬的誘惑而參加臨床試驗，是違背倫理原則的；而公開形式的招募如廣告等，擴(kuò)大招募范圍的同時，避免了傾向性，是符合倫理規(guī)則的。

3.4病人或特殊弱勢人群的招募

弱勢人群是指絕對的或相對的，沒有能力維護(hù)自身利益的人，包括兒童、孕婦、急診病人、絕癥人群、文盲、低文化程度及貧困人群。以這部分人群為受試者時，倫理審查需充分考慮人群本身的特性，在知情同意、受試者的權(quán)益及隱私保護(hù)方面給予更多關(guān)注。

兒童是一類特殊的群體，由于其年齡小， 思想、身體等方面還沒有發(fā)育成熟，兒童的招募變得異常困難[4]。倫理審查過程中需特別注意兒童作為受試者是否具有不可替代性，研究方案是否對兒童來說具有最小的風(fēng)險和最大的利益，研究方法是否考慮了兒童的心理感受，對照組的設(shè)置是否使對照組的兒童受試者受益不低于現(xiàn)有最佳治療；研究過程是否注意了受試者的隱私保護(hù)。

急診病人主要是危重及昏迷患者，在緊急或特殊情況下，無法取得及時有效的知情同意。倫理審查應(yīng)重點關(guān)注疾病本身是否缺乏有效的治療方法，而試驗藥物或治療措施預(yù)期能夠治療疾病、緩解病痛。在研究方案中需具體說明接受這些受試者的方法，并提請倫理委員會審查。

對于低文化程度及貧困人群，常因自身經(jīng)濟(jì)條件等，易于受到免費用藥、免費檢查、特效藥物等的誘惑。倫理審查應(yīng)重點關(guān)注這類人群的知情同意及權(quán)益保護(hù)。

綜上，受試者的招募是I期臨床試驗中非常重要的一個環(huán)節(jié)，能否招募到符合納入標(biāo)準(zhǔn)且數(shù)量合格的受試者，將會對試驗結(jié)果產(chǎn)生重大的影響，應(yīng)引起包括倫理委員會、研究者、臨床監(jiān)察員和申辦方在內(nèi)的相關(guān)人員的重視。對招募過程也應(yīng)制定完善、詳細(xì)的操作規(guī)程，提高各方的重視度，才能使I期臨床試驗從招募開始，即保持在較高的倫理水平上。

[1]陳元方，邱仁宗.生物醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2003: 103-104.

[2]汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等．臨床試驗的倫理審查：招募受試者[J]．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9(11)：1313-1316.

[3]范大超.招募受試者的策略和步驟[J].中國處方藥， 2010 (2):70-71.

[4]曾石.我國新藥臨床試驗招募廣告管理現(xiàn)狀與策略探討[J].中國處方藥， 2010(1):12-13.

〔修回日期2016-09-19〕

〔編輯曹歡歡〕

Ethical Issues in the Recruitment of Subjects during Phase I Clinical Trial

GUXufang,ZHONGWeiqin,WANGBaohe

(theSecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150,China,E-mail:guxf218@163.com)

Subject recruitment is an important part of clinical researches. It should follow the ethical principles of fairness and representativeness. The recruitment process should pay attention to protecting the privacy of subjects. Various recruitment materials must be approved by the ethics committee before use. Whether could recruit eligible subjects during Phase I clinical trials will have a significant impact on the results, which should attract the relevant persons′ attention including the ethics committee, researchers, clinical research associate and the sponsor.

Phase I Clinical Trials; Subjects; Recruitment; Ethical Issues

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.20

國家科技重大專項創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)-心腦血管疾病中藥新藥臨床評價技術(shù)平臺及規(guī)范研究(項目編號：2012ZX09303-010-001)

R-052

A

1001-8565(2016)05-0801-03

2016-08-13〕

**通信作者，E-mail:wbh3423@sina.com