DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

李嬌嬌，楊茹

連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港222000

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DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

李嬌嬌，楊茹

連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港222000

研究表明表觀遺傳學(xué)改變參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。其中DNA甲基化研究最為廣泛。該綜述主要關(guān)注參與動(dòng)脈粥樣硬化過程的基因，包括與內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)的一氧化氮合成酶、雌激素受體、XV型膠原α1和10-11易位蛋白；受高膽固醇和同型半胱氨酸水平調(diào)節(jié)的p66shc、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1及載脂蛋白E；與動(dòng)脈炎癥反應(yīng)有關(guān)的干擾素γ、叉頭框p3及腫瘤壞死因子-α。

DNA甲基化；動(dòng)脈粥樣硬化；表觀遺傳學(xué)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管壁脂肪聚集導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)。很多證據(jù)提示表觀遺傳學(xué)改變參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及其相關(guān)疾病的發(fā)病過程。調(diào)節(jié)基因沉默與激活的主要表觀遺傳機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾及RNA機(jī)制。其中DNA甲基化研究最為廣泛。DNA甲基化一般是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定的表觀遺傳學(xué)修飾并抑制基因的表達(dá)。該綜述主要關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)生表觀遺傳學(xué)修飾的基因，包括與內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)的一氧化氮合成酶（NOS）、雌激素受體（ERs）、XV型膠原α1（COL15A1）和10-11易位（TET）蛋白；受高膽固醇和同型半胱氨酸（Hcy）水平調(diào)節(jié)的p66shc、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX1）及載脂蛋白E（APOE）；與動(dòng)脈炎癥反應(yīng)有關(guān)的干擾素γ（IFN-γ）、叉頭框p3（FOXP3）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1　內(nèi)皮功能紊亂與DNA甲基化

在動(dòng)脈粥樣硬化過程中，表觀遺傳機(jī)制可發(fā)生在正常動(dòng)脈壁含量最豐富的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMC）。正常情況下它們處于靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成率低。當(dāng)血管損傷時(shí)，SMC表現(xiàn)出顯著的表型可塑性，并通過遷移、增殖、合成基質(zhì)、凋亡、炎癥、攝取膽固醇等方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。研究發(fā)現(xiàn)主要的心血管危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓和血脂異常等都可影響SMC表型，也提示了SMC在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的作用。許多研究提示SMC中發(fā)生廣泛的表觀遺傳學(xué)改變。使用影響血管細(xì)胞表觀遺傳途徑的藥物有可能成為治療血管疾病的新途徑。

內(nèi)皮的eNOS（endothelial NOS，eNOS）由NOS3基因編碼，它是內(nèi)皮基因受染色質(zhì)可接近性調(diào)控的最好例子。NOS3啟動(dòng)子區(qū)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在內(nèi)皮細(xì)胞處于轉(zhuǎn)錄容許狀態(tài)，而在非內(nèi)皮細(xì)胞則為抑制狀態(tài)。生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞中NOS3啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生低甲基化。而在非表達(dá)的細(xì)胞型如SMC中，則發(fā)生DNA高甲基化。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中內(nèi)皮細(xì)胞NOS3的信使RNA（messenger RNA，mRNA）被下調(diào)。但在包括SMC在內(nèi)的大多數(shù)晚期斑塊組織中，NOS3與編碼誘導(dǎo)型NOS（inducibleNOS，iNOS）的NOS2，編碼神經(jīng)型NOS（neuronal NOS，nNOS）的NOS1的mRNA均被上調(diào)。因此DNA甲基化在特定細(xì)胞中調(diào)控NOS的正確轉(zhuǎn)錄方面起著非常重要的作用。藥物抑制試驗(yàn)也證實(shí)了NOS3啟動(dòng)子功能的重要性。用一種DNMT抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-aza-2-deoxycytidine，DAC）處理SMC后，發(fā)現(xiàn)NOS3的mRNA水平被上調(diào)。另外，最近一項(xiàng)評(píng)估兒童NOS1 DNA甲基化的增加與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度之間關(guān)系的研究表明，NOS1 DNA甲基化通過調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生，有可能成為動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物。

DNA甲基化還影響表征血管老化和動(dòng)脈粥樣硬化的ERs表達(dá)。事實(shí)上ERα和ERβ被認(rèn)為是人動(dòng)脈保護(hù)基因，調(diào)節(jié)雌激素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和SMC的保護(hù)作用。ERα的缺乏導(dǎo)致男性動(dòng)脈粥樣硬化的加速進(jìn)展。離體的人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組織和升主動(dòng)脈斑塊區(qū)域中衰老的內(nèi)皮細(xì)胞和SMC的ERα和ERβ均發(fā)生高甲基化。主動(dòng)脈SMC中編碼COL15A1蛋白的基因表達(dá)亦受DNA甲基化的影響。COL15A1啟動(dòng)子區(qū)呈低甲基化，則其轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平增高，促進(jìn)人主動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。SMC和內(nèi)皮細(xì)胞中也表達(dá)編碼組織因子途徑抑制物-2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2），又稱胎盤蛋白的基因。它與細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)，抑制多種參與凝血、纖溶和細(xì)胞外基質(zhì)降解等機(jī)制的絲氨酸蛋白酶。約30%的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中TFPI-2基因發(fā)生高甲基化，并伴隨mRNA水平的顯著降低。相反，作為對(duì)照的正常乳腺動(dòng)脈中TFPI-2則呈高表達(dá)。因此，TFPI-2基因甲基化過程可能與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。

最近的一項(xiàng)研究表明TET蛋白在DNA去甲基化方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。TET蛋白家族通過使相關(guān)基因的5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶，從而誘導(dǎo)DNA去甲基化并激活基因轉(zhuǎn)錄。TET2通過直接調(diào)節(jié)靶基因，如心肌素（MYOCD）、血清反應(yīng)因子（SRF）和肌球蛋白-11（MYH11）的染色質(zhì)可接近性來誘導(dǎo)SMC分化。這些表觀遺傳變化對(duì)在體及離體的SMC表型產(chǎn)生影響，增加了SMC的可塑性。從輕、中、重度動(dòng)脈粥樣硬化患者的冠狀動(dòng)脈活檢中發(fā)現(xiàn)，TET2的過表達(dá)與MYOCD蛋白水平的增加有關(guān)。而TET2敲減則可抑制MYOCD和SRF的表達(dá)，從而防止SMC轉(zhuǎn)化成收縮表型、血管損傷及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

近期的一項(xiàng)全基因組DNA甲基化分析研究，比較了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變組織與相應(yīng)的無斑塊組織以確定與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的低甲基化和高甲基化基因。果蠅headcase（HECA）、早期B細(xì)胞因子1（EBF1）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（NOD2）基因發(fā)生低甲基化。而人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4（MAP4K4）、鋅指E盒結(jié)合同源框1（ZEB1）及FYN基因則發(fā)生高甲基化。進(jìn)一步提示DNA甲基化參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制［1］。

2　高膽固醇、高Hcy水平與DNA甲基化

外周血白細(xì)胞全基因組DNA甲基化分析是一種很好的評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志。2002年Hiltunen MO的研究團(tuán)隊(duì)第一次從載脂蛋白E缺陷（ApoE-/-）小鼠和氣囊裸露模型的新西蘭大白兔動(dòng)脈粥樣硬化損傷處，檢測到基因組5-甲基胞嘧啶含量顯著下降。隨后檢測到ApoE-/-小鼠外周血單核細(xì)胞與主動(dòng)脈全基因組DNA均呈低甲基化［2］。

p66shc是高膽固醇血癥導(dǎo)致基因表觀遺傳修飾的一個(gè)典型例子。它在高膽固醇血癥小鼠中介導(dǎo)內(nèi)皮氧化應(yīng)激和脂質(zhì)條紋形成。低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）膽固醇使內(nèi)皮細(xì)胞p66shc啟動(dòng)子發(fā)生低甲基化，從而促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂。另外一個(gè)受影響的基因是參與血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2）。LDL通過DNA甲基化減少人內(nèi)皮細(xì)胞KLF2的表達(dá)，下調(diào)它的靶基因，如血栓調(diào)節(jié)蛋白、eNOS和纖溶酶原激活物抑制劑1。此外，LDL膽固醇可以使血管保護(hù)基因如凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（lectin-like oxLDL receptor，LOX1）的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生高甲基化。OxLDL誘導(dǎo)LOX1啟動(dòng)子高甲基化，并抑制其表達(dá)。OxLDL通過DNA甲基化對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行表觀遺傳修飾并導(dǎo)致晚期斑塊的凋亡抵抗。

在家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，HF）病人中，低密度脂蛋白受體（The low-density lipoprotein receptor，LDLR）基因通過調(diào)節(jié)LDL顆粒的內(nèi)吞在膽固醇穩(wěn)態(tài)方面起重要作用。LDLR基因甲基化異常參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Guay SP等［3］在患有早期動(dòng)脈粥樣硬化的FH患者中證實(shí)了基因多態(tài)性，他們發(fā)現(xiàn)在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）和脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）啟動(dòng)子基因位點(diǎn)存在個(gè)體間表觀基因差異，并且與血脂質(zhì)譜變異性有關(guān)。此外，在動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血中發(fā)現(xiàn)LDLR和卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化水平存在變異性。新的基因多態(tài)性如ABCG1、LIPC和PLTP的DNA甲基化與FH患者的HDL-C、LDL-C、甘油三酯水平有關(guān)，并促進(jìn)了血漿脂質(zhì)水平的變異性。主要的脂蛋白代謝基因的表觀遺傳學(xué)改變與血漿脂質(zhì)水平有關(guān)，導(dǎo)致個(gè)體間差異。這至少部分解釋了FH患者中血漿脂質(zhì)水平的遺傳性缺失現(xiàn)象。

1999年紐曼研究團(tuán)隊(duì)猜測異常的DNA甲基化可能控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，并猜測其與Hcy含量增加有關(guān)［4］。血Hcy水平增高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HHcy可導(dǎo)致NO、VEGF和Akt生成減少，血管發(fā)生中斷，SMC增殖，血脂異常，血管氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷。HHcy還誘導(dǎo)一些基因特異性啟動(dòng)子甲基化，并改變其調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。在人內(nèi)皮細(xì)胞中，Hcy通過抑制DNMT1、DNA低甲基化和組蛋白乙?；T導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白A基因沉默和生長抑制。HHcy在冠心病患者中誘導(dǎo)全基因組DNA高甲基化，但在晚期動(dòng)脈粥樣硬化的人、兔、鼠血管組織和外周血細(xì)胞中則發(fā)生全基因組DNA低甲基化。另外有研究表明，循環(huán)Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化中DNA甲基缺失呈顯著相關(guān)性。以上這些研究提示DNA甲基譜的改變可能成為動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，并可能在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起致病作用。

另外，有研究提示Hcy可誘導(dǎo)白細(xì)胞端粒靜止和縮短。在動(dòng)脈粥樣硬化患者中白細(xì)胞端粒長度（leukocytetelomere length，LTL）縮短，加速了內(nèi)皮細(xì)胞或祖細(xì)胞的衰老。一項(xiàng)流行病學(xué)研究也報(bào)道了血清Hcy水平的增高與人LTL縮短相關(guān)。在HHcy動(dòng)脈粥樣硬化患者和小鼠模型中的研究提示，hTERT啟動(dòng)子DNA去甲基化可能成為Hcy誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的表觀遺傳調(diào)控的靶基因。研究者發(fā)現(xiàn)高血Hcy水平能誘導(dǎo)DNA去甲基化并下調(diào)hTERT從而導(dǎo)致LTL縮短。這一研究發(fā)現(xiàn)了Hcy介導(dǎo)的端粒酶失活的新機(jī)制，獨(dú)立于已知的通過NADPH氧化酶介導(dǎo)的NO水平降低并增加氧化應(yīng)激。

3　在冠心病患者中，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2

（dimethylargininedimethylaminohydrolase2，DDAH2）啟動(dòng)子高甲基化可能與內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）功能紊亂有關(guān)。Hcy可通過DDAH2啟動(dòng)子高甲基化損害EPC粘附功能，而這種作用可被Aza（DNMT抑制劑）預(yù)處理所逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果也印證了DNA甲基化在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用。

近期，人動(dòng)脈粥樣硬化DNA甲基化地圖的繪制已可用于鑒定參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及內(nèi)皮和SMC功能的異常甲基化CpG。在動(dòng)脈粥樣硬化病變處觀察到的DNA甲基化增加，使應(yīng)用DNA去甲基化藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化成為可能。

4　動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)與DNA甲基化

眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是血管慢性炎癥反應(yīng)性疾病。單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞與特異性T細(xì)胞決定了動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的免疫反應(yīng)［5］。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中已證實(shí)促炎細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。事實(shí)上，編碼促炎細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-γ、IFN-γ受體、TNF-α）的基因缺失可減少這些基因敲除鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。

在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在幾個(gè)從同一幼稚前體T細(xì)胞衍生的T細(xì)胞亞型，主要是CD4+T細(xì)胞和一些CD8+T細(xì)胞。迄今為止，在體和離體實(shí)驗(yàn)表明表觀遺傳調(diào)控發(fā)生在CD4+T細(xì)胞分化成Th1、Th2或者血管保護(hù)的調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型的過程中。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期主要存在產(chǎn)生IFN-γ的Th1-T細(xì)胞。Th2-T細(xì)胞通常被認(rèn)為是抗動(dòng)脈粥樣硬化的。調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）則控制Th1/Th2的平衡。參與動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎癥因子如IFN-γ、PDGF和ICAM-1基因的表達(dá)可能受DNA甲基化調(diào)控［6-7］。Th1細(xì)胞中IFN-γ位點(diǎn)通過DNA甲基化重塑可調(diào)控IFN-γ的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在DNMT敲除小鼠和應(yīng)用DNMT抑制劑的T細(xì)胞中IFN-γ的表達(dá)增加。

DNA甲基化調(diào)控也發(fā)生在FOXP3啟動(dòng)子區(qū)。FOXP3是Treg細(xì)胞中控制CD4+-Th1/Th2分化的主要轉(zhuǎn)錄因子。Treg細(xì)胞與非Treg CD4+細(xì)胞相比，F(xiàn)OXP3啟動(dòng)子呈現(xiàn)不同的甲基化水平。從急性冠脈綜合征患者中分離出的外周血單個(gè)核細(xì)胞，用OxLDL處理后，DNA甲基化程度增加。體外研究表明OxLDL通過上調(diào)DNMT活性使DNA高甲基化從而抑制FOXP3的表達(dá)。因此，Treg細(xì)胞可能在人急性冠脈綜合征中發(fā)揮重要的保護(hù)作用，下調(diào)Treg細(xì)胞將增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

血單核細(xì)胞趨化蛋白1（Blood monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）在炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化早期形成階段發(fā)揮重要作用。HHcy可誘導(dǎo)MCP-1介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)。一些研究提示在HHcy影響下，MCP-1啟動(dòng)子DNA低甲基化可能通過NF-κB/DNMT1信號(hào)途徑誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［8］。離體實(shí)驗(yàn)通過使用NF-κB抑制劑吡咯烷二硫氨基甲酸酯證實(shí)了這種作用。NF-κB抑制劑處理使NF-κB水平下調(diào)而DNMT1含量提高。

5　結(jié)論和展望

許多研究支持表觀遺傳改變參與了早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。涉及參與動(dòng)脈粥樣硬化過程不同階段的基因，尤其是參與內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)及受高膽固醇和Hcy水平調(diào)節(jié)的基因。其中DNA甲基化研究最為廣泛。然而目前大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自體外研究或者有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化形成的在體模型研究。仍然缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。DNA甲基化的改變是可逆的，這就為基于DNA甲基化的治療提供了樂觀的前景。深入的研究DNA甲基化將有利于對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療措施的改進(jìn)。

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Research Progress of DNA Methylation and Atherosclerosis

LI Jiao-jiao，YANG Ru
Lianyungang First People's Hospital，Lianyungang，Jiangsu Province，222000 China

The research shows that the genetics change is involved in the pathogenesis of atherosclerosis，and the DNA methylation research is most wide，the paper mainly discusses the genes involved in the atherosclerosis process，including nitric oxide synthetase，estrogen receptor，type XV collagen α1 and 10-11 translin related to the endothelial disfunction，p66shc adjusted by hypercholesterolemia and coronary heart disease level，lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 and apolipoprotein E，interferon γ，forkhead box p3 and tumor necrosis factor-α related to the artery inflammatory reaction.

DNA methylation；Atherosclerosis；Epigenetics

R543.5

A

1672-5654（2016）09（a）-0186-04

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.25.186

2016-06-10）

李嬌嬌（1987-），女，江蘇東海人，博士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：腦血管病。