Elf-1與腫瘤關(guān)系的研究進展

王婷婷，杜云翔，韋淑貞，李前文，張闖，楊艷

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍第82醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 淮安 223001)

·綜 述·

Elf-1與腫瘤關(guān)系的研究進展

王婷婷1，2，杜云翔2，韋淑貞2，李前文2，張闖2，楊艷2

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍第82醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 淮安 223001)

Elf-1是具有啟動子特性的轉(zhuǎn)錄因子，在多種腫瘤中表達，與腫瘤的增殖、分化、凋亡、遷移、侵襲、血管生成等有關(guān)，同時可指導(dǎo)腫瘤的靶向治療。作者就Elf-1基因的基本特征及在腫瘤中的作用作一綜述。

Elf-1； Ets-1； 腫瘤； 文獻綜述

Ets(erythroblast transformation specific)基因是一類癌基因，1983年研究鳥白血病毒理時被首次發(fā)現(xiàn)，由一系列高度保守的同源序列基因組成，參與調(diào)控腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移，目前發(fā)現(xiàn)有20多個成員。Elf-1(E74-like factor 1)基因是Ets家族中一種T細胞特異性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，最具代表性，在許多人類腫瘤中已檢測到其有高活性，其結(jié)構(gòu)、功能及在腫瘤中的作用備受關(guān)注。

1 Elf-1的結(jié)構(gòu)及功能

Elf-1基因是1992年從T細胞cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)的Ets家族新成員，又稱Ets-1。依據(jù)Ets域成員的氨基酸序列、位置及亞群特異性可分為若干亞群，Elf-1的Ets域位于中部，其定位于13q13染色體上，Elf-1與果蠅E74因子(可被蛻皮素誘導(dǎo)的果蠅轉(zhuǎn)錄因子)高度同源。Elf-1基因主要在淋巴細胞中表達，由619個氨基酸殘基組成，翻譯后的加工決定其亞細胞定位、生物活性和代謝降解等過程，其中86～265個氨基酸定位于細胞核，對靶基因起著轉(zhuǎn)錄激活或抑制的不同作用，糖基化及磷酸化在細胞調(diào)節(jié)的各個方面發(fā)揮著重要作用，Elf-1是目前所知的較少同時受這兩種方式修飾的轉(zhuǎn)錄因子，兩者是協(xié)調(diào)還是競爭修飾同一殘基或不同殘基都屬未知，還需要進一步明確對Elf-1轉(zhuǎn)錄因子功能的影響機制[1]。Elf-1的活性是通過與Rb(視網(wǎng)膜細胞瘤結(jié)合型蛋白)結(jié)合的相互作用來調(diào)控的，細胞周期的失控是細胞異常增殖和癌變的原因[2]，Elf-1已被證實是特定細胞周期中的重要調(diào)控因子。

Elf-1在細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)編碼的蛋白功能及相對分子質(zhì)量不同，前者主要與造血有關(guān)，后者主要參與細胞因子的轉(zhuǎn)錄，在T細胞活化之前，細胞質(zhì)中的Elf-1先被PKCθ(protein kinase C-θ)催化磷酸化和N-乙酰氨基葡糖胺(GlcNAc)轉(zhuǎn)移酶催化N-乙酰氨基糖基化，進入細胞核后相對分子質(zhì)量由在細胞質(zhì)內(nèi)的68×103轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎藘?nèi)的80×103。癌蛋白磷酸酶2A抑制劑(CIP2A)被確認為人類腫瘤的特征性標志，促進惡性腫瘤細胞生長。Khanna等[3]指出，Ets-1增加EGFR-MEK1/2-ERK通路活動，介導(dǎo)CIP2A誘導(dǎo)癌癥的可能機制，促使癌細胞生長、侵襲及供應(yīng)腫瘤營養(yǎng)的血管生成。

Kim等[4]報道，Elf-1基因參與JNK1通路，為該信號通路的靶基因，參與細胞生長、分化及癌基因轉(zhuǎn)化、凋亡等病理生理過程。表皮生長因子受體(EGFR)介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶/ERK(細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)/激酶(MEK)l/2-ERK-MAPK信號通路已被證實幾乎可以調(diào)節(jié)包括腫瘤形成、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，可通過Ras(膜結(jié)合型的GTP/GDP結(jié)合蛋白)信號磷酸化活化，Elf-1氨基末端域的蘇氨酸突變可抑制Ras通路激活后產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。

2 促腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能機制

2.1 與細胞凋亡的關(guān)系

survivin是目前發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(IAP)中最強的凋亡抑制因子，楊東霞等[5]報道Elf-1在非小細胞肺癌中的表達與survivin正相關(guān)，并采用免疫組化及原位末端標記法(TUNEL)證明Elf-1在非小細胞肺癌組織中表達與腫瘤細胞的凋亡呈負相關(guān)。真核細胞中絕大部分調(diào)控蛋白的降解是通過泛素-蛋白酶體通路進行的，Elf-1可調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體途徑，并調(diào)控細胞的凋亡及生長。

caspase抗凋亡途徑發(fā)生在細胞增殖的G2/M期間，許多惡性腫瘤在此細胞周期形成，Elf-1參與該途徑，并導(dǎo)致k2/Cycline激活及磷酸化，磷酸化的Rb蛋白失去對細胞生長的抑制作用，導(dǎo)致細胞失控性生長，打破了正常細胞的增殖與凋亡平衡，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

2.2 調(diào)節(jié)血管生成

1971年，F(xiàn)alkman等首先發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長有賴于腫瘤組織的血管生成，如果沒有血管的營養(yǎng)支持，腫瘤超過1～2 mm3就不能生長。在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，Elf-1、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合(CREB)和早期生長反應(yīng)因子1/3(EGR-1/3)被證明在基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用，Elf-1在內(nèi)皮細胞中上調(diào)血管生成因子，并促進其增殖[6]，Elf-1結(jié)合位出現(xiàn)點突變可引起CREB啟動子胚胎血管中活性降低，導(dǎo)致成人內(nèi)皮表達的缺失。Lin等[7]同樣支持轉(zhuǎn)錄因子Ets-1在血管生成、細胞外基質(zhì)重塑和腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，Ets-1基因參與新生血管形成的各個階段包括促血管生成素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和蛋白酶抑制劑的生成等。

2.3 與Ki-67的關(guān)系

Ki-67抗原與細胞分裂增殖有關(guān)，Ki-67的標記指數(shù)能可靠而迅速地反映惡性腫瘤增殖率，與多種惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后相關(guān)。Kong等[8]在2014年報道采用組織芯片構(gòu)建和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)64例肺癌組織中Elf-1和Ki-67蛋白的表達較在10例正常肺組織顯著高表達，且表達高低與腫瘤分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)Elf-1與Ki-67表達正相關(guān)。隨后Furlan等[9]在乳腺癌致瘤模型中也發(fā)現(xiàn)Ets-1與Ki67陽性細胞的比率呈正相關(guān)，可促進腫瘤生長，敲除該基因后可抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，指出Ets-1表達與癌癥侵襲及預(yù)后有關(guān)。

3 Elf-1在腫瘤中的表達及其臨床意義

Ets家族在癌變過程中起重要作用，與包括結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展、惡化均有關(guān)系[10]。Ets-1基因被指出在消化道腫瘤中表達，同時與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生成及浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。Elf-1可與多種基因的啟動子結(jié)合，在癌癥中的高表達可預(yù)測患者預(yù)后及指導(dǎo)治療等。

3.1 乳腺癌

乳腺癌是發(fā)達國家威脅婦女生命最常見的惡性腫瘤，Kalet等[12]在4株ERA(雌激素受體A)陽性的乳腺癌細胞系中研究發(fā)現(xiàn)Ets-1促進乳腺癌進展，在MCF7克隆細胞中驗證Ets-1轉(zhuǎn)錄因子具有增殖、遷移和侵襲特性，Ets-1高表達的MCF7腫瘤細胞生長率[(7.36±2.47)mm·(3 d)-1]明顯增加，而對照組較低[(2.52±1.70)mm·(3 d)-1]，Ets-1高表達的腫瘤表現(xiàn)出中心大片壞死和凋亡染色增高。隨后Puzovic[13]通過對免疫組化方法分析121例原發(fā)性乳腺癌Ets-1、MMP-2和MMP-9的表達與其他臨床病理的聯(lián)系，并根據(jù)現(xiàn)有的臨床隨訪資料進行生存分析，發(fā)現(xiàn)Ets-1蛋白在腫瘤細胞中高表達，并發(fā)現(xiàn)Ets-1在癌癥細胞陽性率占56.2%，Ets-1蛋白的表達與腫瘤的大小及分級顯著相關(guān)，而與激素水平、總生存期及無病生存期負相關(guān)，同時預(yù)測Ets-1表達可作為乳腺癌患者的一個不良預(yù)后因素。

Vav1是鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)Rho(Ras homologous)家族苷酸酶及參與各種細胞活動的造血蛋白，近年來通過免疫沉淀(芯片)及免疫共沉淀(CoIP)證明，Vav1在乳腺癌中異常表達，轉(zhuǎn)錄因子Elf-1與雌激素受體結(jié)合，促進Vav1對細胞周期蛋白及細胞周期影響，促進腫瘤擴散，Vav1可被ER拮抗劑他莫昔芬抑制[14]，Elf-1異常表達有望指導(dǎo)乳腺癌的靶向藥物治療。三陰型乳腺癌治療被當(dāng)作一種特殊的疾病治療，Park等[15]針對三陰型乳腺癌治療報道指出，Ets-1高表達的三陰型乳腺癌采用他汀類藥物治療有效。

3.2 宮頸癌

宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌的第3個常見的惡性腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)及治療對預(yù)后非常關(guān)鍵。Nicol等[16]研究發(fā)現(xiàn)Elf-1在宮頸癌中高表達。人乳頭狀瘤病毒(HPV)被普遍認為是感染宮頸癌的病原體，hPygo2基因可作為細胞感染人類乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)疾病的標志物，通過宮頸癌的腫瘤基因芯片顯示hPygo2在惡性細胞及鱗癌中比在正常的上皮細胞中高表達，而Elf-1是hPygo2在宮頸癌表達及癌細胞增殖必不可少的基因，其表達增高可作為細胞惡性標志[17]。

3.3 膠質(zhì)瘤

低分化腦膠質(zhì)瘤具有侵襲性及致命性，Bazzoli等[18]報道轉(zhuǎn)錄因子Elf-1(MEF，也稱為Elf4)在人和小鼠膠質(zhì)母細胞瘤中高表達，Elf-1基因?qū)π∈笊窠?jīng)干細胞和膠質(zhì)母細胞瘤中神經(jīng)干細胞球形成有著重要的影響，同時有誘導(dǎo)細胞具有干細胞的特征。隨后Sahin等[19]發(fā)現(xiàn)Elf-1在大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞中高表達。

3.4 前列腺癌

前列腺癌為威脅男性健康第二大惡性腫瘤，如何早期診治腫瘤是臨床醫(yī)師目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。Shaikhibrahim等[20]在前期實驗研究結(jié)果Elf-1在前列腺癌過表達的基礎(chǔ)上，應(yīng)用定量RT-PCR研究Ets家族中27個成員的表達模式，指出Elf-1基因在前列腺正常組織及癌變腺體之間表達有顯著差異，Efl-1為前列腺癌細胞內(nèi)的嵌合蛋白，其頻繁異位易導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生，并指出Elf-1在前列腺癌中高表達，且與病理分期有關(guān)。隨后Li等[21]對69例晚期前列腺癌(包括25例接受雄激素去勢作為主要治療的患者)采用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，Ets-1的表達與前列腺癌的分期及Gleason(格里森)評分水平呈正相關(guān)(P<0.05)。Ets-1表達與去勢雄激素療法(ADT)難治性疾病進展時間及快速發(fā)展明顯有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，Ets-1基因可以作為患者預(yù)后差的分子標記。

在前列腺癌患者中研究紫杉醇化療藥物抵抗與Ets-1mRNA及蛋白的關(guān)系中，Kato等[22]發(fā)現(xiàn)Ets-1基因的表達水平與紫杉醇抗藥性明顯相關(guān)，提出針對Ets-1基因治療可成為克服藥物抵抗(例如紫杉烷類抵抗性)的新策略。

3.5 口腔癌

口腔癌的確切病因尚未明確，目前認為免疫功能紊亂是口腔癌患者的標志。Munkert等[23]采用免疫印跡、共聚焦顯微鏡和流式細胞術(shù)方法發(fā)現(xiàn),Elf-1在口腔癌中表達與腫瘤分期及浸潤呈正相關(guān)，同時指出Elf-1主要通過泛素-蛋白酶體通道參與腫瘤形成。

3.6 卵巢上皮性腫瘤

卵巢癌是最常見的婦科腫瘤，發(fā)病率位列全球婦科腫瘤的第二。目前對其生物學(xué)行為認識較有限，治療手段有很大的研發(fā)空間。Takai等[24]應(yīng)用免疫組化染色法發(fā)現(xiàn)，Elf-1蛋白在26例卵巢上皮性癌中高表達，在10例卵巢良性囊腺瘤中低表達，陽性定位于細胞核和部分細胞質(zhì)，且Elf-1的表達高低與腫瘤的臨床分期、臨床療效、組織學(xué)分型、生存率及預(yù)后等有關(guān)，與組織學(xué)分級無關(guān)，Ets-1在一些惡性腫瘤中與侵襲、血管生成和耐藥性有關(guān)，微陣列分析確定共有548個基因在卵巢癌中受Ets-1調(diào)節(jié)，Ets-1可能參與生物的生理和病理過程，如與對刺激的反應(yīng)、血管內(nèi)皮生長因子生成及形態(tài)、細胞增殖、細胞黏附及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，Ets-1通過復(fù)雜的多步驟過程可調(diào)節(jié)其靶基因的轉(zhuǎn)錄促進卵巢癌的進展[25]。

3.7 胰腺癌

胰腺癌是十大常見惡性腫瘤之一，早期不易發(fā)現(xiàn)，診斷明確后多已為晚期，預(yù)后差。Li等[26]對Ets-1在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)中作用的研究發(fā)現(xiàn)，Ets-1基因表達與N-鈣黏蛋白呈正相關(guān)，與E-鈣黏蛋白mRNA呈負相關(guān)。為進一步研究Ets-1作用，構(gòu)建了攜帶Ets-1短發(fā)夾核糖酸(shRNA)表達的綠色熒光蛋白質(zhì)粒，同時將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染胰腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)在該胰腺癌細胞系中敲除Ets-1，可減弱EMT的作用，在這些細胞中觀察到細胞遷移和黏附性減少及轉(zhuǎn)移率降低，進一步顯示該基因與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

3.8 直腸癌

結(jié)直腸癌(CRC)在全球惡性腫瘤中發(fā)病率居第3位，死亡率居第4位。Li等[27]指出Ets-1促進腸癌細胞的增殖及侵襲。隨后Sun等[28]對免疫組化證實Ets-1高表達的158例直腸癌患者進行5年隨訪，結(jié)果顯示，71例(44.9%)死亡患者被證實與Ets-1轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，失訪、未死亡或死于結(jié)腸癌以外原因患者占55.1%，進一步指出Ets-1與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)，腫瘤細胞通過局部微環(huán)境轉(zhuǎn)移，然而，控制腫瘤轉(zhuǎn)移相互作用的機制尚不清楚，Liu等[29]發(fā)現(xiàn)，Ets-1可通過成纖維細胞受體因子4途徑激活結(jié)直腸腫瘤細胞，促進其轉(zhuǎn)移。

3.9 肝癌

RhoC是Ras超家族同源基因家族Rho家族的成員，已證明與腫瘤發(fā)生和腫瘤進展有關(guān)，乙型肝炎病毒蛋白質(zhì)在肝細胞性肝癌(HCC)發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Qin[30]研究表明，Ets-1的高表達可上調(diào)RhoC啟動子活性及mRNA和蛋白水平的表達。乙型肝炎病毒-腺病毒重組病毒感染后可導(dǎo)致Ets-1的上調(diào)，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Jiang等[31]通過對肝細胞系中Ets-1表達研究也證明其促進肝細胞肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 展 望

綜上所述，Elf-1基因在大多數(shù)腫瘤中表達上調(diào)，研究已證實在腫瘤細胞的發(fā)生、遷移、侵襲和擴散方面起重要作用，已有文獻報道Elf-1基因可指導(dǎo)腫瘤的治療，靶向治療為一種抗腫瘤性更強、安全、適應(yīng)證廣泛的干預(yù)途徑，目前針對Elf-1基因的靶向治療還處于初期研究階段，進一步深入研究具有廣闊前景，將為腫瘤早期診斷、指導(dǎo)治療及評價預(yù)后提供重要價值。

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2015-04-17

2015-05-15

國家“863”計劃項目(2014AA020901)

王婷婷(1989-)，女，山東濟寧人，在讀碩士研究生。E-mail:992801280@qq.com

杜云翔 E-mail:82zheGuo@163.com

王婷婷，杜云翔，韋淑貞，等.Elf-1與腫瘤關(guān)系的研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：851-855．

R730.2

A

1671-6264(2015)05-0851-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.039