替格瑞洛、氯吡格雷治療的老年不穩(wěn)定心絞痛患者重大心血管不良事件及血清炎癥因子水平對(duì)比觀察

王雪娜，蔡林，王小飛

(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192)

替格瑞洛、氯吡格雷治療的老年不穩(wěn)定心絞痛患者重大心血管不良事件及血清炎癥因子水平對(duì)比觀察

王雪娜，蔡林，王小飛

(天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192)

目的 對(duì)比觀察老年不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治療過(guò)程中的重大不良心血管事件和血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6及人可溶性CD40配體(sCD40L)水平。方法 將132例老年UA患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各66例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,A組口服替格瑞洛(給予1次負(fù)荷劑量180 mg，然后給予維持劑量90 mg ,2次/d)和阿司匹林(維持劑量100 mg,1次/d)，B組口服氯吡格雷(給予1次負(fù)荷劑量300 mg，然后給予維持劑量75 mg，1次/天)和阿司匹林(維持劑量 100 mg,1次/天)。均用藥3個(gè)月。記錄并比較用藥期間重大不良心血管事件(急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)及一般不良反應(yīng)(輕微出血、呼吸困難、緩慢性心律失常等)發(fā)生情況。檢測(cè)治療前和治療1、3個(gè)月時(shí)兩組患者血清炎性因子hs-CRP、IL-6和sCD40L水平。結(jié)果 用藥期間兩組均無(wú)重大不良心血管事件發(fā)生；兩組一般不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前替格瑞洛組和氯吡格雷組hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后1、3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降(P均<0.05),治療后3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個(gè)月下降(P均<0.05)；與相同時(shí)點(diǎn)的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP、IL-6及sCD40L水平低(P均<0.05)。結(jié)論 老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治療，與采用氯吡格雷抗栓治療相比，并未增加用藥期間重要不良心血管事件，其原因可能與采用替格瑞洛治療者血清炎癥因子hs-CRP、IL-6、sCD40L水平較低有關(guān)。

替格瑞洛；氯吡格雷；老年人；不穩(wěn)定型心絞痛；重大不良心血管事件；炎癥因子；超敏C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6；人可溶性CD40配體

不穩(wěn)定心絞痛(UA)是常見(jiàn)的急性冠脈綜合征(ACS)的一種，不穩(wěn)定性粥樣斑塊的破裂易引起血小板的激活與黏附，導(dǎo)致急性心肌缺血或壞死[1，2]?？寡“逯委熓荱A治療的基礎(chǔ)，常用藥物為氯吡格雷。替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑，通過(guò)選擇性抑制 P2Y12受體，從而抑制血栓形成。有研究[3]顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比較具有更強(qiáng)的血小板抑制作用。過(guò)度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件發(fā)生率。2014年3月～2016年2月，我們比較了替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治療的對(duì)老年UA患者用藥期間重大不良心血管事件及血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、人可溶性CD40配體(sCD40L)水平，探討老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治療的安全性及治療機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月～2016年2月收治的老年UA患者132例，其中男72例、女60例，年齡35～60歲。UA的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)更新的《美國(guó)不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》[4]。均合并糖尿病。排除近期有外傷、手術(shù)等出血史，凝血功能明顯異常者；近期合并嚴(yán)重感染者；對(duì)替格瑞洛/氯吡格雷藥物中任何藥物不能耐受及過(guò)敏者；近期應(yīng)用除阿司匹林外的炎癥抑制藥物者；中重度腎功能不全；中重度肝損害；慢性結(jié)締組織疾病、免疫系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者；心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌病、心臟瓣膜病者。隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各66例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)。患者均自愿加入本研究并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 兩組抗栓治療方法 替格瑞洛組給予替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg 1次，然后以替格瑞洛90 mg (2次/d)聯(lián)合阿司匹林100 mg (1次/d)維持3個(gè)月。氯吡格雷組給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg 1次，隨后以氯吡格雷75 mg (1次/d)聯(lián)合阿司匹林100 mg (1次/d)維持3個(gè)月。兩組常規(guī)應(yīng)用β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、硝酸酯類藥物及降糖藥物。

1.3 兩組患者用藥期間重大心血管不良事件發(fā)生情況觀察 用藥期間每月隨訪1次，記錄重大不良心血管事件(包括急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)和一般不良反應(yīng)(包括輕微出血、呼吸困難、緩慢性心律失常)發(fā)生情況。

1.4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、sCD40L檢測(cè) 分別于治療前和治療1、3個(gè)月時(shí)抽取兩組患者肘靜脈血3 mL，分離血清。用膠乳免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清hs-CRP，用ELISA法檢測(cè)血清IL-6及sCD40L。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

用藥期間替格瑞洛組和氯吡格雷組均無(wú)急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件發(fā)生。氯吡格雷組發(fā)生一般不良反應(yīng)6例，均為輕微出血；替格瑞洛組發(fā)生一般不良反應(yīng)5例，其中輕微出血4例，呼吸困難1例。均未經(jīng)處理自行緩解。兩組一般不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前及治療1、3個(gè)月時(shí)兩組患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L比較

注：與同組服藥前比較，aP<0.05；組間比較，bP>0.05。

治療前兩組患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L相比P均>0.05。治療后1、3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降(P均<0.05),治療后3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個(gè)月下降；與相同時(shí)點(diǎn)的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。

3 討論

目前普遍認(rèn)為炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙的聯(lián)合作用引起斑塊破裂導(dǎo)致ACS的發(fā)生，且血清炎癥因子水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定程度和進(jìn)展密切相關(guān)[7～9]?？寡“逯委熓荱A治療的基礎(chǔ)[10],其不僅有抑制血小板聚集的作用，還具有抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[11]。血小板抑制和患者轉(zhuǎn)歸(PLATO)試驗(yàn)[12]表明在患有ACS的人群中，與使用氯吡格雷相比，使用替格瑞洛治療的患者病死率低，其原因目前尚不明確。

替格瑞洛作為非噻吩吡啶類新型抗血小板P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷相比其起效更快，且不需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，抑制血小板聚集的作用更強(qiáng)[13]。其可用于預(yù)防ACS和心肌梗死病史患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的發(fā)生[14]。并且替格瑞洛與P2Y12受體進(jìn)行可逆性結(jié)合，在停藥后更快失去效應(yīng)，使血小板快速恢復(fù)功能[15]，安全性更高。但其是否具有更好的抗炎作用且能夠較好的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能還未得到證實(shí)。

過(guò)度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件。但本研究結(jié)果顯示，用藥過(guò)程中兩組均無(wú)急性心肌梗死、腦血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件發(fā)生；氯吡格雷組出現(xiàn)了6例輕微出血，替格瑞洛組僅出現(xiàn)4例輕微出血及1例輕度呼吸困難，均未停藥，后患者癥狀緩解。表明老年UA患者用替格瑞洛抗栓不會(huì)增加一般重大不良心血管事件和一般不良反應(yīng)。這相關(guān)研究結(jié)果一致。替格瑞洛不會(huì)增加老年UA患者出血風(fēng)險(xiǎn),有較高的安全性和耐受性。

hs-CRP是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在UA患者中該指標(biāo)會(huì)升高，并與患者的長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)[16，17]。IL-6又叫前炎癥細(xì)胞因子，通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活動(dòng)來(lái)增加氧自由基的生成,促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌,從而引起斑塊不穩(wěn)定[18]；也可能促進(jìn)組織因子的表達(dá)Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子和增強(qiáng)他們的活動(dòng),導(dǎo)致凝血功能障礙和血栓形成。sCD40L是一種跨膜蛋白，其在血小板激活的基礎(chǔ)上形成[19]，研究發(fā)現(xiàn)sCD40L可表達(dá)于冠心病患者粥樣斑塊中，它不僅與血小板受體結(jié)合促進(jìn)血栓形成，也參與血小板活化誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈局部炎癥反應(yīng)中[20]。本研究結(jié)果顯示治療后1、3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均較同組治療前下降,治療后3個(gè)月兩組患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均較同組治療后1個(gè)月下降；與相同時(shí)點(diǎn)的氯吡格雷組相比，替格瑞洛組血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。說(shuō)明替格瑞洛用于老年UA患者抗栓治療時(shí)，患者的炎癥反應(yīng)水平低于用氯吡格雷抗栓治療者。筆者推測(cè)這可能是老年UA患者用替格瑞洛抗栓，雖然抗栓效果強(qiáng)于氯吡格雷，但是重大不良心血管事件并未增加的原因。文獻(xiàn)報(bào)道，高膽固醇血癥和炎癥被描述為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的“犯罪合作伙伴”。因此，對(duì)閉塞血管再通的前提下，抑制病變血管的炎癥反應(yīng)是改善UA患者預(yù)后的關(guān)鍵[21]。其可能機(jī)制是：①抑制血清CD40L的表達(dá)，從而抑制斑塊的破裂和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展；②抑制血小板釋放組胺、血栓素A2、衍生生長(zhǎng)因子等炎癥介質(zhì)，減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損傷[22]；③增加細(xì)胞外腺苷水平，高濃度腺苷能夠降低促炎因子IL-6的釋放[23]。本研究的不足之處是本研究為單中心研究、觀察時(shí)間較短、樣本量偏小。

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天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(2015KZ037)。

王小飛 (E-mail: wx824486605@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.015

R541.5；R587.2

B

1002-266X(2016)47-0051-03

2016-05-11)