膳食脂肪酸與脂代謝對乳腺癌影響的研究進展

杜　沛，沈紅藝，劉　霞，李中平，陳高敏

(上海中醫(yī)藥大學公共健康學院， 上海　201203)

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膳食脂肪酸與脂代謝對乳腺癌影響的研究進展

杜沛，沈紅藝，劉霞，李中平，陳高敏

(上海中醫(yī)藥大學公共健康學院， 上海201203)

綜述近年來關注度較高的多不飽和脂肪酸、反式脂肪酸等膳食脂肪酸成分，以及癌細胞生長環(huán)境中脂肪酸代謝對乳腺癌影響機制的研究進展。

乳腺癌；脂肪酸；脂代謝

腫瘤細胞的脂肪形態(tài)及細胞膜上脂肪酸成分均可影響腫瘤細胞的增殖，因此調控腫瘤細胞脂代謝對腫瘤的預防及治療尤為重要，調控腫瘤細胞脂代謝亦成為抗癌藥物研究熱點。脂肪酸代謝的改變可影響膜蛋白的分布及功能及基因表達水平，細胞環(huán)境中脂肪酸的結構可影響細胞膜的流動性，并可改變細胞完整性及細胞膜的功能[1]。近10年的研究結果發(fā)現(xiàn)，脂肪酸中飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)、多不飽和脂肪酸(PUFA)、反式脂肪酸(TLA)等膳食脂肪酸成分對乳腺癌的發(fā)生有一定的影響，其中研究結果較為完善的是n-3PUFA 在小鼠乳腺腫瘤病毒轉基因動物模型中發(fā)現(xiàn)，n-3PUFA可降低乳腺腫瘤的發(fā)生率，并有劑量依賴性[2]。

1　膳食脂肪酸對乳腺癌的影響

1.1n-3PUFA、n-6PUFA及其構成對乳腺癌的影響

n-3PUFA、n-6PUFA是多不飽和脂肪酸中的主要成分，膳食調查發(fā)現(xiàn)，增加富含n-3PUFA魚類的攝入，可降低乳腺癌的發(fā)生率，而高比例n-6PUFA的攝入則會增加乳腺癌的發(fā)病風險[1]。體外實驗用基因芯片技術檢測n-3PUFA與n-6PUFA作用乳腺癌細胞后細胞內基因表達情況，結果表明，n-3PUFA與n-6PUFA對細胞增殖產生不同的作用效果，其基因表達有明顯差異，PUFAs可通過調節(jié)細胞代謝、ATP的結合、細胞分化、轉運、骨化等多方面發(fā)揮抑制乳腺癌細胞增殖的作用[3]。體外研究表明，DHA可改變細胞膜上的蛋白受體含量來修飾細胞膜結構，使細胞膜上的脂肪酸不飽和度增加，從而影響乳腺癌細胞的活性[4]。研究表明，將小球藻中n-3PUFA去飽和酶基因轉入MCF-7細胞中，可促進MCF-7細胞中n-3PUFA去飽和酶的表達，從而降低細胞膜中n-6/n-3PUFA的比例，降低細胞增殖促進細胞凋亡[5]。

細胞膜上脂質筏結構的改變和影響細胞信號通路的傳導。實驗將n-3PUFA融合入細胞膜后發(fā)現(xiàn)，n-3PUFA對乳腺癌細胞增殖的抑制作用是通過修飾細胞膜脂質筏結構實現(xiàn)的。在DHA與EPA同時融合入細胞膜后，DHA融合入脂質筏的比例是EPA的2倍，相比之下DHA可更有效地破壞細胞膜脂質筏的結構，促使細胞凋亡[6]。在此過程中，DHA可改變脂質筏內膽固醇的濃度，并重新分配表皮生長因子、ERα等蛋白，而EPA的作用則是通過改變脂質筏內AA含量及產生第二信使、PUFA代謝產物等途徑促使細胞凋亡[7]。

過多的雌激素可促進乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展，雌激素可促進乳腺癌細胞SKBR-3的增殖，其作用機制是通過激活G蛋白偶聯(lián)雌激素受體-表皮生長因子-細胞外信號調節(jié)激酶(GPER-EGFR-ERK)通路實現(xiàn)的[8]。DHA 和AA干預MCF-7細胞的實驗結果顯示，DHA可降低細胞ERα、磷酸化MAPK及細胞周期蛋白D1的表達水平，而AA則沒有該作用。

1.2共軛亞油酸的抗乳腺癌作用機制

共軛亞油酸(CLA)是LA的同分異構體，但與大多數(shù)n-6PUFA作用不同，其具有抗癌的作用。CLA主要在反芻動物體內合成，反芻動物肉類、奶等是CLA的良好來源。CLA尤其是順-9反-11、反-10順-12這2種結構可影響肥胖相關癌癥的發(fā)生，如乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌等[9]。研究發(fā)現(xiàn)，CLA也可調節(jié)雌激素受體代謝水平，改善絕經(jīng)期癥狀，富含CLA的膳食可降低更年期女性乳腺癌的發(fā)生率。與n-3PUFA相同，CLA可影響細胞信號傳導，其可通過降低NF-кB及活性氧水平使細胞連接蛋白43表達量降低，從而逆轉響細胞間隙連接通訊降低趨勢[10]。將共軛亞油酸的2種同分異構體CLA9-11、CLA10-12分別作用于MCF-7、MDA-MB-231細胞，結果表明，CLA可通過抑制FASN及其轉錄因子膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c的表達抑制乳腺癌細胞的增殖，但是CLA對2種乳腺癌細胞的作用機制不同[11]。研究發(fā)現(xiàn)，CLA可降低雌激素受體陽性的MCF-7細胞ERα的表達，對MCF-7的增殖有抑制作用，但對于雌激素受體陰性的MDA-MB-231細胞抑制作用并不明顯[12]。

1.3反式脂肪酸與乳腺癌

反式脂肪酸(TFA)主要來自氫化的油脂，動物油類也可提供少量的反式脂肪酸。隨著食品工業(yè)的發(fā)展，TFA已廣泛存在于膳食中如人造奶油、餅干、反復烹調的食用油等。TFA對人類健康危害的研究，早期集中在心血管方面[13]。目前的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)生與TFA攝入相關。在對加拿大2 362位乳腺癌患者的問卷調查中發(fā)現(xiàn)，TFA的攝入與更年期女性乳腺癌的發(fā)病風險密切相關[14]。在對絕經(jīng)期女性的食物頻率調查中發(fā)現(xiàn)，反式脂肪酸中反亞油酸與乳腺癌風險密切相關，有發(fā)現(xiàn)膳食反式脂肪酸總攝入量與乳腺癌的關系[15]。在不同TFA攝入與癌癥風險的研究中，發(fā)現(xiàn)反芻動物中的反式脂肪酸易增加乳腺癌的發(fā)病風險[16]。

TFA與乳腺癌的相關性研究存在矛盾之處，其原因可能與TFA的種類及調查人群年齡分布有關。目前對于TFA與乳腺癌的研究成果主要集中在流行病學膳食調查方面，而相關體內、體外腫瘤代謝的機理研究尚不充分，有值得深入探究的空間。

1.4飽和脂肪酸對乳腺癌的影響

在中國重慶地區(qū)絕經(jīng)期前后的乳腺癌患者與健康女性的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組與正常組SFA攝入水平?jīng)]有顯著差別[17]。Meta分析比較飽和脂肪酸的攝入與乳腺癌發(fā)病風險之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)，在病例對照研究中可觀察到SFA攝入量增加會增加絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)病率，但在隊列研究中兩者并沒有明顯的相關關系[18]。同樣在研究女性不同脂肪酸攝入與乳腺癌的關系中，也發(fā)現(xiàn)了各研究對SFA與乳腺癌的關系結論存在分歧[19]，甚至在早期的細胞實驗中得出棕櫚酸鹽可促進乳腺細胞的凋亡[20]。目前對飽和脂肪酸與乳腺癌的關系研究尚不充分，部分研究結論存在分岐，但綜合飽和脂肪酸對機體的影響，建議乳腺癌患者應控制膳食飽和脂肪酸的攝入[19]。

1.5單不飽和脂肪酸對乳腺癌的作用

在對中國重慶絕經(jīng)前后期婦女的調查中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組MUFA攝入量低于對照組，同時檢測其血清中脂肪酸含量的結果也顯示MUFA對乳腺癌有保護作用[17]。油酸是MUFA的主要成分，研究表明，油酸可降低乳腺癌細胞Her-2/neu的表達并促進曲妥單抗藥物的抗癌作用，從而降低乳腺癌細胞的惡性程度[21]。油酸作為腫瘤細胞的氧化供能物質在AMPK蛋白的調節(jié)下，可抑制低轉移性乳腺癌細胞MCF-7的增殖，但對高侵襲性MDA-MBA-321細胞的轉移有促進作用[22]。研究進一步證實油酸對MDA-MBA-321細胞的促進作用是通過信號轉導及轉錄激活蛋白5(Stat5)相關的通路實現(xiàn)的，而調控Stat5蛋白需要以AA為配體的COX-2及LOX蛋白參與[23]，可見單不飽和脂肪酸對乳腺癌細胞的調控并非單一成分、單一環(huán)節(jié)的作用。

綜合以上的文獻分析，脂肪酸對乳腺癌作用的研究結論尚不充分，其中飽和脂肪酸及單不飽和脂肪酸的研究結果分岐較大，還有很大的研究空間。脂肪酸在體內的代謝較為復雜，除了各類脂肪酸的自身作用以外，膳食中各類脂肪酸的比例及總脂肪酸攝入量也是影響機體健康的重要因素，因此各類脂肪酸對乳腺癌發(fā)生的綜合作用仍需進一步研究。另外，腫瘤組織自身可以產生內源性脂肪酸，膳食攝入、血清及腫瘤細胞微環(huán)境中脂肪酸的含量對乳腺癌細胞內源性脂肪酸產生的影響及可能的機制，也是值得研究者關注和深入探討的內容。

2　脂肪酸代謝對乳腺癌的影響

2.1脂肪酸合酶對乳腺癌細胞的作用

脂肪酸合酶(FASN)分為內源性和外源性兩種，主要在人體肝臟、脂肪組織及哺乳期乳腺組織、腫瘤等組織中合成內源性脂肪酸。在其他正常組織中，因細胞可利用微環(huán)境中膳食來源的脂肪酸，故FASN的表達量較低[24]。乳腺癌細胞中脂肪酸合酶并不受外界環(huán)境中如胰島素、脂肪酸含量、激素等因素控制[25]，無論外環(huán)境功能情況如何，F(xiàn)ASN高表達可為腫瘤細胞提供多余的能量促進細胞增殖。不同的乳腺癌細胞中FASN表達情況不同，SK-Br3細胞中FASN表達量遠高于MCF-7及MDA-MB-231細胞，這意味著FASN與乳腺癌的種類、惡性程度及乳腺癌治療的預后有密切關系[26]。同時臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ASN表達量越高，乳腺癌預后越差。

2.2脂肪酸分解對乳腺癌細胞的作用

乳腺細胞呈現(xiàn)脂肪生成的表型，流行病學顯示，過量的脂肪攝入可增加乳腺癌的發(fā)病率，且高脂飼養(yǎng)的大鼠其乳腺腫瘤發(fā)生率及腫瘤的惡性程度均明顯高于普通喂養(yǎng)的大鼠[27]。因此，要研究肥胖對乳腺癌的影響機制，不應僅檢測內源性脂肪合成情況，也應考慮外周脂肪對乳腺癌細胞的影響。

脂蛋白脂肪酶(LPL)是存在于毛細血管表面的分泌性酶，參與脂蛋白水解。CD36是參與脂蛋白轉移的受體，在胰島素的刺激下，聯(lián)通脂肪細胞細胞質與細胞膜。兩者參與外源性脂肪的轉運及分解成脂肪酸的過程[28]，然而研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞中也能檢測到LPL及CD36[29]。體外培養(yǎng)的條件下，并不存在血循環(huán)及外源脂肪的環(huán)境，乳腺癌細胞中LPL及CD36的表達，證明乳腺癌細胞可以直接從外源性脂肪中獲得脂肪酸，為其增殖擴散提供能量。因此在乳腺癌的防治過程中，不應僅僅抑制乳腺癌細胞內源性脂肪的合成，也應控制脂肪的分解，降低膳食脂肪的攝入量。

脂類分解刺激脂蛋白受體(LSR)，是在肝臟內發(fā)現(xiàn)的參與甘油三脂代謝的受體蛋白，主要受瘦素調控，調節(jié)肝臟與外周組織的脂肪分布。近期研究表明，乳腺癌細胞中含有LSR預示著細胞有較高侵略性。乳腺癌細胞中引入LSR可刺激參與細胞轉化、促進腫瘤發(fā)生相關基因的表達，同時可增加細胞的增殖能力[30]。

3　針對脂代謝的抗癌治療

綜上，內源性脂肪酸合成及乳腺癌細胞微環(huán)境中脂肪酸成分均可以影響乳腺癌細胞的增殖，若僅針對內源性脂肪酸合成通路進行治療，脂肪分解衍生的脂肪酸會影響治療效果[31]。在抑制乳腺癌細胞脂肪生成的同時降低細胞環(huán)境中脂肪含量，可出現(xiàn)細胞毒性抑制細胞生長[32]。許多抗腫瘤藥物就是通過調節(jié)腫瘤細胞脂代謝實現(xiàn)的，分別將抑制脂肪酸合成、抑制脂肪酶、降低細胞膽固醇水平、抑制脂肪代謝產物等途徑作為抗癌靶點[33]。奧司利他、淺藍菌素、C75等均能不可逆地抑制內源性脂肪酸的合成。一些中藥如清熱解毒類夏枯草、活血化瘀類等都可抑制FASN的表達[34]。同時有學者觀察到，乳腺癌細胞外環(huán)境中的脂肪酸成分，如n-3PUFA及CLA的額外補充也對脂肪酸代謝蛋白FASN產生抑制作用。由細胞膜磷脂合成烷烴衍生物可與抗癌受體結合，發(fā)揮抗癌作用[35]。

4　結論

脂肪酸及脂代謝與乳腺癌的關系得到了越來越多的關注，綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，膳食攝入脂肪酸的種類及體內腫瘤生存環(huán)境中脂肪酸的代謝過程，對乳腺癌的預后及發(fā)展均有著重要的意義。目前對于n-3PUFA及n-6PUFA對乳腺癌影響的研究較為充分，主要涉及其對癌細胞膜結構、炎癥因子、雌激素受體表達、脂肪酸合成代謝等多個方面，然而對于飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸等脂類，其對乳腺癌的作用機制研究并不充分。另外對于一些特殊脂肪酸如共軛亞油酸、反式脂肪酸等對乳腺癌的研究仍需進一步完善。已有大量研究證實了乳腺癌細胞自身脂肪酸合成途徑是促進乳腺癌細胞增殖的重要因素，脂肪酸合酶也作為現(xiàn)代抗癌藥物研究的靶點。然而乳腺癌細胞脂肪酸分解途徑的改變對細胞增殖、凋亡的機制研究尚不充分，以改善乳腺癌細胞脂肪酸分解為靶點的藥物研究同樣還有待不斷深入?！?/p>

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(責任編輯李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid and Lipid Metabolism on Breast Cancer

DU Pei， SHEN Hong-yi， LIU Xia， LI Zhong-ping， CHEN Gao-min

(College of Public Health， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203，China)

This article reviewed research progress on the effects of high attention dietary fatty acid in recent few years such as polyunsaturated fatty acid， trans fatty acid and fatty acid metabolism in cancer cells growing environment on breast cancer.

breast cancer； fatty acid； lipid metabolism

沈紅藝(1962—)，女，博士，研究員，研究方向：中醫(yī)體質與營養(yǎng)。

作者介紹：杜沛(1990—)，女，在讀碩士，研究方向：膳食脂肪酸與乳腺癌。