藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓質(zhì)量對(duì)比研究的主要內(nèi)容與關(guān)注要點(diǎn)

王筱婧　王東興　祝倩　林煥冰　李國(guó)全

[摘要]本文分析了藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)過(guò)程中質(zhì)量對(duì)比研究的主要內(nèi)容，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和樣品質(zhì)量的對(duì)比分析進(jìn)行了探討；同時(shí)結(jié)合技術(shù)審評(píng)中的關(guān)注點(diǎn)，對(duì)化學(xué)藥品雜質(zhì)對(duì)比研究、中藥復(fù)方制劑在質(zhì)量對(duì)比研究中含量測(cè)定的專(zhuān)屬性、中藥材研究的重要性和制劑穩(wěn)定性對(duì)比研究等內(nèi)容進(jìn)行了分析說(shuō)明。

[關(guān)鍵詞]藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)毁|(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；藥品雜質(zhì)

在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中，由于轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得到充分證明，活性成分的安全性和有效性問(wèn)題不是技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中的關(guān)鍵技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)所在。在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程受讓方通常不需要開(kāi)展花費(fèi)巨大的系統(tǒng)臨床前研究、臨床研究，來(lái)重新證明活性成分的安全性和有效性，僅需通過(guò)藥學(xué)研究來(lái)“橋接”轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的安全性和有效性信息，必要時(shí)需進(jìn)一步通過(guò)生物等效性等研究來(lái)“橋接”。因此實(shí)現(xiàn)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵是藥學(xué)研究，也是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中的關(guān)鍵技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。也可以說(shuō)，藥學(xué)研究成功與否決定了藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的成功與否。

藥學(xué)研究主要包括處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定研究及包材系統(tǒng)研究。而質(zhì)量研究是藥學(xué)研究過(guò)程中的一個(gè)重要內(nèi)容，始終貫穿藥品生命周期的全過(guò)程，其目的是通過(guò)建立可行、合理、符合當(dāng)前技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，保證藥品質(zhì)量。因此，質(zhì)量對(duì)比研究是實(shí)現(xiàn)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵因素之一。

對(duì)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)而言，轉(zhuǎn)讓方應(yīng)將國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、同類(lèi)上市品種背景及概況、療效、毒副作用以及理化性質(zhì)、質(zhì)控方法、文獻(xiàn)資料等有關(guān)安全、有效、質(zhì)量可控的全部資料轉(zhuǎn)移給受讓方，并指導(dǎo)其生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。受讓方應(yīng)在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量對(duì)比研究，保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。目前在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，由于申請(qǐng)人對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量一致性的認(rèn)識(shí)程度不足，錯(cuò)誤的認(rèn)為只要按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，并檢驗(yàn)合格即認(rèn)為轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，沒(méi)有必要按照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比研究，導(dǎo)致需補(bǔ)充研究或轉(zhuǎn)讓失敗。針對(duì)以上問(wèn)題，本文參考相關(guān)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中質(zhì)量對(duì)比研究的主要內(nèi)容及技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討。

1.在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)中質(zhì)量對(duì)比研究的主要內(nèi)容

1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比分析

1.1.1考察項(xiàng)目設(shè)置的對(duì)比分析 考察項(xiàng)目設(shè)置的對(duì)比分析要充分體現(xiàn)“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則，應(yīng)對(duì)比分析考察項(xiàng)目的合理性、檢測(cè)方法專(zhuān)屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。首先對(duì)比分析考察項(xiàng)目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目。例如，對(duì)于原料藥，應(yīng)涵蓋性狀、理化性質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和含量測(cè)定等；制劑應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)結(jié)合涵蓋其現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》中的制劑通項(xiàng)，固體制劑應(yīng)規(guī)定檢查含量均勻度、體外溶出度、釋放度甚至生物利用度等；注射劑應(yīng)關(guān)注澄明度、無(wú)菌、熱原等檢查項(xiàng)。其次，根據(jù)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性分析考察項(xiàng)目合理性，根據(jù)當(dāng)前技術(shù)要求，在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加考察項(xiàng)目，并制訂合理限度。例如多劑量滴眼劑處方中大多添加抑菌劑，部分注射液中添加了抗氧化劑，然而過(guò)量抑菌劑、抗氧化劑則會(huì)增加其臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)，因此質(zhì)量研究中應(yīng)增加藥品中抑菌劑、抗氧化劑的含量測(cè)定考察；在中藥制劑處方中含有標(biāo)明劇毒或大毒的藥材，應(yīng)在制劑中建立相應(yīng)毒性成分的限量檢測(cè)法或含量測(cè)定法，且要求有嚴(yán)格的限量或含量范圍，以確保制劑的安全。

1.1.2分析方法的驗(yàn)證 分析方法的驗(yàn)證（validation）：當(dāng)開(kāi)發(fā)一種新的分析方法時(shí)，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證，檢查分析方法的各項(xiàng)參數(shù)，并證明符合殘留分析的基本要求。對(duì)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程，質(zhì)量對(duì)比研究一般采用轉(zhuǎn)讓方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法，且該方法己被國(guó)內(nèi)外藥典所收載，其方法學(xué)研究偏重于檢測(cè)方法和條件的適用性，重點(diǎn)考察方法的專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度。當(dāng)方法學(xué)研究結(jié)果顯示該方法不適用，或者對(duì)比分析需要建立新的檢測(cè)方法時(shí)，新建的檢測(cè)方法必須要按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，提供全面的方法學(xué)驗(yàn)證資料，并提供起草說(shuō)明性資料，如對(duì)于化學(xué)藥品的已知雜質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證，其具體研究?jī)?nèi)容應(yīng)按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則和質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則要求進(jìn)行。

1.2樣品的質(zhì)量對(duì)比分析

1.2.1參比制劑的選擇 在質(zhì)量對(duì)比研究的過(guò)程中，為避免轉(zhuǎn)讓后的藥品的質(zhì)量偏離原創(chuàng)藥物的質(zhì)量越來(lái)越遠(yuǎn)，保證其質(zhì)量的可控性和安全有效性，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注參比制劑的選擇。建議質(zhì)量對(duì)比研究的參比制劑應(yīng)選擇轉(zhuǎn)讓方已上市產(chǎn)品，同時(shí)盡量選擇采用已經(jīng)進(jìn)口或已本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。如果無(wú)法獲得以上原研產(chǎn)品可考慮采用在發(fā)達(dá)國(guó)家上市且產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良的藥品，如在ICH成員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。

1.2.2試驗(yàn)樣品的選擇 在質(zhì)量對(duì)比研究的過(guò)程中采用的試驗(yàn)樣品應(yīng)具有代表性，也就是要求其產(chǎn)品應(yīng)與受讓方即將上市產(chǎn)品一致。具有代表性的樣品，至少應(yīng)該滿足3個(gè)條件：第一，試驗(yàn)樣品與受讓方上市的產(chǎn)品的處方生產(chǎn)工藝應(yīng)具一致性；第二，試驗(yàn)樣品為受讓方正式生產(chǎn)的生產(chǎn)線下生產(chǎn)的樣品；第三，樣品的內(nèi)包裝形式與上市藥品的應(yīng)具一致性。

1.2.3質(zhì)量對(duì)比分析 樣品的質(zhì)量對(duì)比分析過(guò)程中，采用可行、合理、符合當(dāng)前技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)樣品和參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，其質(zhì)量對(duì)比研究重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注雜質(zhì)、溶出度和釋放度等安全性指標(biāo)和影響制劑功能的指標(biāo)。例如，化學(xué)藥品應(yīng)關(guān)注轉(zhuǎn)讓雙方的雜質(zhì)譜的一致情況（雜質(zhì)種類(lèi)和含量）；口服固體制劑的溶出度/釋放度一般采用在3種以上的不同pH的溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出/釋放曲線的對(duì)比，以證明其質(zhì)量的一致性。

2.在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)中質(zhì)量對(duì)比研究的關(guān)注點(diǎn)

2.1關(guān)注化學(xué)藥品雜質(zhì)對(duì)比研究

對(duì)于化學(xué)藥品雜質(zhì)譜分析，應(yīng)綜合原料藥的制備生產(chǎn)工藝、反應(yīng)起始物、主要的反應(yīng)機(jī)理、制劑的處方組成、生產(chǎn)工藝、藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其降解途徑等信息，分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來(lái)源。根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果，并參考藥典（BP、ChP、USP等）、已有標(biāo)準(zhǔn)、同品種、文獻(xiàn)研究資料建立適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，以證明所用的分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)。如果所用的分析方法是與雜質(zhì)控制比較系統(tǒng)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)（如BP、進(jìn)口原發(fā)廠標(biāo)準(zhǔn)等）中所收載的方法完全一致，則可重點(diǎn)對(duì)申報(bào)品種的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，如系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、檢測(cè)限、雜質(zhì)的分離檢出能力、輔料干擾情況等。在專(zhuān)屬性試驗(yàn)中的各雜質(zhì)峰之間分離情況，如降解物雜質(zhì)峰之間、降解物雜質(zhì)峰與主成分峰之間、降解物雜質(zhì)峰與溶劑雜質(zhì)峰、空白輔料峰之間，以及主成分峰的峰純度檢查結(jié)果也可在一定程度上驗(yàn)證所用分析方法對(duì)降解產(chǎn)物的分離度。原料藥雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證應(yīng)在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上重點(diǎn)關(guān)注對(duì)工藝雜質(zhì)（原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物）、粗品、降解物的驗(yàn)證情況；制劑雜質(zhì)檢查方法驗(yàn)證重點(diǎn)關(guān)注對(duì)降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）的檢查驗(yàn)證情況。

2.2關(guān)注中藥復(fù)方制劑在質(zhì)量對(duì)比研究中含量測(cè)定的專(zhuān)屬性

目前中藥復(fù)方制劑含量測(cè)定的專(zhuān)屬性的常見(jiàn)問(wèn)題：（1）功能主治完全不同的中藥復(fù)方制劑卻采用相同的含量測(cè)定指標(biāo)，無(wú)法真實(shí)反映產(chǎn)品的質(zhì)量；（2）采用單成分、單指標(biāo)的含量測(cè)定，無(wú)法反映復(fù)方新藥多成分的特點(diǎn)，更無(wú)法表達(dá)整體的質(zhì)量和療效。因此，建議在質(zhì)量對(duì)比研究中應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)，應(yīng)選擇與臨床適應(yīng)癥相關(guān)的有效成分作為含量測(cè)定指標(biāo)，否則無(wú)法真實(shí)反映轉(zhuǎn)讓雙方的產(chǎn)品質(zhì)量一致性和臨床等效性。如某擬用于清熱通便的中藥復(fù)方制劑，大黃為處方中君藥，則不應(yīng)采用具有消炎活性的游離蒽醌為含量指標(biāo)，應(yīng)采用瀉下作用的結(jié)合葸醌為含量指標(biāo)，反映該產(chǎn)品臨床效果。與此同時(shí)，建議根據(jù)研究的實(shí)際情況，在質(zhì)量對(duì)比研究中探討建立合理可行的指紋圖譜、特征圖譜或建立多指標(biāo)成分含量測(cè)定，以全面反映中藥復(fù)方制劑多成分和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。

2.3關(guān)注在質(zhì)量對(duì)比研究中藥材研究的重要性

在中藥藥學(xué)研究過(guò)程，研究者往往對(duì)工藝研究、質(zhì)量研究等方面比較重視，而忽視藥材研究是中藥藥學(xué)研究的重要部分，是整個(gè)中藥藥學(xué)研究的基礎(chǔ)。在中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中，沒(méi)有合格穩(wěn)定的藥材就無(wú)法保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品質(zhì)量的均一和穩(wěn)定；沒(méi)有安全性有效性的藥材就無(wú)法保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的臨床療效的一致性。因此在質(zhì)量對(duì)比研究中關(guān)注藥材研究的重要性，關(guān)注藥材的基原問(wèn)題、藥用部位問(wèn)題、產(chǎn)地問(wèn)題、種植（養(yǎng)殖）問(wèn)題、采收加工問(wèn)題及貯藏問(wèn)題等問(wèn)題不發(fā)生變化。目前由于中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性偏低，特別是各省直轄市自治區(qū)地方標(biāo)準(zhǔn)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法反映其中藥材的質(zhì)量，因此中藥材的質(zhì)量控制應(yīng)從藥材的源頭控制開(kāi)始，結(jié)合中藥材生產(chǎn)的全過(guò)程控制和中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制相結(jié)合，保證中藥材的均一和穩(wěn)定。

2.4關(guān)注在質(zhì)量對(duì)比研究中制劑穩(wěn)定性對(duì)比研究

穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)是否合理，試驗(yàn)用樣品、試驗(yàn)條件、研究?jī)?nèi)容是否符合要求，各檢測(cè)指標(biāo)是否有變化，變化趨勢(shì)如何，影響產(chǎn)品有效期的確定。穩(wěn)定性對(duì)比研究尤其關(guān)注長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)條件與貯藏條件的匹配性，同時(shí)應(yīng)關(guān)注中國(guó)藥典2015年版附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求。例如，對(duì)于半透性包裝材料的制劑，應(yīng)關(guān)注加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件是否合理，是否滿足指導(dǎo)原則的要求，試驗(yàn)條件為40℃±2℃/25%RH±5%RH（加速試驗(yàn)）和25℃±2℃/40%RH±5%RH或者30℃±2℃/35%RH±5%RH（長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)）。此外，考察穩(wěn)定對(duì)比研究中，關(guān)注設(shè)置檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)和檢測(cè)指標(biāo)的合理性。例如，對(duì)于無(wú)菌制劑，無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查可只考察試驗(yàn)始點(diǎn)和終點(diǎn)合格情況；對(duì)于處方中使用了抗氧劑、抑菌劑，則應(yīng)考察其在穩(wěn)定性研究中各時(shí)間點(diǎn)的變化情況。

3.結(jié)語(yǔ)

在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中質(zhì)量對(duì)比研究不是單純的按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣品檢驗(yàn)，而是通過(guò)選取合適的對(duì)照樣品，采用合理、有效、可行的檢測(cè)方法，對(duì)具有代表性的樣品進(jìn)行全面的對(duì)比研究，從而證明轉(zhuǎn)讓雙方的產(chǎn)品質(zhì)量的具有一致性。這才是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程質(zhì)量對(duì)比研究的重要的研究?jī)?nèi)容。